Carcinoma Epitelial de Ovario

Diplomado de Avances en Obstetricia y Ginecologa

Dr. Jorge Braes Yunusic Director de Programa Oncologa Ginecolgica Depto. de Ginecologa & Obstetricia Pontificia Universidad Catlica de Chile

Introduccin
6 cncer en frecuencia a nivel mundial Cncer ginecolgico ms letal Leve mejora en sobrevida a 5 aos
1975 37% 1996 45%

1 de cada 70 mujeres desarrollar un cncer de ovario En Chile la mortalidad es 6 por 100.000 SEER,2008 mujeres (INE)

Factores de Riesgo
Factores no Modificables Edad Historia familiar
Familiar de 1grado con ca HNPCC (10%) BRCA-1 y BRCA-2

Factores Modificables Dieta y factores ambientales

Obesidad antes de los 20 aos Hbito tabquico

Factores reproductivos y hormonales

ACO THR Ligadura Tubaria Uso de progesterona

Nuliparidad Menarquia temprana Menopausia tarda Lactancia

Etapa Precoz

Cncer de Ovario Etapa Precoz Introduccin

205.000 casos nuevos por ao 125.000 muertes por ao Tasa 15/100.000 en Occidente 30-35% en etapas I y II Sobrevidas dispares

Diferencias Debido a: 1. Etapificacin Quirrgica Inadecuada Grado Diferenciacin Borderline en las serie

Etapa I II

Sobrevida 50-95% 30-80%

2. 3.

J Epidemiol Biostat 2001;6:107-138

DISTRIBUCION Y SOBREVIDA POR ETAPAS

ETAPA I II III IV TOTAL % 24 6 55 15 SOBREVIDA 80 - 95% 65% 15-30% 0-20% 50%

90 80
Tasa x 100 mil Hts.

Tasa de Incidencia en Mujeres segn Localizacin. Registro de Cncer II Regin. 1998-1999.

80

70 60 50 40 30 20 10 11 9 8 7 6 6

45
31

Tasa de Incidencia de Cncer en Mujeres, 10 Principales Localizaciones. Registro Poblacional del Cncer Provincia de Valdivia, Quinquenio 1993-1997.
Tasa por 100 mil Hts

25,2
20,8 20,8 20,1

11,2
9,1 6,5 5,8

5,6
5,2
0 5 10 15 20 25 30

Es importante la Etapa?
Sobrevida Global a 5 Aos en Noruega 1975 1999 Etapa I 80% 90% Etapa II 42% 62%
Ha mejorado por uso de: Quimioterapia Ciruga Mejor Evaluacin Antomo-patolgica
Cancer Registry of Norway. Institute of Population Based Cancer Research,2006

Para Qu Etapificar?
1994 Participacin en diseo de European Guidelines for Surgical Staging of Ovarian Cancer (EGSOC) (4)
Muestreo Citologico Diafragma Omento G Para Aorticos G Pelvianos Re Ubicacion por Etapas Upstaging 31% Young 83 Etapa I II III De 28% 17% 55% Mc Gow an 83 A 16% 4% 80%

1. 100 pacientes etapificacin completa, con enfermedad aparente, slo en pelvis 2. El grado de diferenciacin es un potente predictor de aumento de etapa 3. G1 16% de Etapa I a III vs G3 46% de Etapa I a III
JAMA 1983;250:3072-3076

Manejo Cncer de Ovario Etapa Precoz (Paciente no operada)

1. 2. 3. 4. Laparotoma Exploradora Citolgico Biopsia Rpida Ciruga de etapificacin 1. Histerectoma total 2. Salpingo-ooforectoma contralateral 3. Linfadenectoma para-artica 4. Linfadenectoma pelviana bilateral 5. Omentectoma 6. Biopsias peritoneales

Etapa Precoz:
Etapificacin Quirrgica
Benedetti-Panicci 96 (12) Evaluacin Prospectiva Randomizada del Valor Teraputico de Linfadenectoma
Present Congr FIGO 2000

N Linfadenectomia Enf Retroperitoneal Recidiva Int Libre Enf Sobrevida 105 113 Sistematica 14% 21% 21% NS NS NS NS Selectiva 8% Concordante con Petru 94 (14)

Linfadenectomia Sobrevida 5a Sistemtica Selectiva 82% 87%

Quimioterapia vs Observacin Etapa Precoz

J Clin Oncol 2007; 25:2909-2920

Meta-Anlisis Ca Ovario Precoz Quimio vs Obsrvacin

Winter-Roach y cols ICON I /ACTION OS
HR 0.72 (0.55-0.94)

OS
HR 0.71 (0.63-0.80)

DFS
HR 0.68 (0.53-0.79)

DFS
HR 0.66 (0.53-0.83)

