DIPLOMADO DE ACTUALIZACION EN LABORATORIO CLINICO II

SINDROME METABOLICO Dr. Guillermo Fanghnel Salmn

Objetivos
1. Definicin 2. Prevalencia del Sndrome Metablico (S-MET) por edades en Mxico 3. Fisiopatogenia del S-MET 4. Riesgo Cardiovascular asociado al S-MET: a) Magnitud del problema b) Qu tanto contribuye cada uno de los factores del S-MET al riesgo CV? 5. Intervencin en el S-MET

Criterios para definir los componentes del Sndrome Metablico

Son aquellos criterios metablicos mnimos que al reunirse incrementan el riesgo de mortalidad por enfermedad cardiovascular Podemos agregar muchos criterios, pero debemos ser prcticos: EL MENOR NUMERO DE VARIABLES PARA DETECTAR AL MAYOR NUMERO DE PERSONAS QUE VAN A PRESENTAR ECV El incremento en el riesgo de ECV es significativamente mayor cuando se unen 3 o ms de los criterios establecidos

En el estudio Framingham, utilizando los criterios de ATP III predicen aproximadamente el 25% de los eventos cardiovasculares

Componentes del Sndrome Metablico

1. Hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina 2. Diabetes o intolerancia a la glucosa 3. Hipertensin arterial 4. Obesidad abdominal 5. Hipertrigliceridemia 6. Hipo C-HDL 7. Microalbuminuria 8. Aumento de LDL pequeas y densas 9. Disfuncin endotelial 10. Hipercoagulabilidad

Componentes del Sndrome Metablico

11. Hiperfibrinogenemia 12. Aumento de PAI-1 13. Hiperhomocisteinemia 14. Apo-B elevada 15. Marcadores de inflamacin crnica 16. Aumento de cido rico 17. Hipertrofia ventricular izquierda 18. Ateroesclerosis prematura 19. Androgenismo 20. Hgado graso

Sndrome Metablico
Ventajas
Es una definicin operacional para riesgo CV
Ninguna valoracin global de riesgo o ecuaciones multivariables son predictivas (en el Sndrome Metablico es ms sencillo) Inters de los proveedores por buscar otros factores de riesgo Inters de buscar nuevas terapias individuales para cada factor de riesgo El Sndrome Metablico es mejor predictor de Diabetes que de ECV

Desventajas
Hay perdida de datos usando variables dicotomisadas Los puntos designados son aplicables en pases con diferentes estilos de vida?
Los componentes del Sndrome difieren en sus probabilidades para predecir diabetes y ECV El S-Met predice ECV independientemente de sus componentes? El Sndrome Metablico tiene una etiologa nica? (es la etiologa nica necesaria para un sndrome?)

Diferencias en la distribucin de grasa corporal por gneros

Pliegues cutneos son mejores marcadores antropomtricos de obesidad abdominal (hemicuerpo superior)

Diferencias en la distribucin de grasa corporal por gneros

1999 OMS Incluy obesidad abdominal como parte del Sndrome Metablico
WHR >0.85 M / >0.9 H (y/o IMC > 30 kg/m2)

Distribucin de grasa corporal por gneros y riesgo cardiovascular

Dcada 80 Relacin con ECV (y DM)

Sndrome Metablico: Criterio Diagnstico Original

1997 modificado 1999

Obesidad

Triglicridos mg/dL

HDL-C mg/dL

P. Arterial mm/Hg

Otros

OMS
IFG, IGT, DM o NGT con IR + >

ndice Cintura-Cadera >0.9 hombres >0.85 mujeres

o

Triglicridos > 150 y/o HDL- Colesterol < 35 Hombres < 40 Mujeres

> 160/90 inicial 1997

> 140/90 modificado 1999

Micro Albuminuria

2 componentes

ndice de Masa Corporal >30 kg/m2

Importancia histrica
Requera la presencia de alguna alteracin del metabolismo de la glucosa:
Glucosa de ayuno alterada (IFG), Intolerancia a la glucosa (IGT), Diabetes Mellitus (DM) o Normotolerancia a la glucosa en presencia de resistencia a la insulina (NGT + IR)

Ntese como los valores de corte eran menos exigentes

Ntese como la dislipidemia aterognica solo significaba un componente

WHR=0.87 PC=85 cm

WHR=0.87 PC=100 cm

permetro de cintura

2001 ATP III incluy obesidad abdominal como parte del Sndrome Metablico con Permetro cintura > 102cm H / > 88cm M

Sndrome Metablico: Criterio de ATP-III

Aos 2001 Obesidad (abdominal) Triglicridos mg/dL HDL-C mg/dL P. Arterial mm/Hg Glucosa mg/dL

NCEP ATP-III
> 3
elementos

Permetro de la Cintura Abdominal >102 Hombres >88 Mujeres

> 150

< 40 Hombres < 50 Mujeres

Ayuno > 110 > 130/85

inicial 2001

> 100
modificado 2004

Incluye a la Diabetes Mellitus en el concepto de S-MET, avalado por la AHA (Asociacin Americana del Corazn) y los NIH (Institutos Nacionales de Salud) de Estados Unidos, ver Circulation 2005; 112: e285-e290 El Colegio Americano de Endocrinlogos Clnicos excluye a la DM del concepto de S-MET

Identificacin de adiposidad visceral por permetro de cintura. Valor predictivo RCV. NHANES III
hombres mujeres

Limitar peso peso FR

Zhu SK et al: Am J Clin Nutr 2002;76:743

Relacin entre permetro de cintura (cm) y obesidad (IMC)

