UNIVERSIDAD DE SONORA

DIVISIN DE CIENCIAS BIOLGICAS Y DE LA SALUD

DEPARTAMENTO DE MEDICINA Y CIENCIAS DE LA SALUD

Farmacologa II
Farmacoterapia de la Dislipidemia
Dra. Maria del Carmen Candia Plata

Semestre 2013-2

Evolucin humana

Mortalidad en Mxico
Hombres
11.68 11 61.22 7.33 4.87 3.9

DM CI Hepatopata EVC EPOC Otras

Mujeres
16.22 10.7 59.01 6.69 3.74 3.64

DM CI EVC EPOC Enf. HTAS Otras

SINAIS: 2008: Mortalidad en Mxico 2007. www.salud.gob.mx/apps/htdocs/estadisticas/mortalidad/mortalidad.htm

Prevalencia de dislipidemias en Mxico

(n= 1,179; edad 35-65)

60 50 40 30 20 10 0

Salud Pblica Mx 2008; Vol. 50(5):375-382

Tgs y Colesterol Gotas de grasa Sales biliares hepticas

Emulsin Monoglicridos y AGLs Micelas

Lipasa y Colipasa

Reciclado de sales biliares Colesterol

Tgs + Colesterol + Protenas

Clulas intestinales

Retculo endoplsmico liso

Aparato de Golgi

Quilomicrn

Vaso capilar

Lacteal

Q m

Intestino
Tgs

Adipocito

Almacn

Vaso sanguneo
Acidos grasos y monoglicridos

Liplisis

Q m

Exceso excretado en bilis

LPL

LDL-C

HDL-C
boxidacin

Otros tejidos
Degradacin
Complejos lipo-proticos
Colesterol para sntesis

Colesterol + AGL+Lipoprotenas

Hgado SAGG/HCGFAA/UdeG/2008

Hgado

Vas biliares
LDL HDL

Placa aterosclerosa

Grasa alimentaria Colesterol de la dieta Colesterol endgeno HDL

Hgado cidos biliares

LDL

Clulas extra-hepticas

Vescula

IDL Tejido adiposo Perlas de lpidos VLDL Estmago Intestino delgado Remanentes de quilomicrones ricos en colesterol

Lipoprotenlipasa

Triglicridos

Micelas

Clulas del epitelio intestinal Clulas musculares

Vaso sanguneo

Va endgena Va Exgena

cidos grasos Quilomicrones

Linftico intestinal

Dinmica de las Lipoprotenas

2
VLDL Apo B100 Apo E

Intestino

1
Quilomicrn naciente, Apo B-48, A-I, A-IV

Sntesis

LPL, HL, LCAT

4 6
LDL Apo B100 HDL

LPL, HL, LCAT

AGL

AGL
Quilomicrn remanente, Apo B-48, Apo E

11

12

9
10
Clulas Perifri cas

Clulas basurero

Catabolismo
8 7

Aterognesis: Formacin de clulas espumosas

LDL nativa Monocitos circulantes
Luz vascular

Clulas Endoteliales

Monocito

Macrfago
Dao endotelial

Oxidacin

Necrosis de clula espumosa

Disfuncin endotelial

Espacio sub-endotelial

LDL oxidada

Clula espumosa

Msculo liso

SAGG/HCGFAA/UdeG/2008

Hipertrigliceridemia: Consecuencias Clnicas

Corte arterial Arteria sana

Aterosclerosis: Historia natural

Flujo sanguneo normal

Corte arterial Aterosclerosis moderada

Flujo sanguneo restringido

Corte arterial Aterosclerosis terminal

Flujo sanguneo mnimo

SAGG/HCGFAA/UdeG/2009

Farmacoterapia de la Dislipidemia
Estatinas

Fibratos

Resinas que se unen a los cidos biliares

Ezetimibe

cido nicotnico (niacina)

