FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD

ESCUELA PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUIMICA

ANTIPARKINSONIANOS
DOCTOR: Q.F. MATIAS G. MAGINO SUYON

EXPOSITOR:

Portuguez Huamn, Carlos Eduardo

ENFERMEDAD DE PARKINSON: Aspectos histricos

1817: James Parkinson. Ensayo sobre la Parlisis agitante.

ENFERMEDAD DE PARKINSON: Aspectos histricos

1867: Ordenstein. Leves cambios en la sustancia negra 1895: Brissaud describe la prdida neuronal en ese ncleo. 1919 Confirmacin por Tetriakoff. 1913: Cuerpos de inclusin citoplasmtica. Lewy. 1957: Montagu descubre la dopamina en el cerebro de mamferos. Carlsson: Reversin de hipoquinesia por deplecin estriatal con reserpina, con L-dopa. 1962: Hornykiewicz y Birkmayer, emplean Levodopa por primera vez. EV. 1967 Cotzias: Levodopa por via oral.

ANTIPARKINSONIANOS
Parkinson
Es un transtorno neurolgico que comprende una destruccin de las neuronas dopaminrgicas, las cuales se extienden desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado, participando all en el control de los procesos motores extrapiramidales inhibiendo la actividad de las neuronas colinergicas. La enfermedad se debe a una falta de dopamina, con un exceso relativo de acetil colina. Los sntomas son :
Rigidez muscular Acinesia Falta de movimiento Temblores.

ENFERMEDAD DE PARKINSON

Enfermedad de Parkinson
La enfermedad de Parkinson es una disfuncin crnica de la funcin motora, de carcter progresivo cuyas caractersticas sintomatolgicas fundamentales son el: Temblor, la rigidez y la aquinesia (inmovil) o bradiquinesia (lentitud)

Enfermedad de Parkinson
El temblor, de carcter permanente, ocurre a pesar de la hipertonicidad de los msculos agonistas y antagonistas, por lo que losmovimientos se hacen lentos y dificultosos. El temblor es esttico o de reposo y por lo general desaparece durante un movimiento voluntario.

Enfermedad de Parkinson
La aquinesia se desarrolla al mismo tiempo que el temblor. Los movimientos asociados, automticos y los movimientos auxiliares involuntarios se reducen marcadamente con lo que la dificultad para moverse aumenta progresivamente. El paciente tiende a permanecer inmvil y cuando se mueve lo hace ms lentamente que las personas normales.

Enfermedad de Parkinson
La rigidez, el otro signo especfico tambin aparece y se intensifica con el tiempo. Afecta principalmente los msculos del tronco. La rigidez evoluciona progresivamente y determina que el paciente vaya adoptando poco a poco una posicin de flexin (encorvado hacia adelante) con un desplazamiento delcentro de gravedad que lo obliga, progresivamente a caminar en puntas de pie, a pequeos pasos, flexionado hacia adelante.

Enfermedad de Parkinson
La prdida de la funcin motora ocasiona los signos y sntomas ms importantes: Cara de mscara ( o mscara facial), Sin movimientos,no hay parpadeo (mirada reptiliana). Al mirar hacia un lado el paciente mueve los ojos pero no la cabeza. Microfonia o casi afona. Microfagia (ingestin de bocados muy pequeos) Al caminar lo hace sin balancear los brazos.

Enfermedad de Parkinson
Al mismo tiempo hay un desarrollo de sntomas autonmicos: Sialorrea, (que ocasiona un babeo muy molesto), Hiperhidrosis y Seborrea.

Enfermedad de Parkinson
El paciente en las etapas avanzadas, ya no puede caminar,
Queda como congelado en una silla de ruedas

con un temblor cada vez ms intenso

Que hace que ya no pueda atender a sus necesidades diarias

Depende totalmente de la atencin de sus familiares. La esfera psquica tambin se afecta marcadamente con el desarrollo de un cuadro de depresin de intensidad creciente, que puede llegar a ser muy grave.