IMC

hombre s
IMC 30 IMC 25

mujeres

cintura 102cm

cintura

cintura 88cm

cintura 94cm

cintura 80cm
Lean MEJ et al: BMJ 1995;311:158

Riesgo de la talla y cintura en Mxico

Talla mayor a 1.80 metros Menor riesgo de padecer diabetes, hipertensin arterial Talla menor a 1.60 metros Riesgo de padecer diabetes, hipertensin arterial y

y colesterol elevado
El nivel de corte de riesgo es 5 cm de cintura por arriba de la poblacin de menor talla

colesterol elevado
Si incrementa su cintura y es sedentario desarrollar Sndrome Metablico en el futuro

IMC 28.7

Sndrome Metablico: Criterio de IDF

Participaron OMS, ATPIII, EGIR, Regiones

TG = triglicridos; HDL = lipoproteina de alta densidad; FPG = glucosa plasmtica de ayuno; OGTT = curva de tolerancia

Sndrome Metablico: Criterio de IDF

Sndrome Metablico: Criterio Diagnstico Nuevo
Aos 20012005

Obesidad (abdominal)

Triglicridos mg/dL

HDL-C mg/dL

P. Arterial mm/Hg

Glucosa mg/dL

IDF
Obesidad + >2 elementos

Elemento sine qua non Ajustado por etnia

> 150

< 40 Hombres < 50 Mujeres

Ayuno 100 - 125

> 130/85

Poscarga 140 - 199

Incluye a la Diabetes Mellitus en el concepto de S-MET, avalado por la OMS (Organizacin Mundial de la Salud), ADA (Asociacin Americana de Diabetes) AHA (Asociacin Americana del Corazn) y los NIH de Estados Unidos, ver Diabetes Care 2008, Circulation 2005; 112: e285-e290

The 2005 International Diabetes Federation (IDF): Definicin del Sndrome Metablico
Obesidad Central (definida como circunferencia de cintura >/= 94 cm parar hombres Europeos y >/= 80 cm para mujeres europeas, debindose definir los valores para otros grupos tnicos) ms 2 de los siguientes 4 factores:

Niveles de TG: > 150 mg/dL (1.7 mmol/L), o en tratamiento especfico HDL-colesterol por debajo de : < 40 mg/dL (1.03 mmol/L) en hombres y < 50 mg/dL (1.29 mmol/L) en mujeres, o en tratamiento especfico para esta anormalidad Elevacin de TA: sistlica >/= 130 o diastlica >/= 85 mm Hg, o en tratamiento o con diagnstico previos de hipertensin Elevacin de glucosa plasmtica de ayuno: FPG >/= 100 mg/dL (5.6 mmol/L), o diagnstico previo de diabetes tipo 2
Si en la carga de glucosa a las dos horas se presenta un nivel por arriba de 5.6 mmol/L o 100 mg/dL, es un dato muy slido pero no necesariamente define la presencia de S-MET.
TG = triglicridos; HDL = lipoproteina de alta densidad; FPG = glucosa plasmtica de ayuno; OGTT = curva de tolerancia

Qu determina la acumulacin de grasa visceral?

50% gentico (polignico)
Resto Sexo (hombres) Edad Estilo de vida Factores hormonales (Cortisol)

Qu hace diferente la grasa visceral?

Adipocitos viscerales
Ms pequeos, menor diferenciacin Mayor actividad lipoltica Menor sensibilidad a catecolaminas (lipoltica) Mayor sensibilidad (nmero) receptores -adrenerg. (incluyendo 3) Menor sensibilidad a insulina (antilipoltica) receptores andrgenos, glucocorticoides

AGL PGE2 PPAR

Citoquinas:TNF, IL6-8-10, MCP-1 Enzimas: PAI-1, LPL, CEPT, ACE, 11OHSDH, aromatasa CP450 Complementos: adipsina-ASP,CFB F.Crecimiento: VEGF,HGF,monobutyrin

RI y A/E

estado inflamatorio crnicoprotegen

Hormonas:, resistina, angiotensingeno (y ATII) leptina, adiponectina

Riesgo de Enfermedades Crnicas a diferentes puntos de Corte de Circunferencia de Cintura en hombres

4 3,5
razn de probabilidad

3 2,5 2 1,5 1 0,5 70 75 80 85 HTA 90 95 100

cm

diabetes mellitus

dislipidemia

Riesgo de Enfermedades Crnicas a Diferentes Puntos de Corte de ndice de Masa Corporal en Hombres
4 3,5
razn de probabilidad

3 2,5 2 1,5 1 0,5

22 24 26 28 30

kg/m2

diabetes mellitus

HTA

dislipidemia

Riesgo de Enfermedades Crnicas a Diferentes Puntos de Corte de Circunferencia de Cintura en Mujeres

4 3,5
razn de probabilidad

3 2,5 2 1,5 1 0,5 70 75 80 85 HTA 90 95 100

cm

diabetes mellitus

dislipidemia

Riesgo de Enfermedades Crnicas a Diferentes Puntos de Corte de ndice de Masa Corporal en Mujeres
4 3,5
razn de probabilidad

3 2,5 2 1,5 1 0,5

22 24 26 28 30

kg/m2

diabetes mellitus

HTA

dislipidemia

Objetivos
1. Definicin 2. Prevalencia del Sndrome Metablico (S-MET) por edades en Mxico 3. Fisiopatogenia del S-MET 4. Riesgo Cardiovascular asociado al S-MET: a) Magnitud del problema b) Qu tanto contribuye cada uno de los factores del S-MET al riesgo CV? 5. Intervencin en el S-MET

Prevalencia del Sndrome Metablico segn la OMS en la Encuesta Nacional de Enfermedades Crnicas
Total
60