Drogas hipolipemiantes: Mecanismo de accin

Colestiramina

HMGCoAR Estatina s Tg
AB Ducto biliar

Vasos Portales

Col

Col

Fibratos
VLDL

Tg

Qm LPL
LDL QmR

LPL

HDL HDL + Col

AGL

Msculo y tejido adiposo Vaso sanguneo

SAGG/HCGFAA/UdeG/2009

Dinmica de las Lipoprotenas

2
VLDL Apo B100 Apo E

Intestino

1
Quilomicrn naciente, Apo B-48, A-I, A-IV

Sntesis

LPL, HL, LCAT

4 6
LDL Apo B100 HDL

LPL, HL, LCAT

AGL

AGL
Quilomicrn remanente, Apo B-48, Apo E

11

12

9
10
Clulas Perifri cas

Clulas basurero

Catabolismo
8 7

Efectos de la intervencin farmacolgica en HDL

Intervencin teraputica cido Nicotnico (Vitamina B3) Incremento en HDL (%) 20-30 Mecanismo de accin Incremento de HDL-pre b; Reduccin de DGAT2 y catabolismo heptico de ApoAI Incremento de PPARs g, sntesis heptica de Apo A-I, Apo C-III y LPL, Reduccin de DGAT Inhibicin de HMGCoAR Incremento de PPARs g, sntesis heptica de Apo A-I; Reduccin de CETP Incremento de adiponectina y de la sntesis de Apo A-I Incremento del eflujo de colesterol, PPAR-g y ABCG-1
JAMA, August 15, 2007Vol 298, No. 7

Fibratos

10-20

Estatinas

5-10

Bloqueadores de los receptores CB1 Tiazolidinedionas

5-10 5-10

Efectividad farmacolgica en hipercolesterolemia

(n= 137,140)
20 20 18 16 14 12 % 10 8 6 4 2 0 Estatinas

15 11

10 8

Resinas

Niacina

Dieta

Fibratos

cidos o-3

Evidence Based Practice 2005; 8 (7)

Estatina

Disminuyen las cifras de LDL-C

Mevalonato

Inhibe la Biosintesis de Colesterol

Estatinas
A dosis estndar A dosis mayores

Frmacos eficaces y bien tolerados.

Reducen las LDL.

Son inhibidores competitivos de la HMGCoAR.

Concentraciones de Triglicridos causadas por de las VLDL

Atorvastatina Simvastatina Rosuvastatina

Algunos estn indicados para aumentar las cifras de HDL-C

Aspergillus terreus

Mevinolina

Lovastatina, primera que se aprob para su uso en seres humanos

Fluvastatina

Pitavastatina

Cadena lateral de cido heptanoico, anlogo estructural del intermediario de HMG-CoA

Atorvastatina

Rosuvastatina

Se inhibe la sntesis de Colesterol

Disminuyen las cifras de LDL-C

Aumenta la sntesis de receptores LDL

Aumenta la extraccin o eliminacin de de LDL desde la sangre

Disminuye la degradacin de los receptores LDL

Inhibidores de la HMG CoA reductasa. Frmaco M. de accin / caractersticas Uso clnico Reacciones adversas Otros

Lovastatina Inhibe la reductasa de HMGCoA, primer paso enzimtico de Tx de la la sntesis de colesterol (la hiper conversin de HMG CoA en cido lipidemia mevalnico). El agotamiento de colesterol intracelular obliga a la clula a incrementar el nmero de receptores de LDL, reduciendo as el colesterol plasmtico.

