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BIODISPONIBILIDAD DE MEDICAMENTOS

CALIDAD
Propiedad o conjunto de propiedades inherentes a un medicamento, que permiten apreciarla como igual, mejor o peor que las restantes de su especie.
TENER CLARO EN QU CONSISTE LA CALIDAD DE UN MEDICAMENTO NOS PERMITE DISTINGUIR LO QUE EST EN JUEGO POR DETRS DE CADA PROPAGANDA U OFERTA COMERCIAL

CALIDAD DE LOS MEDICAMENTOS

SEGURIDAD

EFICACIA

ESTABILIDAD

ORGANISMOS REGULADORES CDER (CENTRO DE INVESTIGACIN Y EVALUACIN DE MEDICAMENTOS)

(AEM y PS)

AGENCIA ESPAOLA DE MEDICAMENTO Y PRODUCTOS SANITARIOS

La Agencia Nacional de Regulacin, Control y Vigilancia Sanitaria

SEGURO. o sea, tener niveles aceptables de toxicidad; ser incapaz de representar una amenaza para el Usuario EFICAZ . o sea, que consiga los efectos propuestos ESTABILIDAD. Formulacin
CRONOLOGA DE CASOS SELECCIONADOS SOBRE PROBLEMAS DE CALIDAD
DIETILEN GLYCOL-MONOBUTIL ETER 1937 - Muerte de 107 nios por intoxicacin con DEG en E.U. DEG fue incluido para sustituir la glicerina, que formaba parte de la frmula original de un elixir de SULFANILAMIDA como la sustancia estaba agotada en el mercado fue sustituida. FENITOINA 1967 Intoxicacin masiva de nios epilpticos cuya enfermedad era controlada con cpsulas de 100 mg de fenitona en el Hospital de Australia . Se descubri que el nico proveedor de ese producto para el hospital haba cambiado el diluyente, sulfato de calcio agotado en el mercado por lactosa en los ltimos 3 lotes que fabric

1998- Brasil Microvlar Comprimidos sin principio activo - probar mquina nueva 2007 MESILATO DE NELFINAVIR - CIDO ETIL STER METANOSSULFONICO Recoleccin del medicamento Mesilato de Nelfinavir (comercializado por la marca Viracept) en toda Europa y en Brasil, debido a la contaminacin de algunos lotes de materia prima con cido etil ster metanosulfnico, durante el proceso de produccin por el Laboratorio Roche en Basilea, Suiza. Esta contaminacin tiene potencial carcinognico para las personas. Como medida temporal, el Ministerio de Salud de Brasil suspendi la distribucin del nelfinavir y recomend la sustitucin del medicamento por otro antirretroviral.

CARACTERSTICAS DEL MEDICAMENTO PUEDEN DETERMINAR LA CALIDAD


Identidad: indica que el producto contiene, de hecho, lo que el fabricante dice que contiene, es decir, es la presencia de los ingredientes descritos en el rtulo del producto farmacutico. Pureza: indica que el producto no sufri contaminacin con otras sustancias, sean de origen qumica (ej: aceites o solventes), biolgica (ej: bacterias, hongos, sangre, tejidos orgnicos o excrementos) o fsica (ej: polvo u otras partculas), o incluso de otros medicamentos Potencia: indica la capacidad del medicamento de producir los resultados deseados. Esta caracterstica tiene ms relacin con los agentes antiinfecciosos como los antibiticos y antirretrovirales. Concentracin: es la cantidad del principioactivo (frmaco) contenida en una unidad delmedicamento en un comprimido, una ampolla , etc. Uniformidad: indica que todas las unidades del medicamento producido (cada comprimido, cada ampolla, etc.) poseen igual cantidad del principio activo. Por lo tanto, dos comprimidos producidos por el mismo fabricante deben tener cantidades iguales o tan equivalentes de principio activo que la diferencia no interfiere en el efecto

Estabilidad: se refiere a la capacidaddel medicamento de mantener en el tiempo sus caractersticas originales dentro de las especificaciones establecidas. De lo anterior nos muestra los cuidados que deben ser seguidos para que cuando tomemos un medicamento, el frmaco llegue a nuestro organismo y ejerza su efecto. No obstante, es importante ahora que sepamos que nuestro organismo vivo y en constante actividad tambin provoca cambios en el frmaco que tomamos. La biodisponibilidad informa sobre esas relaciones. La misma es particular para cada tipo de frmaco y debe estar dentro de un intervalo definido y aceptable.