Enfermedad de Parkinson
El principal trastorno de la enfermedad de Parkinson consiste en una afectacin de la va extrapiramidal, a nivel de los ncleos de la base. El cuerpo estriado forma parte de un mecanismo inhibidor de la actividad motora, estando sus ncleos conectados con la sustancia negra desde donde llegan axones neuronales. La sustancia negra hace sentir sus influencias al cuerpo estriado a travs de la sntesis y liberacin del neurotransmisor dopamina que interacciona en esa zona con receptores D2 principalmente.

Enfermedad de Parkinson
El globus pallidus, en cambio forma parte de un mecanismo excitador o estimulador de la actividad motora, siendo la acetilcolina, el neurotransmisor responsable de esta accin excitadora. En el putamen, el caudado y el pallidus existen cantidades grandes de las enzimas colinacetilasa, aceticolinesterasa y de acetilcolina.

Enfermedad de Parkinson
La dopamina y acetilcolina se liberan coordinadamente, manteniendo la integracin de los movimientos y el tono postural, a travs de los mecanismos extrapiramidales. Ladopamina inhibe la actividad de las neuronasdel estriado y la acetilcolina la facilita.

Enfermedad de Parkinson
En la enfermedad de Parkinson se ha demostrado claramente que por destruccin de la sustancia nigra se pierde la influencia inhibitoria de la dopamina, mientras permanece inalterada la accin estimulatoria de la acetilcolina. Ocurre por una degeneracin progresiva de las neuronas dopaminrgicas de la sustancia nigra. Cuando la deplecin de dopamina supera el 80-90% los sntomas de la enfermedad de Parkinson se hacen evidentes en forma progresiva.

ENFERMEDAD DE PARKINSON: Factores de Riesgo

Mayor espectativa de vida. Aumento de la incidencia con la edad. Pico de los 50 a 69 aos. Declina en la octava dcada. Raza: mayor prevalencia en poblacin blanca del hemisferio norte. Menor en Asia y Africa. Factores socioeconmicos y ambientales. Hereditario: Probable patrn de herencia autosmica dominante con penetrancia reducida. Txicos: exposicin a metil-tetrahidropiridina.MPTP

DOPAMINA
Detectada por vez primera en el SNC en 1958
Diversas alteraciones en la transmisin dopaminrgica han sido relacionadas, directa o indirectamente, con trastornos severos del SNC, tales como la enfermedad de Parkinson, trastornos psicticos que incluyen a la esquizofrenia y la dependencia a drogas como la anfetamina y la cocana.

Dopamina: neurotransmisor excitador del SNC

BIOSNTESIS DE CATECOLAMINAS

BIOSNTESIS Y METABOLISMO DE LA DOPAMINA

ESQUEMA DE LA SINAPSIS DOPAMINRGICA

LIBERACIN

ALMACENAMIENTO METABOLISMO

ALMACENAMIENTO

RECAPTACIN

UNIN A RECEPTORES

RECEPTORES DOPAMINRGICOS
En los aos 70s se estudi la distribucin de los receptores para dopamina y se plante la existencia de dos tipos de receptores dopaminrgicos, denominados D1 y D2, aunque no fue hasta 1988 cuando se clon el primer receptor dopaminrgico, el subtipo D2. Los ltimos aos se han caracterizado por el uso de diferentes estrategias experimentales para el estudio in situ e in vivo de los sistemas dopaminrgicos, as como de las caractersticas farmacolgicas y moleculares de los diferentes receptores para el neurotransmisor.

D2 D3 D4

D1 D5

Al presente han sido descriptos 5 tipos de receptores dopaminrgicos (GPCRs), divididos en dos familias D1 y D2. Familia D1 (subtipos D1 y D5) acoplados a protenas Gas y estimulan la formacin de AMPc. Familia D2 (D2, D3 y D4) inhiben la formacin de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones de Ca2+ a travs de canales dependientes del voltaje, efectos mediados tambin por protenas G (Gai y Gao).