Insuficiencia Es activa heptica por si Miopata misma Incremento de las transaminasas hepticas y miopata. Rabdomilisis

Frmaco

M. de accin / caractersticas

Uso teraputico

Reacciones adversas

Pravastatina Inhibe la reductasa de HMG-CoA, primer paso enzimtico de la sntesis de esterol. El agotamiento de colesterol intracelular obliga a la clula a incrementar el nmero de receptores de LDL, reduciendo as el colesterol plasmtico. Inhibe en forma competitiva a la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A, lo cual disminuye la produccin de cido mevalnico y la sntesis heptica de colesterol. A travs de un mecanismo de compensacin, aumenta los receptores para lipoprotenas de baja densidad y se incrementa catabolismo de estas lipoprotenas. El resultado final es una disminucin del colesterol total y del de las lipoprotenas de baja densidad.

Insuficiencia heptica Tratamiento Miopata de la . Incremento de las hiperlipopro transaminasas teinemia tipos hepticas y miopata. IIA y IIB Rabdomilisis Nuseas, diarrea, dolor abdominal, estreimiento, flatulencia, alteracin de pruebas de funcin heptica, urticaria, dolor muscular, dolor torcico.

Ezetimibe
Reduce la Inhibicin de concentracin Complemento la captacin de LDL-C en intestinal del de las 20 % (y del estatinas colesterol de colesterol los alimentos total).

Mecanismo de Accin
Enterocitos Yeyunales

Protena de Transporte NPC1L1

Inhibicin de la absorcin de colesterol por los intestinos

Intensifica la captacin de LDL desde el plasma

Disminuye en 15 a 20% la concentracin de

LDL-C

Disminuye la incorporacin de colesterol en quilomicrones nacientes

Expresin de receptores LDL por el hgado

Disminuye el aporte de colesterol al hgado por los quilomicrones remanentes

Estimula la expresin de los genes del receptor de LDL y la biosntesis de Colesterol

Inhibidores de la absorcin intestinal de colesterol: Ezetimiba Uso teraputico Inhibe la absorcin de colesterol Tx de la Diarrea dietario en el borde en cepillo de la hipercolesterole Dolor mucosa del intestino delgado. Es mia primaria abdominal especfico para el colesterol y como adyuvante Cefalea esteroles vegetales. Se une en ms de la dieta. del 99% a protenas plasmticas y presenta una vida media de 22 horas. Se metaboliza fundamentalmente en el intestino delgado y en el hgado (adicin de cido glucurnico) y se excreta por va biliar, siendo reabsorbido en repetidas ocasiones desde la bilis y volvindose a excretar. Frmaco M. de accin Reacciones adversas La presencia en suero de ezetimiba libre es limitada. El uso con estatinas potencia el efecto de stas sobre LDL, HDL, TAG, Lp(a) y PCR.

Secuestradores de cidos Biliares (Resinas)

Frecuentemente se utilizan como segundos frmacos si las Estatinas no son suficientes para disminuir las concentraciones de LDL-C

Hipolipidmicos ms antiguos

Posiblemente ms seguros porque no se absorben en el intestino

Mecanismo de Accin
Carga muy positiva cidos biliares con carga negativa

Gran tamao molecular

Por las heces se secretan los cidos biliares ligados

Acompaado al incremento en la produccin de cidos Biliares

Colesterol heptico

Efecto similar a las Estatinas

Sntesis de Triglicridos
Estatinas mejoran la eficacia de las Resinas

Estimula la produccin de Receptores de LDL

Cantidad de reductasa de HMGCoA

Mayor Sntesis de Colesterol

Eliminacin de LDL-C

Intercambiadores iones-colatos. Colestiramina Es una resina catinica que se une a cidos biliares (carga negativa) y sales Tx de biliares en el intestino delgado. hiperlipidemia s tipo IIa y IIb No se absorbe.

Puesto que las resinas no se absorben, el efecto neto favorece la excrecin de cidos biliares, la inhibicin del regreso de estos ltimos hacia el hgado da como resultado el incremento de la conversin de colesterol en cidos biliares, adems aumenta la captacin heptica de lipoprotenas de baja densidad. En consecuencia este frmaco reduce los niveles de lipoprotenas de baja densidadcolesterol.