BIODISPONIBILIDAD
LA FRACCIN DE UN FRMACO QUE ALCANZA A LA CIRCULACIN SISTMICA DEL PACIENTE ES LA CANTIDAD Y VELOCIDAD CON LAS QUE EL PRINCIPIO ACTIVO CONTENIDO EN UNA FORMA FARMACUTICA ALCANZA LA CIRCULACIN SITMICA

Determinada mediante la curva concentracin/tiempo o la excrecin urinaria. (OMS 1996). La Biodisponibilidad evala la performance o rendimiento de una forma farmacutica

LA VELOCIDAD Y LA CANTIDAD A LA CUAL EL INGREDIENTE ACTIVO O PARTE DE STE QUE EJERCE LA ACCIN TERAPUTICA ES ABSORBIDO DESDE UN PRODUCTO FARMACUTICO Y SE HACE DISPONIBLE EN EL SITIO DE ACCIN

Curva concentracin plasmtica-tiempo, utilizada para medir la biodisponibilidad de un frmaco. En la ordenada se representan los niveles plasmticos del frmaco, a los distintos tiempos que, tras su administracin oral en una sola dosis, se indican en la abscisa.

PARMETROS RELACIONADOS CON LA BIODISPONIBILIDAD DE UN MEDICAMENTO

En el tiempo cero (inmediatamente despus de que hemos tomado el medicamento) no hay frmaco en la sangre. Algn tiempo despus de que el frmaco es liberado de su forma farmacutica, se disuelve y comienza a ser absorbido y su concentracin en la sangre va aumentando hasta alcanzar un punto mximo (concentracin mxima). El tiempo que tarda en alcanzar este punto se llama tiempo mximo (Tmx). A medida que el frmaco es absorbido nuestro organismo lo va transformando, despus es eliminado hasta desaparecer. La concentracin cambia en funcin del tiempo. En la prctica, la biodisponibilidad es medida a travs del parmetro rea bajo la curva (ABC) de concentracin plasmtica.

CONCENTRACIN PLASMTICA Y SU RELACIN CON EL EFECTO TERAPUTICO


F.F. INFLUYE EN LA ACCION DEL MEDICAMENTO PARTICULARMENT E EN LO RELATIVO AL COMIENZO, LA DURACIN Y LA INTENSIDAD DEL EFECTO.

Si en cualquier momento del tratamiento la concentracin mxima no alcanza la lnea de abajo (Concentracin mnima eficaz CME), el frmaco no tendr el efecto planeado. Si la concentracin sobrepasa la lnea de arriba (Concentracin mxima tolerada CMT) en algn momento del tratamiento, el frmaco causar efectos txicos mayores que los esperados.

CONCENTRACIN PLASMTICA ALCANZADA VS EL TIEMPO, DE ACUERDO A LA VA DE ADMINISTRACIN DE FRMACOS

VAS DE ADMINISTRACIN Y BIODISPONIBILIDAD


Va Biodisponibilidad (%) T. max.

INTRAVENOSA INTRAMUSCULAR SUBCUTNEA ORAL RECTAL INHALACIN TRANSDRMICA

100 75 a 100 75 a < = 100 5 a < 100 30 a < 100 5 a < 100 80 a < = 100

INMEDIATA MUY CORTO VARIABLE LENTA CORTA CORTA MUY LENTA

SUBLINGUAL

80 < 100
De 0 (cero) a 100 (cien) % De 0 a 1

CORTA

VIA ORAL - NO SON TOTALMENTE DISPONIBLES PARA NUESTRO ORGANISMO


- FARMACOS DE BAJA PERMEABILIDAD
DEXAMETASONA NEOMICINA : DEBIDO AL LIMITADO TIEMPO DE RESIDENCIA EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL , ESTOS FARMACOS NUNCA SE ASORBEN COMPLETAMENTE RIBOFLAVIN mg: VITAMINA B2: La absorcin por va oral es muy pobre, en torno a un 3-5%.. La excrecin del frmaco absorbido es renal. El 97% no absorbido se elimina por heces inalterado.