FARMACOS DOPAMINRGICOS
ANTAGONISTAS AGONISTAS
DIRECTOS INDIRECTOS

NEUROLPTICOS ESQUIZOFRENIA ANTIEMTICOS

FENOTIAZINAS TIOXANTENOS BUTIROFENONAS

ANTIPARKINSONIANOS

DIFENILBUTILPIPERIDINAS
ORTO-METOXIBENZAMIDAS DIBENZOHETEROAZEPINAS

Enfermedad de Parkinson
El tratamiento farmacolgico de la E de P, se lleva a cabo a travs de 2 tipos de grupos farmacolgicos: 1. DROGAS DOPAMINRGICAS:
Incrementan la actividad dopaminrgica disminuida en los ncleos de la base.

2. DROGAS ANTICOLINRGICAS CENTRALES:

Disminuyen la actividad de la acetilcolina.

CARBIDOPA
Mecanismo de Accin
Precursor inmediato de la dopamina, neurotransmisor escencial del SNC.
Sus efectos se deben a su descarboxilacin para poder as estimular los receptores D1 y D2 de los ganglios basales y restaurar la actividad colinrgica y dopaminrgica alteradas en el parkinsonismo

CARBIDOPA
Mecanismo de Accin
La carbidopa inhibe la descarboxilacin de la levodopa para lograr una mayor concentracin plasmtica y prolongar la vida media. En consecuencia una proporcin ms elevada de la levodopa atraviesa la barrera hematoenceflica, se convierte en dopamina y llega a su sitio de accin , los receptores dopaminrgicos de los ncleos basales del SNC

CARBIDOPA
Cintica
Se absorbe moderadamente despus de administracin oral Se metaboliza en hgado Se elimina por orina El 95% se absorbe en el intestino y el 1% atraviesa el SNC.

CARBIDOPA Indicaciones
Enfermedad de Parkinson.

Parkinsonismo posenceflico y aterosclertico.

Carbidopa
Contraindicaciones
Hipersensibilidad a Levodopa. Enfermedades cardiacas y mentales graves. Glaucoma de ngulo cerrado. lcera pptica. Melanoma maligno. Transtornos convulsivos. Embarazo y lactancia.

Carbidopa
Interacciones Altera control de glucosa en diabeticos. Disminuye efectos de:
Reserpina Fenotiazinas Butilofenonas Benzodiacepinas Inhibidores de la MAO

Aumenta efectos de diversos adrenrgicos Los anticolinrgicos aumentan su eficacia teraputica

Carbidopa
Reacciones Adversas
Nausea y Vmito. Estreimiento. Ansiedad Euforia Confusin Depresin mental. Hipotensin ortosttica.

Priapismo. Disinecias. Anorexia. Diarrea. Anemia hemoltica. HTA Oscurecimiento de la orina.

Carbidopa
Adultos: Va Administracin y Dosis.

Madia tableta (12.5mg de carbidopa y 125mg de levodopa) una o dos veces al da. Se aumenta cada 2 o 3 das segn la necesided y la tolerancia.

Carbidopa
Presentaciones
Recovel: tabletas c/u contiene 250mg de levodopa y 25mg de carbidopa. Envase con 100 tabletas. Sinemet: tabletas c/u contiene 250mg de levodopa y 25mg de carbidopa. Envase con 100 tabletas y/o 50.

DROGAS DOPAMINRGICAS
La dihidroxifenilalanina o DOPA es el precursor inmediato de la dopamina en el proceso biosinttico de las catecolaminas. Su administracin clnica constituye actualmente el tratamiento primordial de la enfermedad de Parkinson.

DROGAS DOPAMINRGICAS
Otras drogas de accin dopaminrgica son: La amantadina, que produce un incremento de la liberacin de dopamina en los ncleos de la base, La bromocriptina y derivados que son agonistas de los receptores dopaminrgicos El deprenil que es un inhibidor de la MAO-B, que inhibe la degradacin dela dopamina y facilita su replecin en las neuronas.