Hombres

Mujeres
50 40 30 20 10 0

El 35.2% de los casos son menores de 40 aos (n=2.385 millones)

No hubo diferencia en prevalencias entre hombres y mujeres

La historia de un evento coronario fue ms comn que en el resto de la poblacin (2.62 vs 1.1, p <0.05) 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69

Prevalencia del Sndrome Metablico segn la ATP-III en la Encuesta Nacional de Enfermedades Crnicas
Total
60

Hombres

Mujeres
50 40 30 20 10 0

El 39.7% de los casos son menores de 40 aos (n= 5.25 millones) La prevalencia es mayor en los hombres (28.5 vs 25.2%) La historia de un evento coronario fue ms comn que en el resto de la poblacin (2.28 vs 0.89, p <0.05)

20-29 30-39 40-49 50-59

60-69

Personas (%) con Sndrome Metablico segn la ATP-III que tienen Diabetes Mellitus segn la edad

Aguilar-Salinas C et al. Arch Med Res 2004: 35: 76-81

Prevalencia del Sndrome Metablico segn OMS-ATP-III en la Encuesta Nacional de Enfermedades Crnicas
OMS
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

NCEP

La prevalencia ajustada por edad: OMS= 9.2% NCEP= 21.4%

20-29 30-39 40-49 50-59 60-69

Prevalencia del Sndrome Metablico en Mxico

Segn datos de la ENEC 1993

NCEP-ATP III
Criterio original 2001

OMS
Criterio modificado*

Total S-MET S-MET % Sin Diabetes S-MET % Con Diabetes S-MET % con HTA

26.6 %

13.6 %

21.4 %
81.2 %
64.7%

9.2 %
61.4 %
37.1 %

* Incluy adems la presencia de insulina por encima de la percentila 75

Aguilar-Salinas C et al. Arch Med Res 2004: 35: 76-81

Prevalencia del Sndrome Metablico en nios y jvenes mexicanos de 10 a 18 aos

Criterio Diagnstico Prevalencia %

NCEP ATP-III 6.5

OMS 4.5

965 sujetos encuestados, 52% del gnero femenino. 1.8% (n = 17) con DM-2, no se especifica si todos ellos tenan S-MET.

REGODCI: Research Group on Diabetes and Chronic Illnesses Estudio llevado a cabo en el Norte de Mxico (Durango y Tamaulipas)
Rodrguez Morn M et al. Diabetes Care 2004; 27: 2516-2517

Prevalencia (%) de S-MET en Trabajadores del Hospital General de Mxico. (ESTUDIO PRIT 1993-2001)
OMS Gnero N 93-94 96-97 99-00 01 93-94 ATP III 96-97 99-00 01

2463
5.6
3.9 6.6

1338
8.8
12.1 7.9

1554
8.3
11.4 7.2

543
13.9*
16.5* 12.6*

2463
16.1
8.4 15.2

1338
12.8
12.8 12.8

1554
17.5
13.8 18.8

543
24.3*
24.4* 24.2*

TOTAL
Masc. Fem.

* P < 0.01 con respecto a 93-94

Prevalencia (%) de pacientes con S-MET por criterios de OMS como de ATP III Estudio PRIT

OMS

5.6%

8.8%

8.3%

13.9%

4.1%

4.1%

7.2%

7.1%

ATP-III
16.1% 93-94 12.8% 96-97 17.5% 99-00 24.3% 01

Fanghnel G and Snchez-Reyes L. 2008

Combinacin de criterios de la ATP III para el Diagnstico de Sndrome Metablico en el Estudio PRIT
CRITERIOS HTA-TRIG-HDL

ATP-III
93-94 99-00

1o.

44.7%

3o.

14.3%

HTA-TRIG-HDL-CINTURA
HTA-TRIG-CINTURA

2o.
3o.

16.5%
8.7%

1o.
4o.

32.9%
13.2%

TRIG-HDL-CINTURA
HTA-TRIG-HDL-GLUCOSA HTA-HDL-CINT-GLUCOSA

4o.
5o. ---

6.0%
5.7% ---

2o.
--5o.

28.8%
--2.0%

Objetivos
1. Definicin 2. Prevalencia del Sndrome Metablico (S-MET) por edades en Mxico 3. Fisiopatogenia del S-MET 4. Riesgo Cardiovascular asociado al S-MET: a) Magnitud del problema b) Qu tanto contribuye cada uno de los factores del S-MET al riesgo CV? 5. Intervencin en el S-MET

Multitoxicidad de la resistencia a la insulina (A Flight)

A F L I G H T
Amilina; Hiperamilinemia; Amilinotoxicidad Angiotensina II (induccin de PKC) AGEs y AFEs (productos avanzados de glucosilacin o fructuosilacin) Antioxidantes (reserva comprometida) Ageing (envejecimiento) FFA toxicidad Lipotoxicidad Insulinotoxicidad Inflamacin toxicidad Glucotoxicidad Hipertensin toxicidad Homocistena toxicidad Triglicrido toxicidad
Hayden MR, Tyagi SC. "A" is for amylin and amyloid in type 2 diabetes mellitus JOP. J Pancreas (Online) 2001; 2:124-39

Efectos de la Insulina en el Metabolismo Intermedio

Insulina

Sntesis de Glucgeno Glucogenolisis Gluconeognesis Produccin Heptica de Glucosa

Transporte de Glucosa Gluclisis Sntesis de Glucgeno Aprovechamiento de la Glucosa

Del Sndrome Metablico a la Diabetes

Estado III

Diabetes tipo 2 Microangiopata

Macroangiopata

Estado II (Intolerancia
la glucosa)