Impacto de la Quimioterapia y la

Etapificacin Quirrgica en Cncer de Ovario Precoz

EORTC-ACTION (IA-B;G2-G3;IC;IIA)
Sobrevida Global Sobrevida Libre Recurrencia

Quimioterapia 224 Ciruga

448 pacientes

HR: 0,69 IC=0,44-1,08

HR= 0,63*
IC=0,43-0,92 p=0,02

Observacin 224

NS
* A favor del grupo con quimioterapia

Trimbos et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:113-125

Impacto de la Quimioterapia y la

Etapificacin Quirrgica en Cncer de Ovario Precoz

EORTC-ACTION (IA-B;G2-G3;IC;IIA)
Sobrevida Global

ptima Etapificacin Observacin

151 pacientes

Sobrevida Libre Recurrencia

HR: 2,31 IC=1,08-4,96

HR= 1,82 IC=1,02-3,24 p=0,04

Sub-ptima Etapificacin

p=0,03

* A favor del grupo con etpapificacin ptima

Trimbos et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:113-125

Impacto de la Quimioterapia y la

Etapificacin Quirrgica en Cncer de Ovario Precoz

EORTC-ACTION (IA-B;G2-G3;IC;IIA)
Sobrevida Global

Quimioterapia Inadecuada Etapificacin

297 pacientes

Sobrevida Libre Recurrencia

HR=1,75 IC=1,04-2,95 Observacin P=0,03

HR= 1,78 IC=1,15-2,77 p=0,009

* A favor del grupo con quimioterapia

Trimbos et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:113-125

Meta-anlisis de OS en Pacientes Etapificadas Adecuadamente EORTC/ACTION 2003 + BOLIS 1995

ACTION AC 10/76 NAC 8/75

Bolis y cols. AC 8/42 NAC 9/41

J Clin Oncol 2007;25:2909-2920

Meta-anlisis de OS Pacientes Etapificadas Inadecuadamente ACTION, ICON 1, NOCOVA TRIAL

J Clin Oncol 2007;25:2909-2920

Comparacin SG en Pacientes Etapificadas Adecuadamente ACTION vs GOG 157

J Clin Oncol 2007;25:2909-2920

Manejo Cncer de Ovario Etapa Precoz (Paciente no operada)

1. 2. 3. 4. Laparotoma Exploradora Citolgico Biopsia Rpida Ciruga de etapificacin 1. Histerectoma total 2. Salpingo-ooforectoma contralateral 3. Linfadenectoma para-artica 4. Linfadenectoma pelviana bilateral 5. Omentectoma 6. Biopsias peritoneales

Manejo Cncer de Ovario Etapa Precoz

(pacientes operados en otro centro)
Revisin de placas histolgicas por nuestros patlogos

Histologa de alto grado (ej. G3, Clulas Claras) Etapificacin Laparoscpica o Laparotoma Quimioterapia por tres ciclos

Histologa de bajo grado (ej. G1, G2) Etapificacin Laparoscpica

TRATAMIENTO DE LA ETAPA AVANZADA

Para enfermedad avanzada
Ciruga de citorreduccin Terapia complementaria
Quimioterapia EV Quimioterapia Intraperitoneal

Beneficios Tericos de la Ciruga

1. Eliminacin de santuarios farmacolgicos 2. Extirpacin del tumor en fase de plateau de crecimiento celular 3. Masas tumorales pequeas requieren menos cursos de quimioterapia 4. Eliminacin de clones resistentes a quimioterapia 5. Mejora de la inmunidad

Cito-reduccin Primaria
Es la ciruga antes del inicio de la quimioterapia , ya sea como la operacin inicial o como un segundo intento realizado por otro cirujano despus de un procedimiento subptimo

Cito-reduccin ptima
Ndulo tumoral residual menor a: - 2 cm. - 1,5 cm. - 1 cm. - 0,5 cm. - Sin lesin Macroscpica

Estatus de Enfermedad Residual y Sobrevida en Cncer de Ovario Avanzado

Sobrevida Media (Meses) Autor Hacker 1983 Criterio de ptimo (cm.) 0,6-1,5 < 0,5 Vogl 1983 Delgado 1984 Pohl 1984 Conte 1985 Posada 1985 Louie 1986 Redman 1986 Nejit 1987 Hainsworth 1988 Piver 1988 Seifer 1988 Sutton 1989 Omura 1989 2 <2 <2 <2 <2 <2 <2 <2 3 1 2 <3 0 ptima 18 40 40 45 45 25 30 24 37 40 72 48 29 45 48 16 16 16 14 18 15 26 21 13 21 11 23 21 Subptima 6