DROGAS QUE AUMENTAN EL TONO DOPAMINRGICO

L-DOPA o LEVODOPA La L-Dopa es un profrmaco que en el organismo se transforma en dopamina, que es el metabolito activo, cuya deficiencia provoca la enfermedad de Parkinson. La dopamina puede unirse a diversos receptores: a, y dopaminrgicos.

L-DOPA o LEVODOPA
Si la levodopa se administra sola, la mayor parte es transformada perifricamente por la Dopadecarboxilasa a dopamina (y no atraviesa la barrera hematoenceflica) alcanzando el SNC slo una pequea parte. Debido a esto se han desarrollado agentes inhibidores de la Dopadecarboxilasa perifrica que no atraviesan la BHE:
La carbidopa y la benserazida.

La administracin de cualquiera de ellos en combinacin con levodopa, resulta en un significativo aumento de la vida media de levodopa, ya que la misma no se metaboliza, o lo hace escasamente, a nivel perifrico.

L-DOPA o LEVODOPA
Beneficios de esta unin: Dosis de L-Dopa mucho menor, permitiendo que la mayor parte ingrese al SNC. Se hace ms prolongada la vida media de la L-Dopa (1-3 hs). Se reduce la incidencia de efectos adversos de la dopamina a nivel perifrico principalmente cardiovasculares y digestivos.

L-DOPA o LEVODOPA
EFECTOS FARMACOLGICOS: La levodopa mejora rpidamente la bradiquinesia y la rigidez y en menor grado el temblor. Con la continuidad del tratamiento, mejora progresivamente la actividad motora del paciente, su capacidad funcional, los movimientos asociados, el habla, la marcha, la escritura, la deglucin y la expresin facial. El tratamiento debe comenzar con dosis bajas de levodopa, a fin de minimizar los efectos adversos iniciales.

L-DOPA o LEVODOPA
EFECTOS FARMACOLGICOS: A medida que progresa el tratamiento, los efectos de la levodopa tambin se extienden al rea psquica. Mejora la apata, el inters personal, el vigor general, la funcin mental y los sntomas depresivos.

L-DOPA o LEVODOPA
EFECTOS ADVERSOS. Los efectos adversos ms comunes de la teraputica con levodopa en las primeras semanas de tratamiento son nauseas, vmitos e hipotensin ortosttica. Las nauseas y vmitos se producen por estmulo de la dopamina en la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG) en el piso del cuarto ventrculo cuyas neuronas estimulan el centro del vmito. Estos sntomas pueden ser controlados con la administracin de domperidona, que bloquea los receptores D2en la ZQG Luego de algunos meses de tratamiento, el desarrollo de tolerancia a los efectos adversos mencionados, permite suspender la administracin de domperidona.

L-DOPA o LEVODOPA
EFECTOS ADVERSOS Los trastornos psquicos mas frecuentes son la confusin mental, alucinaciones sobre todo visuales, paranoia, episodios manacos y trastornos de la conducta. Algunos enfermos desarrollan progresivamente una demencia de muy difcil tratamiento y reacciones psicticas graves. Se han observado algunos sntomas premonitorios de las reacciones psicticas, como pesadillas, sueos vvidos y trastornos del sueo.

L-DOPA o LEVODOPA
EFECTOS ADVERSOS Las disquinesias del tratamiento crnico del Parkinson con levodopa, tiene a veces carcter bifsico con la caracterstica del desarrollo de episodios de disquinesia - mejora disquinesia Otro efecto adverso descripto es el fenmeno on - off, en el cul se alternan periodos de disquinesias y movilidad (on) con periodos de completa aquinesia (off). El fenmeno denominado freezing (congelado) consiste en la aparicin de episodios de completa aquinesia sin periodos previos de disquinesia. Estos fenmenos son impredecibles y no se conoce su mecanismo de produccin.