Glucemia post-prandial Produccin de glucosa endgena Transporte de glucosa Deficiente insulino-secrecin

Lipognesis Aterognesis Obesidad Hiperinsulinemia Tg Indice c/c Insulinoresistencia HDL HTAS Genes Diabetognicos

Estado I
normal

(Tolerancia a la glucosa)

Obesidad central

Hgado graso

Aterosclerosis

Hipertensin Insulino-resistencia Intolerancia a la glucosa

Anovulacin crnica Estado

trombognico Dislipidemia

Predisposicin

Gentica

Alteraciones Insulino-resistencia

Inflamacin

metablicas

Alteraciones

Endcrinas

Glucosa

Receptores de Insulina/IGF-1

TC 10 C3G

CrK P

Cbl CAP

P P P P PTP 1 Shc

p110 PTEN Glucotransportador SHIP2

p85

P P P P

IRS-1 IRS-2 IRS-3 IRS-4 GAB-1

P P P P P

Grb2

SOS

Ras

PI(3) K

SHP2

Mek

Akt

aPKC GSK3

Map Kinasa
Diferenciacin Celular Expresin Gnica

P70rsk

PP1

Expresin Gnica Especfica y Metablica

Nature 2001; 414: 799-806

Mecanismos de Resistencia a la Insulina

Sealizacin

Receptor de Insulina
pY

pY

pY pS

IRS IRS Insulina

pY pY pS

IRS
pS pY

Feedback Negativo (Fisiolgico)

Agentes Promotores De P-Ser/Thr (TNF )

pS

pY

IRS
pS pS

InsulinoResistencia (Patolgico)

Paz K J Biol Chem 1997; 272: 29911-29918

Correlacin Endcrina e insulino-resistencia

Normal Adiponectina Leptina TNF-a Resistina AGL Tejido adiposo PPAR-g Hipertrofia Obesidad Adiponectina

Leptina
TNF-a Resistina AGL

Insulino-sensitivo
Efectos de Adiponectina

Insulino-resistente

Sntesis de lpidos

Glucosa

Produccin de triglicridos

Produccin de glucosa

AGL

Oxidacin de AGL

Resistencia a la insulina: Alteraciones del receptor

NH2 NH2
Dominio de ligadura de Insulina

Exterior Ligadura de HOOC COOH Insulina

Mutaciones: a) Nmero de Receptores b) Corte y Empalme c) Ligadura d) Fosforilacin e) Desfosforilacin f) Reciclado Alteraciones de la funcin del RI: a) Disminucin de la biosntesis del receptor b) Reduccin del transporte del receptor a la superficie celular c) Disminucin afinidad en la unin a insulina d) Disminucin en la actividad de la tirosinkinasa e) Degradacin acelerada del receptor

Interior

Regi Regin Tiros TirosnKinasa

Receptor de Insulina

Fosforilaci Fosforilacin de Tirosina

Se Sealizaci alizacin Intracelular

Regulacin de la sensibilidad a la insulina

Efectos benficos: Adiponectina Efectos deletreos:
Grasa

Resistina

Leptina

Adipsina

Visfatina

Angiotensingeno

MCP-1
Leucocito

TNFa/IL-6 PAI-1
European Journal of Endocrinology, 2005; Vol 153, Issue 4, 475-476

Oneta CM Swiss Med WKLY 2002; 132:493-505

Tejido Adiposo
TNF/Leptina

Intoxicacin por Hierro

Insulino-resistencia
Hiperinsulinemia Sobrecrecimiento Bacteriano Intest. Endotoxinas
Fermentacin de Alcohol

Acumulacin de Hierro en Hgado

Liplisis Aumentada Cetonas y FFA Induccin de CYP2E-1 Radicales Libres

Hiperglucemia

Esteatosis

Activacin de Clulas de Kupffer

Saturacin de Oxidacin Mitocondrial

Stress Oxidativo
Activacin de Clulas Estelares Matriz Extracelular Protica
Citokinas

Citokinas

Peroxidacin de Lpidos Necrosis

Fibrosis Inflamacin

Quimiotcticos
Neutrfilos

Lipotoxicidad e Insulinorresistencia
Insulina

Fosforilacin de IRS-1/IRS-2 en residuos de tirosina

+
PI Kinasa

Glucemia
GLUT 4

Fosforilacin de IRS-1/IRS-2 en residuos de Serina/Treonina

+ IKK

+
Glucosa Acetil CoA Ceramida Diacilglicerol

JNK-1 PKCo PKCII PKCd

c. Grasos

Perseghin et al. Int J Obes 2003; 27(Suppl 3): S9

cidos Grasos y Resistencia a la Insulina

Insulina Insulina

IRS-1 fosforilacin en serina IRS-1 fosforilacin en tirosina Cascada de Serina/treonina Glucosa PI 3-K nPKC

IRS-1 fosforilacin en tirosina

Glucgeno sintetasa PI 3-K

Cascada de Serina/treonina

nPKC Gluconeognesis DAG

GLUT 4
DAG

Glucosa plasmtica

Acidos grasos libres

Acidos grasos libres

Clula muscular

Clula heptica
Am J Med 2006; 119 (5A): 10S-16S

Objetivos
1. Definicin 2. Prevalencia del Sndrome Metablico (S-MET) por edades en Mxico 3. Fisiopatogenia del S-MET 4. Riesgo Cardiovascular asociado al S-MET: a) Magnitud del problema b) Qu tanto contribuye cada uno de los factores del S-MET al riesgo CV? 5. Intervencin en el S-MET