Bertelsen 1990
Eisenenkop 1992 Hoskins 1994 Bristow 1999 Zang 2000

<2
<1 1 1 1

50
31 36 38 19

18
18 16 10 8

Porcentaje de Citorreduccin ptima en Cncer de Ovario Avanzado

Autor Criterio de Citorreduccn ptima Sobrevida Media (Meses) ptima
Hacker 1983 Piver 1988 Omura 1989 Eisenkop 1992 Hoskins 1994 Bristow 1999 Zang 2000 Chi 2006 < 0,5 <1 0 <1 1 1 1 1-2 0,6-1 0,5 40 48 48 31 36 38 264 33 48 66 21 21 18 16 10 36 34

Subptima

106

Evaluacin de la Sobrevida con Enfermedad

ptima y Subptimamente Cito-reducida
Resultado de la Citoreduccin ptima N de Pacientes Sobrevida Media (meses) 37 N de Pacientes Sobrevida libre de Progrisin (meses) 34

388

200

Subptima

537

17

374

15

Gynecol Oncol. 1994 Dec;55(3 Pt 2):S91-6

Evaluacin del Riesgo con Enfermedad Subptima

Resultado de la Cito-reduccin 1cm.> y < 2cm. Riesgo Relativo de Morir 1 Sobrevida Media

2 - 2.9 cm.
3-3.9 cm. 4-5.9 cm. 6-7.9 cm. 8-9.9 cm. >10 cm.

1.9
1.91 1.74 1.85 2.16 1.82 NS P<0,01

Am J Obstet Gynecol. 1994 Apr;170(4):974-9

Evaluacin del Riesgo con Enfermedad ptimamente Citoreducida

Resultado de la Cito-reduccin Sobrevida Global en Meses

Comparacin Estadstica de la Sobrevida (Tres grupos No Macro; 1y >1)

Referencia (1) (1 cm) 2,07

Sin Enf. Macro 0,5cm 0,6-1,0cm

106 66 48

1-2 cm
>2 cm

33
34

(>1cm) 3,70

DS Chi. Gynecol Oncol 2006;103:559-564 D

Morbilidad en Ciruga Primaria de Cncer de Ovario Avanzado

N 47 84

Autor Hacker Chen

Ao 1983 1985

% de Complicaciones Serias
47 67

Muertes (%) 3 1

Heintz
Eisenkop Janicke Venesmaa

1986
1992 1992 1992

70
263 30 264

44

34
53 67

6
ns 2

Guidozzi
LoCoco van Dam Michel

1994
1995 1996 1997

30
129 40 152

43

8
68 33

1
3 1

Eisenkop

1998

163

42

Operabilidad
No depende de la extensin de la enfermedad en pelvis, sino de la caractersticas de la enfermedad extrapelviana

Reseccin Intestinal
Nmero de Resecciones por paciente
1 reseccin 115 2 resecciones 25 4 resecciones 3

Tipo de Resecciones
Intestino delgado Hemicolectoma derecha Colectoma transversa Reseccin anterior baja 64 13 14 117

Enfermedad Residual
Microscpica < 0,5cm. 0,6-1,5cm. > 1,5cm. 15% 27% 21% 37% Gynecol Oncol. 2001 Jan;80(1):79-84.

Enfermedad Abdomen Superior

Hgado
Bazo Diafragma

Cito-reduccin Secundaria
Es la ciruga realizada despus de la quimioterapia cuando ha habido una ciruga previa con el fin de cito-reducir. Puede ser realizada entre cursos de quimioterapia planeada, previamente (cito-reduccin de intervalo) o en el momento del ``second-look`` o luego de una recurrencia

PROTOCOLO EORTC
140 pacientes: Quimio por 3 ciclos + ciruga + quimio por 3 ciclos (CDDP + Ciclofosfamida) 138 pacientes: Quimioterapia x 6 ciclos (CDDP Ciclofosfamida)
RAMA SOBREVIDA MEDIA SOBREVIDA LIBRE PROGRESIN ENFERMEDAD

QUIMIO + CIRUGA

26 MESES

18 MESES

QUIMIO SOLA

20 MESES

13 MESES

van der Burg et al. N Engl J Med 1995;332:629

Resultados de Ciruga de Intervalo Despus de 3 Ciclos con Cisplatino-Ciclofosfamida

Randomizacin a quimio + ciruga de intervalo vs quimioterapia sola

Resultados:
1-Aumento de SLE en 5 meses en el grupo con ciruga 2-Aumento de la S. Global en 6 meses en el grupo con ciruga 3-Anlisis multivariado demostr que la ciruga era un factor independiente.

van der Burg et al. N Engl J Med 1995;332:629

GOG 152
216 pacientes: Quimio por 3 ciclos + ciruga + quimio por 3 ciclos (Carbo + Taxol) 209 pacientes: Quimioterapia x 6 ciclos (Carbo Taxol)
RAMA SOBREVIDA GLOBAL SOBREVIDA LIBRE PROGRESIN ENFERMEDAD