Trastornos digestivos. Deficiente absorcin de vitaminas A, D, E y K, cido flico y ascrbico.

Nuseas, vmito, distensin abdominal, estreimiento y diarrea.

Niacina
cido piridina-3carboxlico Modifica en forma positiva casi todos los parmetros de lpidos

Vitamina del complejo B

HDL-C 30-40%
Hidrosoluble

LDL-C 20-30% TG 35-45%

Mecanismo de Accin
GPCR Niacina GRP190A
GPCR Niacina
GRP190A Por activacin de Gi

Inhibe la produccin de AMPc

Inhibicin de la Adenilato Ciclasa

Inhibicin de la liplisis

Lipasa Hormono sensible

Liplisis de TG

cidos grasos libres

Fibratos
Concentracin plasmtica de LDL pequeas

Aumentan HDL-C

Efecto de fibratos sobre PCR

1.4 1.2 1

mg/L

0.8
0.6 0.4 0.2 0 Gemfibrozil 600 mg bid (n=051) Ciprofibrato 100 mg/da (n=48)

Antes de terapia Post-terapia 12 semanas

De Maat MPM et al. Thromb Haemost 1997; 77: 75-79

Ciprofibrato: Efecto anti-oxidativo post-prandial

Radicales libres (Unidades arbitrarias) 4 3.5 3 2.5 2 1.5 Ciprofibrato Placebo Basal 3 meses

1
0.5 0

Circulation. 2000;101:1773

Fibratos en Dislipidemia Mixta

(n=118)
30 20 10 0
%

-10 -20 -30 -40

Ciprobibrato
Gemfibrozil

-50
-60
Peso Colesterol Tgs Col HDL Col LDL

Salinas CA y Cols. Metabolism, Vol 50, No 6 (June), 2001: pp 729-733

Agonistas del receptor activado del proliferador de peroxisoma a. Gemfibrozil Fibrato. Tx de la Trastornos hipertrigliceridemias digestivos leves. Estimula la actividad de Hiperlipemia tipo IIb, Litiasis. la lipoproteinlipasa, en pacientes sin Miositis. disminuye la sntesis antecedentes de heptica de triglicridos enfermedad Dolor estomacal, (VLDL) y aumenta coronaria y que dispepsia, catabolismo de presentan bajos meteorismo. lipoprotenas de baja niveles de HDL y .. Nuseas, vmito, densidad (LDL). altos niveles de LDL y diarrea, cansancio, triglicridos. erupcin cutnea. Hiperlipemia Anemia, primaria intensa leucopenia, miositis, (tipos IV y V) . litiasis biliar.

Clofibrato Fibrato (Etil ster del clorofenoxiisobutirato).

Tx de la hipertrigliceri Eleva la actividad de la lipasa demias. de lipoprotenas, reduce la Tratamiento sntesis de lipoprotenas de de muy baja densidad y hiperlipoprot aumenta la depuracin einemias plasmtica de lipoprotenas tipos II y IV de baja densidad. Por ello, tambin se reducen los triglicridos y el colesterol de las lipoprotenas de alta densidad.

Trastornos digestivos leves Litiasis Miositis ....... Rabdomilisi s

Tiene mayor incidencia de mortalidad.

Inhibidores de la lipasa intestinal. Orlistat Es un ster del cido pentanoico Tx para la que inhibe la lipasa pancretica obesidad y con ello impide la absorcin de los lpidos de los alimentos. Produce un aumento dependiente de la dosis de la grasa fecal que alcanza el mximo cuando la grasa representa el 32% de la dieta

Contribuye a disminuir la ingestin de alimentos. Manchas aceitosas en la ropa interior. Flatulencia con liberacin. Necesidad urgente de defecar e incremento en la defecacin. Retortijones abdominales, flatulencia con incontinencia fecal, borborigmos intestinales y manchas aceitosas.

Interfiere con la absorcin de vitaminas liposolubles, caroteno y beta carotenoides.