Mortalidad en Sndrome Metablico sin ECV previa

Cox HR aj edad, gnero, tabaquismo, actividad fsica y CT

Mortalidad Total Mortalidad Cardiovascular Mortalidad Coronaria Peor grupo c/DM

5,02

3,63 2,87 2,1 1,73 1,07 1,23 2,32 2,07

1-2 Componentes S.METAB

S.MET sin DM

S.MET con DM
Malik S, Circulation. 2004;110:1245-1250

Mortalidad en Sndrome Metablico con ECV previa

Cox HR aj edad, gnero, tabaquismo, actividad fsica y CT

Mortalidad Total Mortalidad Cardiovascular Mortalidad Coronaria

11,3

7,88
Peor grupo sin ECV previa

6,81 5,02

3,63 2,07 1,82

4,24 2,94

DM con SMet

ECV sin DM

ECV con DM
Malik S, Circulation. 2004;110:1245-1250

Riesgo Coronario asociado a Sndrome Metablico

Prevalencia de IM segn cuestionario de Encuesta
% con Infarto del Miocardio

Criterio NCEP ATP-III Diabticos incluidos Cociente de Riesgo = 2.6 X

Arch Med Res 2004: 35: 76-81

Mientras no hay duda que ciertos FRCV tienden a agruparse, encontramos que el SM se ha definido de una manera imprecisa, falta certeza respecto a su patognesis, y hay duda considerable sobre su valor como marcador de riesgo CV. Nuestro anlisis indica que falta demasiada informacin crtica para garantizar su designacin como sndrome.

Causas y condiciones asociadas con la insulino resistencia

OBESIDAD e inactividad fsica Gentica Diabetes Mellitus Tipo 2 Hipertensin
INSULINO RESISTENCIA

Envejecimiento Frmacos Riesgo CV

SOP Ateroesclerosis

Dislipidemia
RaderD.J., MD. Effect of Insulin Resistance,Dyslipidemia, and Intra-abdominal Adiposity on the Development of Cardiovascular Disease and Diabetes Mellitus. The American Journal of Medicine.2007; 120(A),S12-S18

Hiperglucemia
PKC ON O2FN-kb iNOS eNOS

NAD(P)H oxidasa
O2-

Peroxi-nitrito
Dao al ADN PARP NAD GAPDH Nitrotirosina

Molculas de Adhesin
Citokinas Proinflamatorias

Va de los Polioles
Formacin de AGEs Flujo de Hexosamina

Disfuncin endotelial

Complicaciones Diabticas
Diabetes 2005;54:1-7

Un solo factor aglutina el Sndrome Metablico Anlisis de Factores Confirmatorios

Estudios transversales de Espaa (410 H/M), Mauritius (3.061 H/M) y USA (847 H)
hombre 0.80

> Cintura 90 cm

mujer 0.86

> Cintura 80 cm

Sndrome metablico

0.38 0.47

TG>150/HDL<40 Trigl / HDL Gluc 100 HOMA RI

Sndrome metablico

0.50 0.57

TG>150/HDL<50 Trigl / HDL Gluc 100 HOMA RI

0.50

0.65

TA 130/85 TA

TA 130/85 TA

Factor predictivo
Pladevall M et al: Diab Care 2006; 29:113

Condiciones Asociadas con el Sobrepeso y la Obesidad

Hipertensin Algunos cnceres Clculos biliares Obesidad central Hemorragia cerebral Enfermedad cardiovascular Hiperlipemia

Gota Desrdenes en la alimentacin

DM tipo 2
Osteoartritis Desrdenes del talante

Apnea del sueo

Desarrollo del Sndrome

Ejercicio / Estilo de vida
Adiposidad [visceral] Stress CR Ejercicio
nsulino resistencia
I

Fisiopatologa

Clnica

Otros factores
Accin glucosa inactiva

Hipertensin Dislipidemia Disfuncin Endotelial Diabetes

Hiperinsulinemia Glucosa Funcin Clula

Sexo, Edad, Tabaquismo, Ant. Familiares CVC, etc.

CVD

E. Ferrannini .Metabolic Syndrome: A Solution in Search of a Problem - Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2007 Vol. 92, No. 2 396-398

Adiposito como Organo Endcrino

IGF-1 IGFBP
Protena sea morfognica Resistina

TNF-alfa Interleukinas TGF-Beta FGF, EGF

cidos grasos Lisofosfolpidos Lactato Adenosina Prostaglandinas Glutamina

Adiponectina
Adipsina Estrogeno ANG-II

Tejido Adiposo

Factores Desconocidos
Protena Agouti Retinol PAI-1

Angiotensina

ASP

Leptina

Riesgo Cardiovascular
PCR Coagulabilidad Dao vascular Hipertensin Dislipidemia Ateroesclerosis

PAI-1
IL-6 FNT- Factores de creciemiento

Resistencia a la insulina
Resistina

Obesidad

Mecanismos comunes a los factores de riesgo

OBESIDAD

Inflamacin - Disfuncin Endotelial - Stress Oxidativo Sintesis de NO

Actividad COX
Tromboxano A2 Vasoconstriccin Trombosis Superxido Prostaglandina H2 Prostaciclina

Inflamacin
Adhesin leucocitaria
Permeabilidad endotelial Angiotensina Activacin de clulas-T

Endotelina
Vasoconstriccin Movilizacin de Calcio

Mason. Cerebrovasc Dis. 2003;16 (suppl 3):11-17.

Obesidad y Enfermedad Cardiovascular en Mxico

- La obesidad le cuesta al Pas ms de 3 mil 300 millones de pesos al ao

Obesidad y Enfermedad Cardiovascular en Mxico

- La obesidad le cuestan al Pas ms de 3 mil 300 millones de pesos al ao

- Ese monto equivale al gasto asignado en el 2004 al programa Oportunidades y a 10 veces el presupuesto de Liconsa para adquisicin de leche.