FRMACOS QUE AUMENTAN LA LIBERACIN DE DOPAMINA (agonistas indirectos): AMANTADINA La amantadina es un agente antiviral utilizado para la profilaxis del virus de la Influenza tipo A2, que posee efectos antiparkinsonianos. Produce un aumento de la liberacin de dopamina de los depsitos neuronales. Posee tambin propiedades anticolinrgicas. la amantadina puede ser de indicacin en los primeros estados de la enfermedad, para retardar el comienzo de la teraputica con L-Dopa

FRMACOS QUE AUMENTAN LA LIBERACIN DE DOPAMINA (agonistas indirectos): AMANTADINA Este agente acta sobre el temblor, la aquinesia y la rigidez. Sus acciones antiparkinsonianas tienden a declinar en 8 a 12 sem de tratamiento continuo, por ello se emplea slo por 2-3 semanas. La suspensin brusca de amantadina puede producir graves exacerbaciones del Parkinson.

INHIBEN LA DEGRADACIN DE DOPAMINA (IMAO-B)

DEPRENIL O SELEGILINA Al inhibir selectivamente la MAO-B evita la degradacin intracerebral de dopamina Algunos clnicos empiezan el tratamiento con selegilina cuando diagnostican la enfermedad de Parkinson y reservan la administracinde L-Dopa cuando los sntomas son incapacitantes. Se puede administrar en conjunto con L-Dopa-carbidopa en aquellos pacientes donde se producen fluctuaciones, para disminuir los efectos on-off y prolongar la eficacia del la LDopa.

AGONISTAS DOPAMINRGICOS DIRECTOS

BROMOCRIPTINA LERGOTRILO LISURIDA PERGOLIDA

se utilizan como tratamiento coadyuvante con L-Dopa en pacientes que presentan fluctuaciones motoras.

AGONISTAS DOPAMINRGICOS DIRECTOS

BROMOCRIPTINA La bromocriptina es un derivado de los alcaloidesdel ergot, agonista potente de los receptores de dopamina (D2) en el SNC ejerce un poderoso efecto sobre la hipfisis anterior, donde la dopamina inhibe la liberacin de prolactina. La bromocriptina se comporta como la L-Dopa con efectos farmacolgicos y colaterales similares. Su duracin de accin es ms prolongada.

AGONISTAS DOPAMINRGICOS DIRECTOS

LISURIDA Es agonista D2 y antagonista D1, es efectiva en revertir todos los sntomas mayores del parkinsonismo y se ha utilizado sola en los primeros estados de la enfermedad y tambin como coadyuvante a L-Dopa cuando la eficacia de sta diminuye. puede disminuir en este caso la severidad de las fluctuaciones motoras, los movimientos involuntarios anormales y distnicos que aparecen con el tratamiento crnico con L-Dopa.

II-DROGAS QUE DISMINUYEN EL TONO COLINRGICO O ANTICOLINRGICAS CENTRALES

Orfenidina
Mecacnismo de Accin
Relaja el musculo esqueltico por accin sobre el sistema nervioso central, donde produce cierto grado de depresin e inhibe los refeljos polisinpticos. Tiene propiedades anticolinrgicas y analgsicas . Por su efecto anticolinergico se emplea en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson donde disminuye la rigidez y hace que aumente la fuerza muscular.

Orfenidina
Cintica Se absorbe rapidamente sobre la mucosa gastrointestinal y alcanza concentraciones plasmticas mximas a las 2 hrs que persisten por 4 a 6 hrs. Se metaboliza en el higado 90% y tres de sus metabolitos ms importantes se excretan por la orina. Su vida media es de 14 hrs.

Orfenidina
Indicaciones

Alivio del dolor asociado a espasmo del msculo esqueltico.

Terapia adjunta en el parkinsonismo.