2. FARMACOS POCO SOLUBLES EN EL AGUA


Fenitoina, griseofulvin

DOSIS DE EFICACIA

La biodisponibilidad es pues una razn matemtica individual para cada frmaco que acta sobre la dosis administrada. Mediante la frmula:

Podemos calcular la cantidad de frmaco en el plasma que realmente tiene la capacidad para realizar su efecto. Ej. Un frmaco de biodisponibilidad (baja) es de 0,5 y se administra una dosis de 60 mg, la ecuacin se resolvera: Ejemplo: si tenemos un frmaco cuya biodisponibilidad es de 0,8 (o del 8o%) y se administra una dosis de 100 mg, la ecuacin se resolvera:

FACTORES QUE MODIFICAN LA BIODISPONIBILIDAD

Forma galnica

Forma qumica

Metabolizacin

Va de administracin

Estabilidad del frmaco

FORMA GALNICA

FORMA GALNICA
DIGOXINA: mientras que el comprimido le confiere una biodisponibilidad del 70%, el elixir llega al 77% y la cpsula de gelatina o la administracin intravenosa llega al 100%. El conocimiento de estas constantes nos permite hacer un clculo adecuado cuando es preciso cambiar una va de administracin. Supngase un paciente que est recibiendo comprimidos de DIGOXINA de 0.25 mg y que por la evolucin de su enfermedad presenta problemas para tragar, por lo que hay que cambiarle los comprimidos a elixir. Cmo calcular la dosis correcta de elixir a administrar?

FORMA QUMICA DEL FRMACO


Cuando el frmaco no se administra bajo su forma pura o activa, sino por ejemplo bajo la forma de una sal, hemos de conocer qu proporcin del frmaco es realmente sustancia activa. Esta constante habr que incluirla en la frmula anterior.

Q=

Constante de Pureza del Frmaco

VIAS DE ADMINISTRACION
Via digestiva

V intramuscular

Via parenteral

V subcutanea

V respiratoria

Los obstculos que pone el organismo al permitir la llegada de sustancias extraas a su interior son diferentes en funcin del tejido que se valore

V topica

La biodisponibilidad siempre se expresa en trminos comparativos, ya sea con una administracin intravascular o con otra extravascular. En el primer caso, se obtiene la biodisponibilidad absoluta y en el segundo la biodisponibilidad relativa.

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

Compara la biodisponibilidad del frmaco activo en la circulacin sistmica despus de la administracin no intravenosa, con la biodisponibilidad del mismo frmaco despus de la administracin intravenosa.

BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA

BA

ABC ev = ABC iv

ES EL RESULTADO DEL COCIENTE ENTRE LA CANTIDAD DE LA DROGA QUE ALCANZA EL TORRENTE SANGUNEO, ADMINISTRADA DE MANERA EXTRAVASCULAR Y LA DE MANERA INTRAVASCULAR.

Es cuando se compara un frmaco con la solucin intravenosa del mismo. [AUC]oral/dosisoral [AUC]iv/dosisiv Es igual a la fraccin de la dosis que es biodisponible (F). Frmacos IV, F=1 Frmacos extravascular, F1

BIODISPONIBILIDAD RELATIVA En farmacologa, la biodisponibilidad relativa mide la biodisponibilidad de una formulacin de un determinado frmaco en comparacin con otra formulacin de la misma droga

BIODISPONIBILIDAD RELATIVA
BR
ABC (PROBLEMA)
=

ABC (REFERENCIA)

RESULTADO DEL COCIENTE ENTRE LA CANTIDAD QUE ALCANZA EL TORRENTE SANGUNEO DE LA DROGA ADMINISTRADA DE MANERA EXTRAVASCULAR Y LA MISMA DOSIS DE FRMACO, QUE SE CONSIDERARA DE REFERENCIA

FACTORES QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD


1. 2. 3. Factores fisiolgicos y patolgicos que dependen del organismo. Factores que dependen del principio activo, de la forma farmacutica y de los mtodos de manufactura. Factores externos, es decir, no vinculados con los dos anteriores

FACTORES FISIOLGICOS QUE AFECTA LA BIODISPONIBILIDAD


1. FACTORES FISIOLGICOS DEL TUBO GASTROINTESTINAL. a) Caractersticas del lquido gastrointestinal. - pH. - Tensin superficial. - Accin de bilis y mucus. b) Otros factores en el tubo gastrointestinal. - Motilidad. - Vaciado gstrico. - Interaccin con alimentos. - Interaccin con otros frmacos. c) Sitio de absorcin. - rea. - Permeabilidad. - Flujo de sangre.

2. Caractersticas del paciente. - Factores genticos. - Estado de mal absorcin. - Funcin heptica. - Factores hemodinmicos. - Edad, sexo, estado nutricional, peso. FACTORES FARMACUTICOS QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DEL FRMACO
1 Caractersticas del frmaco. Caractersticas de ionizacin, pKa.