Obesidad y Enfermedad Cardiovascular en Mxico

- La obesidad le cuestan al Pas ms de 3 mil 300 millones de pesos al ao - Ese monto equivale al gasto del programa Oportunidades y a 10 veces el presupuesto de Liconsa

- La suma es 10 veces ms el gasto anual para atender el VIH / Sida y la inversin en el Programa Arranque Parejo en la Vida

Obesidad y Enfermedad Cardiovascular en Mxico

- La obesidad le cuestan al Pas ms de 3 mil 300 millones de pesos al ao - Ese monto equivale al gasto del programa Oportunidades y a 10 veces el presupuesto de Liconsa - La suma es 10 veces ms el gasto anual para atender el VIH/Sida y la inversin en el Programa Arranque Parejo en la Vida

- Representa el 6 por ciento del gasto federal en salud

Obesidad y Enfermedad Cardiovascular en Mxico

- La obesidad le cuestan al Pas ms de 3 mil 300 millones de pesos al ao - Ese monto equivale al gasto del programa Oportunidades y a 10 veces el presupuesto de Liconsa - La suma es 10 veces ms el gasto anual para atender el VIH/Sida y la inversin en el Programa Arranque Parejo en la Vida - Representa el 6 por ciento del gasto federal en salud

- El riesgo de mortalidad cardiovascular aumenta de 1 a 1.5% por cada kilo de incremento en el peso corporal

Objetivos
1. Definicin 2. Prevalencia del Sndrome Metablico (S-MET) por edades en Mxico 3. Fisiopatogenia del S-MET 4. Riesgo Cardiovascular asociado al S-MET: a) Magnitud del problema b) Qu tanto contribuye cada uno de los factores de S-MET al riesgo CV? 5. Intervencin en el S-MET

IL-1, IL-1b, TNF-a, Complemento

Trombomodulina Heparn sulfato

Respuesta inflamatoria

Tono arteriolar

Activacin endotelial

Factor tisular Expresin de molculas de adhesin

Rev Mex Anestesio 2004; 27 (1): 124-125

Va extrnseca de la coagulacin

La Cascada Inflamatoria y el Efecto de la Insulina

Respuesta de Fase Aguda Citokinas Polimorfismo de Genes de Citokinas IL-10? IL-6 TNF-

Ac. Grasos NE
Produccin de Insulina Glucosa-Estimulada

Fosforilacin de IRS-1

Actividad de Tirosina de IR Accin de la Insulina

Endocrine Rev 2003; 24 (3): 278-301

Insulino-resistencia y eventos vasculares protrombticos

Hiperinsulinemia compensadora Receptor de insulina Va Shc PI-3 kinasa MAP kinasa Prenilacin de Ras y Rho

Resistencia a la insulina

Ras y Rho preniladas

Efectos metablicos Produccin de sintetasa de ON Diferenciacin celular en msculo liso vascular

Otros factores de crecimiento

Diabetes 2004;53: 2735-2740

Efectos nucleares de proliferacin

Las Evidencias Clnicas

A) Diagnstico ms temprano

Cadena de eventos en el Paciente Diabtico que favorecen Enfermedad Cardaca (G. Fanghnel, 2009)
DM Microangiopatia S-MET c/s DM Inflamacin Macroangiopata Isquemia Miocardio Remodelacin y Fibrosis

Cundo la terapia preventiva ? Dilatacin Ventricular Insuficiencia Cardiaca Congestiva

Factores de riesgo
HTA, Colesterol, ITG, ndice Masa Corporal, Fibringeno, Microalbuminuria, etc.

La terapia preventiva debe ser aqu ?

Estado final Insuficiencia Cardiaca

Antecedentes Familiares de Diabetes

GFS, 2009

Influencia de factores hereditarios y adquiridos en la resistencia a la Insulina

Hereditarios
Mutaciones Raras l Receptores de la Insulina l Transportadores de Glucosa l Protenas mensajeras Formas Comunes l Identificadas Resistencia a la Insulina
GFS, 2009

Adquiridos
l Inactividad l Comer de ms l Envejecimiento

l Medicamentos
l Hiperglucemia l Elevacin FFAs

Si tu hijo se parece a ti...

......es GENETICA

Si tu hijo se parece a tu vecino.... ......es MEDIO AMBIENTE

GFS, 2009

Las Evidencias Clnicas

A) Diagnstico ms Temprano

B) Favorecer Metas de Control

Metas en el Control del Sndrome Metablico

Es objetivo del tratamiento el controlar cada uno de los componentes y prevenir las complicaciones asociadas con la enfermedad NIVELES DE GLUCOSA
NIVELES DE PRESION ARTERIAL NIVELES DE COLESTEROL LDL NIVELES DE COLESTEROL NO HDL HEMOGLOBINA GLUCOSILADA < 100 MG/DL

< 130/85 MMHG

< 70 MG/DL < 100 Mg/dL < 6.5%

CONTROL ANTITROMBOTICO Y DE DAO A ORGANO BLANCO

Las Evidencias Clnicas

A) Diagnstico ms Temprano

B) Favorecer Metas de Control

C) Tratamiento Integral

Hipertensin Factores Protrombticos y procesos inflamatorios

Dislipidemia

Intervencin Nutricional

Resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa

Obesidad

Objetivos del tratamiento

Aumento Perdida Calrica de actividad por

ejercicio fsica
Peso Disminucin factores de correspondiente riesgo

Reduccin Ingreso

Calrico calrica
por por alimentos alimentos

Las Evidencias Clnicas

A) Diagnstico ms Temprano
B) Favorecer Metas de Control C) Tratamiento Integral 1. Obesidad