Orfenidina
Reacciones adversas
Resequedad de boca Visin borrosa. Taquicardia. Retencin o urgencia urinaria. Midriasis Aumento TIO Estreimiento. Debilidad. Cefalea. Nausea y Vmito. Erupcin cutnea. Exitacin. Irritabilidad. Dificultad para dormir. Temblor. Anemia aplsica.

Orfenidina
Contraindicaciones
Hipersensibilidad Glaucoma de ngulo abierto. Miastenia grave. Obstruccin pilrica o duodenal. lcera peptica. Hipertrofia prosttica. Disfunsin heptica o renal Obstruccin del cuello de la vejiga. Embarazo y lactancia.

Orfenadina
Interacciones
Aumenta efectos

Alcohol. Anestsicos generales Hipnticos Tranquilizantes Narcticos Antidepresivos Depresores del sistema nervioso central. Levodopa. Reserpina. Neurolpticos.

Orfenadina
Va de Administracin y Dosis Adultos:
60 mg y si es nescesario repetir cada 12 hrs. Intramuscular: su efecto se presenta de 1 a 5 minutos y persiste de 1 a 2 hrs.

DROGAS QUE DISMINUYEN EL TONO COLINRGICO

Estos agentes fueron la teraputica ms importante para el Parkinson antes que se descubriera la L-Dopa. son tiles para controlar el temblor y la rigidez, pero no la aquinesia. Son problemticos para su utilizacin en la enfermedad de Parkinson, por lo que slo son utilizados como coadyuvantes, sobre todo para disminuir el temblor y el babeo.

DROGAS QUE DISMINUYEN EL TONO COLINRGICO

Efectos colaterales: Con mayor frecuencia son centrales: confusin, alucinaciones, delirio, alteracin de la memoria reciente, psicosis txica e hipertermia, sobre todo en pacientes geritricos pueden producir sequedad bucal, visin borrosa, empeoramiento del glaucoma, constipacin, retencin urinaria y taquicardia,.

DROGAS QUE DISMINUYEN EL TONO COLINRGICO Algunos antihistamnicos bloqueantes del receptor H1 suelen emplearse en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, sobre todo en pacientes que no toleran los anticolinrgicos ms potentes. por sus efectos anticolinrgicos, reducen el temblor y son dbiles sedantes si se administran al acostarse.

ENFERMEDAD DE PARKINSON:
Tratamiento quirrgico
Ciruga Lesiva: Talamotoma del ncleo ventral intermedio. Unilateral. Mejora el temblor. Palidotoma Medial. Unilateral. Mejora la bradicinesia contralateral y reduce las disquinesias inducidas por Ldopa. Subtalamotoma. Uni o Bilateral. Reduce temblor, rigidez y disquinesias inducidas por L-dopa.

ENFERMEDAD DE PARKINSON:
Tratamiento quirrgico

ENFERMEDAD DE PARKINSON:
Tratamiento quirrgico
Estimulacin Cerebral Profunda Estimuladores elctricos de alta frecuencia que producen inhibicin de la actividad neuronal. Posibilidad de ciruga bilateral y reversibilidad. Transplantes Neurales. En fase experimental. Implantes de clulas mesenceflicas.

En resumen
El uso racional de los frmacos disponibles, si bien no lleva a una curacin, permite sin embargo un control efectivo de la enfermedad. La combinacin de las droga antiparkinsonianas,basada en el conocimiento de sus mecanismos de accin a nivel molecular, permite un manejo teraputico beneficioso para el paciente.

En resumen
La estrategia teraputica de la enfermedad de Parkinson, correctamente orientada, contando con el arsenal teraputico actual y las nuevas perspectivasde tratamiento, aunque no conduzcan a una curacin, permiten alcanzar los objetivos que el mdico puede aspirar por el momento:

1- Aliviar positivamente al enfermo, mejorar la condiciones clnicas, fsicas y mentales del mismo y a sus familiares del sufrimiento asistencial. 2- Evitar definitivamente el progreso de la enfermedad para no alcanzar el estado final de parlisis agitante. 3- Mejorar la calidad de vida de todos.