Coeficiente de participacin lpido / agua.


Estado de sal, cido o base libres. Difusividad. Inactivacin antes de la absorcin. Selectividad en sitio de absorcin.

FACTORES FARMACUTICOS QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DEL FRMACO


2 Caractersticas de la forma farmacutica.

Tipo de forma farmacutica.


Slida (compromiso, cpsula, gragea, etc.). Lquida (solucin, emulsin, suspensin).

Tamao de las partculas, rea superficial especfica.


Tipo y cantidad de excipientes. Tiempo de desintegracin.

Velocidad de disolucin.
Variables del proceso de manufactura. Equipos empleados.

Condiciones ambientales durante la manufactura.


Condiciones y duracin del almacenamiento.

FACTORES FARMACUTICOS QUE AFECTAN LA BIODISPONIBILIDAD DEL FRMACO Cpsulas de Gelatina Blanda, CGB, que permiten que los principios activos acten con mayor rapidez. Es decir, aumenta su Biodisponibilidad.

FACTORES EXTERNOS
Ingesta de lquido. Consumo de drogas sociales. Contenido del estmago. Actividad y posicin del cuerpo. Ejercicio fsico. Factores cronobiolgicos, ritmos circadianos y estacionales. Stress psquico. Interaccin con otros frmacos.

Referida a un producto genrico, cuando frente a un producto de marca o de referencia, no presentan diferencias estadsticamente significativas en el valor y extensin de la absorcin, cuando son administrados en formas de dosaje similares, a igual concentracin del mismo principio activo y por la misma va de administracin, bajo iguales condiciones.

Es un trmino usado en farmacocintica para describir la equivalencia biolgica in vivo que se espera de dos preparaciones de una misma droga por parte de laboratorios diferentes. Estos medicamentos deben tener el mismo principio activo, la misma pureza, el mismo tamao de partcula y ser administrados por la misma va, para denominarse bioequivalentes. Concepcin Clnica de la Bioequivalencia Estadsticamente no puede probarse igualdad, lo que se prueba es que las diferencias se encuentren dentro de mrgenes preestablecidos, que se juzgan clnicamente irrelevantes, de manera que la eficacia y seguridad sern esencialmente iguales. BIOEQUIVALENCIA

Es la comparacin de las Biodisponibilidades de una especialidad farmacutica de referencia y una especialidad farmacutica en estudio. Concepcin Clnica de la Bioequivalencia Para ser bioequivalente con el producto de referencia, el producto en estudio, debe demostrar que sus parmetros farmacocinticos (ABC, Cmx, Tmx), se encuentran dentro del intervalo de confianza 90% (80%-125%) de los parmetros del producto de referencia.

EQUIVALENCIA

EQUIVALENCIA QUIMICA
Medicamentos que contienen el mismo principio activo que son idnticos en potencia, concentracin y forma de dosificacin

QUIMICA FARMACOLOGICA CLINICA FARMACEUTICA

EQUIVALENCIA FARMACEUTICA
CUANDO DOS O MAS FORMAS FARMACEUTICAS DE LA MISMA ESPECIE CONTIENEN IDNTICA CANTIDAD DEL MISMO PRINCIPIO ACTIVO (misma sal o ster), PERO QUE PUEDEN O NO CONTENER LOS MISMOS EXCIPIENTES

EQUIVALENCIA FARMACOLOGICA
CUANDO DOS O MAS FORMAS DE DOSIFICACION CONTIENEN PRINCIPIOS ACTIVOS DE UN DIFERENTE NCLEO QUMICO PERO TIENEN LA MISMA ACTIVIDAD FARMACOLGICA

FENOBARBITAL

LUMINAL

EQUIVALENCIA CLINICA O TERAPEUTICA


Un mismo farmaco o principio activo presente en dos o mas formas de dofisficacin, origina efectos similares in vivo que se valoran mediante la respuesta teraputica o por el seguimiento de un sntoma o enfermedad

MEDICAMENTOS BIOLGICAMENTE EQUIVALENTES Aquellos que siendo equivalentes qumicos y administrados a un mismo individuo a una determinada dosis, tienen biodisponibilidades comparables MEDICAMENTOS TERAPUTICAMENTE EQUIVALENTES Aquellos equivalentes qumicos y que administrados a los mismo individuos a una determinada dosis producen la misma eficacia y poseen el mismo perfil de seguridad