Tratamiento Farmacolgico de la Obesidad

La Sibutramina y el Orlistat son frmacos de reconocida utilidad en el tratamiento de la obesidad Su eficacia y adherencia tienen limitaciones y sirven de complemento al tratamiento de nutricin, de actividad fsica y de otros cambios en el estilo de vida

Tratamiento Farmacolgico de la Obesidad

Six-Month treatment of Obesity with Sibutramine 15 mg; A double-blind, placebo-controlled monocenter clinical trial in a Hispanic Population
101 100 99 98 97 96 95 94 93 92 91 90 89 88 87 86 85 -15 0

Placebo

Sibutramina

30

60

90

120

150

180

Martinez Cuellar GE and Fanghnel G.et. al.- Obesity Research 2000; 8: 71-82

Tratamiento Farmacolgico de la Obesidad

A clinical trial of the use of Sibutramine for the treatment of patients suffering essential obesity
101

Sibutramina
99 97 95 93

Placebo
91 89 -15 0 30 60 90 120 150 180

G Fanghnel, Cortinas L Snchez-Reyes L, Berber A. - Intern Journal Obesity 2000; 24: 144-150

Tratamiento Farmacolgico de la Obesidad

Safety and Efficacy of Sibutramine in Overweight Hispanic days patients with Hypertension
-15 101 100 99 98 97 96 95 94 93 92 91 0 30 60 90 120 150 180

% of weight

SIBUTRAMINA PLACEBO ----------

G Fanghnel, L Cortinas, L Snchez-Reyes and A Berber - Advance in Therapy 2003;20:101-113

Tratamiento Farmacolgico de la Obesidad

Second phase of a double blind study clinical trial on Sibutramine for the treatment of patients suffering essential obesity: six months after treatment cross over
101 100 99 98 97 96 95 94 93 92 91 90 89 -15
Placebo Sibutramina

Sibutramina

Placebo

10 11 12

G Fanghnel, Cortinas L Snchez-Reyes L, Berber A. - Intern Journal Obesity 2001; 25: 741-747

Tratamiento Farmacolgico de la Obesidad

Use of sibutramine in overweight and obese Hispanic patients suffering type 2 diabetes mellitus. A 12-month, double blind, randomized, placebo-controlled clinical trial
100

98

Placebo

96

94
* p < 0.001 Sibutramina *

92 -0,5 0 2 4 6 8 10 12

MESES Snchez-Reyes L, Fanghnel G, Yamamoto J, Martnez RL, Campos FE, Berber A. - Clinical Therapeutics 2004; 26: 1427-35.

Orlistat: Eficacia
Cambio % promedio a partir del Peso Inicial a los 2 Aos

0u
-1
Cambio % de Peso
l u l u
ul u

-2
-4 -6 -8

l
u

l
u

Dieta + placebo (n=234)

l
u u u u u u

l l l l l l

D
u 36 44 52

Dieta + orlistat 120 mg tid (n=240) u

u u u u

D
u

-10

*P<0.0001
4 8 12 16 20 24 28 64 72 80 88 96 104

-4 0

Dieta Hipocalrica Dieta "Eucalrica" Semana

Datos de Archivo Roche Laboratories, Inc.

Las Evidencias Clnicas

A) Diagnstico ms Temprano B) Favorecer Metas de Control C) Tratamiento Integral 1. Obesidad 2. Pre-Diabetes

Estudio Finnish (Finlands) de Prevencin de Diabetes

Porcentaje de Personas sin Diabetes
1.0
Fraccin sin Diabetes

0.9
0.8 0.7 0.6
22% Reduccin del Riesgo Absoluto

0.5
0

Control Modificacin Intensiva en el Estilo de Vida

58% Reduccin del Riesgo Relativo

6
Toumilehto et al: NEJM, 2001

Aos en el Estudio-Programa

Programa de Prevencin de Diabetes - USA

Incidencia Acumulada (%)
40
Placebo Estilo de Vida

Porcentajes de Diabetes

30

17% Reduccin del Riesgo Absoluto

2 Aos

20
2 Aos

58% Reduccin del Riesgo Relativo

10

4
DPP Research Group: NEJM, 2002

Aos de Intervencin (Randomization)

TRIPOD: ndices (%) de Diabetes

60%

Personas sin Diabetes

40%

31% Reduccin del Riesgo Absoluto

Placebo Troglitazona

55% Reduccin del Riesgo Relativo

20%

0%

10

20

30 40 50 Meses en el estudio/programa

60
Buchanan et al: Diabetes, 2002

Programa de Prevencin de Diabetes - USA

Placebo 40 Metformina

Porcentaje de Diabetes
8% Reduccin del Riesgo Absoluto
1 Ao

ndice acumulativo (%)

30

1Ao

20

10

31% Reduccin del Riesgo Relativo

0
0 1 2 3 4
DPP Research Group: NEJM, 2002

Aos de Randomizacin

El Programa de STOP-NIDDM
Porcentaje de Diabetes

Fraccin sin Diabetes

Acarbosa

Placebo
7% Reduccin del Riesgo Absoluto 25% Reduccin del Riesgo Relativo

Das despus de la Intervencin - Randomizacin

Chiasson et al: Lancet, 2001

Las Evidencias Clnicas

A) Diagnstico ms Temprano B) Favorecer Metas de Control C) Tratamiento Integral 1. Obesidad 2. Pre-Diabetes 3. Diabetes

ACTUALIZACION EN HIPOGLUCEMIANTES ORALES (GFS,2006)