QUIMIO + CIRUGA

32 MESES

10.5 MESES

QUIMIO SOLA

33 MESES

10.8 MESES
N Engl J Med 24;2489-2497

Terapia Neoadyuvante en Cncer de Ovario Avanzado

Chambers,1990
17 pacientes sometidas a neoadyuvancia 8 sometidas a ciruga posteriormente

Schwartz, 1999
59 pacientes sometidas a neoadyuvancia 41 sometidas a ciruga

Gynecol Oncol 1990 Jun;37(3):327-31 Gynecol Oncol 1999 Jan;72(1):93-9

EORTC-GCG/NCIC-CTG RANDOMISED TRIAL (NEJM 2010; 363:943-953)

PDS Mediana de edad Etapa IIIC Residuo Tumoral <1cm Mortalidad (<28
das)

IDS 62 76% 83% 0,6% 2% 4% 30 meses

HR (95%IC)

718 Pacientes /4,8 aos Mediana de Seguimiento 62 76% 48% 2,7% 8% 7% 29 meses

Sepsis Hemorragia Mediana Sobrevida Global Mediana Sobrevida Libre Enfermedad

0,98 (0,85-1,14)

11 meses

11 meses

0,99 (0,87-1,13)

Quin debiera realizar esta ciruga?

Da lo mismo? No da lo mismo?

 Hay diferencias dependiendo de quin hace la ciruga?

Tipo de Hospital Sobrevida a los 450 das Hospital No Universitario Hospital Universitario Significancia 62% Tipo de Especialista Cirujano Gineclogo Gen Onclogo Ginecolgico Significancia Aumento en 20% de sobrevida p<0,0001 Sobrevida a los 450 das

79% p=0,02

T Paulsen.Int J Gynecol Cancer 2006;16(1):11-17

 Hay diferencias dependiendo de quin hace la ciruga?

Tipo de Especialista Onclogo Ginecolgico
Gneco-obstetra o Cirujano General

Etapa avanzada 6-9 meses extras de sobrevida media Referencia

Etapa Precoz 97% de etapificacin completa 52%-35% de etapificacin completa

Significancia

p=0,009-0,01

p=0,01

KC Giede.2005;99:447-461

Quimioterapia en Cncer de Ovario Avanzado

GOG 111

GOG 111 ms OV-10, definen nuevo estndar

Taxanos en Quimioterapia de Primera Lnea

Autor (Ao) N Criterio Inclusin Rgimen Mediana Libre Progresin 18 meses Mediana Sobrevida Global 38 meses

McGuire 1996 GOG 111

386

III subptimo y cualquier IV

Cisplatino 75 mg/m2 + Taxol 135mg/m2/24 hrs Cisplatino75 mg/m2 + Ciclofosfamida 750mg/m2

13 meses
p<0,001

24 meses
p<0,001

OV-10

GOG 111 ms OV-10, definen nuevo estndar

Taxanos en Quimioterapia de Primera Lnea

Autor (Ao) N Criterio Inclusin Rgimen Mediana Libre Progresin 15,5 meses Mediana Sobrevida Global 36 meses

Piccart 2000 OV-10

680

IIB a IV

Cisplatino 75 mg/m2 + Taxol 175mg/m2/3 hrs Cisplatino75 mg/m2 + Ciclofosfamida 750mg/m2

11,5 meses
p<0,0005

26 meses
p<0,0016

GOG 132

Taxanos en Quimioterapia de Primera Lnea

Autor (Ao) N Criterio Inclusin Rgimen Mediana Libre Progresin 14 meses Mediana Sobrevida Global 26 meses

Muggia 2000 GOG 132

614

III subptimo y cualquier IV

Cisplatino 75 mg/m2 + Taxol 135mg/m2/24 hrs Taxol 200mg/m2/24 hrs Cisplatino 100 mg/m2

11 meses* 16 meses P<0,001

*

26 meses 30 meses P=NS

Peor es Taxol

ICON 3

Taxanos en Quimioterapia de Primera Lnea

Autor (Ao) N Criterio Inclusin Rgimen Mediana Libre Progresin >17 meses Mediana Sobrevida Global 39 meses

Carboplatino AUC 6 + Taxol 175mg/m2

ICON 3 Europeo 2002

2075

I-IV

Carboplatino AUC 6 Cisplatino 50 mg/m2 + Ciclofosfamida 500mg/m2 + doxo 50mg/m2

16 meses

36 meses

p=NS

p=NS

GOG 158

Se define nuevo estndar

Quimioterapia Intraperitoneal

Quimioterapia Intraperitoneal en Paciente con Enfermedad ptimamente Citorreducida

J Clin Oncol 2007; 25:2867-2872

Muchas Gracias
jbranesy@uc.cl