BIOEQUIVALENCIA
Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes si presentan:

la misma cantidad de principio activo la misma forma de dosificacin la misma biodisponibilidad tras la administracin de las mismas dosis en idnticas condiciones

los efectos farmacolgicos de ambos medicamentos sern iguales

COMO REALIZO LOS ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA MIDIENDO LA VELOCIDAD Y CANTIDAD EN QUE EL MISMO PRINCIPIO ACTIVO DE DOS MEDICAMENTOS "IGUALES" , ALCANZA LA CIRCULACION SITEMICA

ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD

Investigacin y permisos para la salida al mercado de vinagra, para poderlo sacar al mercado Pfizer , registro su producto de origen y le otorgaron una patente por 15 aos.
LOS DOS FACTORES PRINCIPALES QUE INTERVIENEN SON EL PRECIO Y LA EFICACIA DEL MEDICAMENTO La viagra genrica tiene el mismo ingrediente activo que la original pfizer es decir sildenafil, adems la dosis el rendimiento y el uso son los mismos la diferencia radica en el precio y la eficacia del medicamento Aunque ambos medicamentos contienen el mismo ingrediente activo, la versin genrica puede contener otros excipientes, estos podran causar mas efectos secundarios o reacciones alrgicas

Un estudio de biodisponibilida d comparada, compara la farmacocintica del medicamento genrico con la farmacocintica del de Patente

EL ESTUDIO DE BIODISPONIBILIDAD COMPARADA TIENE TRES FASES

:
Fase Clnica Fase Analtica Fase Estadstica

FASE CLINICA
Se elabora un protocolo de investigacin acerca del medicamento genrico Se reclutan hombres o mujeres o el estudio puede ser mixto. Los voluntarios deben de ser sanos: Mayores de 18 aos Menores de 40 aos Nada de alergias a nada Sin tatuajes Sin perforaciones en mucosas Sin ninguna enfermedad. Con una pipeta

Y se les da a tomar a la mitad el medicamento genrico y a la otra mitad el de patente.

Se espera un momento establecido en el protocolo en lo que se da la liberacin y empieza la absorcin y comienza el muestreo.

se obtiene el plasma y se coloca en tubos que se congelan a menos 70 grados.

Se manda a la Unidad Analtica, la cual lee las muestras de plasma congelado con fotometros para determinar la concentracin del medicamento.
EQUIVALENTES FARMACEUTICOS

Y se grafican los resultados y si la concentracin en sangre del medicamento genrico es igual al de patente se puede vender.

500 mg

EQUIVALENTES BIOLOGICOS
Se da cuando los valores de Cmax, Tmax y ABC de cada uno de los frmacos comparados no difieren mas del 20% entre s.

EN FARMACOCINETICA POSEER UNA CMAX MEDIA Y UN ABC SEMEJANTE AL MEDICAMENTO ORIGINAL GARANTIZA LAS CARACTERISTICAS FARMACOLGICAS Y TOXICOLGICAS

El valor del 20% no significa que se permita la existencia de una diferencia de esta magnitud en la cantidad total de principio activo contenido en cada forma farmacutica

Estudio de Bioequivalencia

Grfica de Bioequivalencia

BIODISPONIBILIDAD : METODOS DE ESTUDIOS


(a) EXCRECION URINARIA

determinando la excrecin total del medicamento y o de sus metabolitos en la orina. cronolgica de concentracin plasmtica

(b) NIVELES SANGUINEOS midiendo el rea total situada por debajo de la curva

- DOSIS NICA - DOSIS MLTIPLE

ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

Importancia
Biodisponibilidad: Evaluar, Como la formulacin y la manufactura afecta, la farmacocintica del principio activo

Bioequivalencia: Nos permite comparar la Biodisponibilidad del dos medicamentos

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA EN COLOMBIA Estudio de bioequivalencia de dos formulaciones de tabletas de carbamazepina de liberacin retardada
ADRIANA M. RUIZ, MARGARITA M. RESTREPO, FANNY CUESTA, JULIN GIRALDO, ROSENDO ARCHBOLD, GLORIA HOLGUN

UNIVERSIDAD DE ANTIOQUIA

BE DE DOS FORMULACIONES DE TABLETAS DE CARBAMAZEPINA DE LIBERACIN RETARDADA

12 voluntarios sanos, masculino


Referencia: tegretol retard de ciba geigy elaborado en Colombia por novartis Prueba: carbamazepina MK retard, de tecnoqumicas. Calcularon las reas bajo la curva

Se demostr la bioequivalencia de la formulacin de prueba respecto a la de referencia