Alimentacin Ejercicio

ANALOGOS DE AMILINA
Pramintide CELULA BETA

ANALOGOS DE GLP-1 INH. DPP-4

INHIBIDORES DE LAS ALFA GLUCOCIDASAS

- Acarbosa - Miglitol AMILINA INSULINA

SULFONILUREAS
1a. GENERACION: - Tolbutamida - Clorpropamida 2a. GENERACION: - Glibenclamida - Glipizida - Gliclazida - Glimepirida

GLINIDAS
-Repaglinida - Nateglinida - Meglitinida 1a. FASE 2a. FASE

BIGUANIDAS
- Metformina

INSULINA
TIAZOLIDINEDIONAS
-Troglitazona (X) -Rosiglitazona -Pioglitazona -Ciglitazona -Englitazona

GLUCOGENO

Glucosa

I I I I I I

Mecanismo de Accin del Metformin

Metformin
AMPK ACC SREBP-1 (expresin y actividad)

MalonilCoA AG CPT-1

Expresin de enzimas lipognicas

Mitocondria

Mecanismo de Accin del Metformin

Hgado Aumenta Beta oxidacin Incrementa cetognesis Disminuye lipognesis Metformin

AMPK Tejido adiposo Disminuye liplisis y lipognesis

Msculo estriado Aumenta Beta oxidacin Aumenta captacin de glucosa mediada por ejercicio

Las Evidencias Clnicas

A) Diagnstico ms Temprano B) Favorecer Metas de Control C) Tratamiento Integral 1. Obesidad 2. Pre-Diabetes 2. Diabetes 3. Hipercolesterolemia

Las reglas del tratamiento de las dislipidemias: (NCEP-III)

Independientemente de cul sea la dislipidemia presente: La primera meta es el Col-LDL La segunda meta es Col-noHDL Alcanzar las metas de los otros factores de riesgo presentes

Factor de prevencin de riesgo cardiovascular

a) ESTUDIOS GENERALES: Prevencin secundaria Prevencin primaria b) EN DIABTICOS: Prevencin secundaria en DM Prevencin primaria en DM

CARDS DM (atorvastatin)

AACE 2000

ATP III R-2004

SMNyE 2004

CMD 2005
S. MET-DM

ESC 2007

ADA 2008
DM

ADA/ACC 2008
Riesgo CM

TRIGLICERIDOS y COLESTEROL HDL

NO son objetivo primario de tratamiento, excepto en estas 4 condiciones: 1) Los TRIGLICERIDOS son muy altos y hay riesgo de pancreatitis 2) Existe dislipidemia aterognica teniendo el C- NoHDL en meta

3) EL RIESGO NO DEPENDE DE LOS TRIGLICERIDOS POR SI MISMOS sino de

las lipoproteinas a las que estn asociados (remanentes) 4) El COLESTEROL-HDL est en niveles bajos, como nico o principal FR, en pacientes con enfermedad CV establecida

Hipertrigliceridemia como Factor Independiente de Riesgo Cardiovascular

LDL densas
HDL ricas en TG
Lipasa Heptica SR-B1

Receptor ApoB/E

Sntesis de VLDL ricas en TG y Apo C-III

LDL modificadas

X
HDL ricas en TG

Transferencia de TG de LDL/VLDL hacia HDL y CT en sentido inverso

LDL ricas en TG

VLDL ricas en TG / C III

HDL

Actividad de la Lipasa de las Lipoprotenas

Tomado de: Fernndez Barros C.L.

Las Evidencias Clnicas

A) Diagnstico ms Temprano B) Favorecer Metas de Control C) Tratamiento Integral 1. Obesidad 2. Pre-Diabetes 3. Diabetes 4. Hipercolesterolemia 5. Hipertensin Arterial

Metas de presin arterial

El objetivo primario del tratamiento es reducir las cifras de presin arterial a la menor cifra que el paciente tolere

Meta mnima de presin arterial: <140/85 mmHg

En pacientes con enfermedad aterosclertica establecida, diabetes o enfermedad renal crnica, la presin arterial deber ser <130/80 mmHg

De acuerdo al JNC 7, Reducir la TA se Traduce en Reduccin del Riesgo CV en Diversos Estudios Clnicos el Tratamiento antihipertensivo ha demostrado:

A partir de 115/75 mm Hg, por cada incremento de 20 Mm. Hg. en la PAS o 10 Mm. Hg. en la PAD, duplica el riesgo de un evento CV

Chobanian AV, the JNC 7 Report. JAMA. 2003;289:2560-2572.

Resistencia a la insulina y oncognesis

Obesidad
FFA TNF-a Resistina

Adiponectina
Hiperinsulinemia

Resistencia a la insulina Sangre y tejidos perifricos: IGFBP-1 IGFBP-2 Biodisponibilidad de IGF-1

Clulas blanco: Apoptosis Proliferacin

Desarrollo tumoral

Conclusiones

Recomendaciones para la prevencin cardiovascular en el Sndrome Metablico

No subestimar el problema

Detectar sistemticamente factores de riesgo

Detectar la enfermedad en la etapa subclnica Evaluar el riesgo cardiovascular global

Establecer metas del tratamiento y lograrlas

Utilizar ptimamente la teraputica Educar al paciente y su familia Promover la adherencia teraputica Tener un equipo multidisciplinario

Conclusiones

El Sndrome Metablico corresponde a la expresin clnica de la interaccin gentico-ambiental que conduce al desarrollo de resistencia a la insulina y su impacto biolgico afecta, en trminos funcionales, a prcticamente la totalidad de los modelos metablicos y endcrinos del organismo.

Guillermo Fanghnel gfangh@yahoo.com

Gracias