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U.N.M.S.

M FACULTAD DE MEDICINA
DPTO ACADMICO DE CIENCIAS MORFOLGICAS. CATEDRA DE EMBRIOLOGA Y GENTICA

EAP MEDICINA PROM: 2013

SEMESTRE 2013-II

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS


FACULTAD DE MEDICINA

CTEDRA DE EMBRIOLOGA Y GENTICA CAPTULO : GENTICA MDICA

PRIMERA CLASE
Dr. Julio Paz Castillo

1.
2. 3. 4. 5. 6. 7.

8.
9.

Metodologa y desarrollo de la asignatura Introduccin Importancia de la Gentica en Obstetricia Conceptos bsicos de gentica Clasificacin de enfermedades genticas Impacto clnico de la enfermedad gentica Historia clnica en Gentica clnica Herencia y ambiente rbol genealgico

Porqu la gentica jugar un rol de creciente importancia en Medicina Familiar

Principio 1: Virtualmente todas las enfermedades excepto el


trauma tienen un componente gentico

Principio 2: No hay especmenes genticos perfectos: se


estiman errores entre 5 a 50 en cada persona, algunas muy sutiles, algunas mutaciones protectoras y otras que los exponen a riesgos, especialmente en la medida que envejecen

En el mundo nacen cada ao 4 millones de nios con anomalas congnitas severas.

Estas pueden causar discapacidad, una carga para la familia y la sociedad y muertes prematuras.

44 60% son anomalas craneofaciales

El concepto Gen estudiado por Mendel se basaba en el anlisis de variantes hereditarias . Primero en establecer reglas para el anlisis gentico de tales variantes distintivos (Leyes Mendel ). Que determina las caractersticas fundamentales de las distintas especies? Cual es la causa de la variacin entre especies? Que determina la variacin dentro de una especie? GENES

Si todos los individuos de una especie tienen los mismos genes Cmo puede haber variacin gentica ? ALELOS

Las Formas en que se expresan un carcter se denomina FENOTIPO

Las variantes fenotpicas discontinuas que resultan raras se denominan MUTANTES


mientras que el fenotipo normal o mas comn se denominan SILVESTRE o SALVAJE.

Esta mutacin alelica constituye la base de la variacin hereditaria

La existencia de dos o mas fenotipos alternativos frecuentes en una poblacin se denomina POLIMORFISMO

qu es la fiebre? una enfermedad o un sntoma? y la migraa? y la esquizofrenia? y la diabetes ? y el asma?...

Una de las mayores razones de la falta de eficacia en el tratamiento es que muchas enfermedades son en realidad sndromes de etiopatogenia no bien conocida y de naturaleza polifactorial y multignica (enfermedad genticamente compleja)

Frecuencia Enfermedades Genticas

Frecuencia c/1000 indiv Total AlteracionMonognicas 4.5-15 AD 2-9.5 AR 2-3.5 Ligada X 0.5 Alteracin Cromosomica 5-7 Alteracin Multifactorial 70-90 Malformacin Congnita 19-22 Total 80-115

Tipo Enf. gentica

Historia clnica sugerente Malformaciones congnitas Problemas perinatales Talla baja Sndromes genticos Enfermedades comunes Citogentica Identificacin gentica Cncer Consejo gentico

Anomalas menores

Implantacin baja del cabello en la nuca Mltiples remolinos en el cabello Hipertelorismo ocular Epicanto Papiloma preauricular Orejas bajas y rotadas hacia atrs Surco palmar transverso Clinodactilia

Pectus excavatum Sindactilia Fosetas en prominencias seas Blefarofimosis Orejas prominentes Hipoplasia ungueal Hiperlaxitud articular Escleras azules Hirsutismo corporal Manchas caf con leche

2. INTRODUCCIN

La ciencia que estudia la herencia biolgica se llama gentica , termino que deriva de la raz griega GEN que significa llegar a ser. La gentica humana examina todas aquellas caractersticas que el hombre hereda, tanto fsicas como mentales, normales y anormales.

En su mas amplio sentido, se ocupa de todas las propiedades comunes a los seres humanos que lo distinguen de los otros seres vivos, a si como de las que caracterizan slo a ciertos grupos de hombres , a algunas familias o a determinados individuos.

Dicho en otras palabras la gentica humana analiza cientficamente las similitudes y diferencias entre los seres que constituyen la especie humana, sus causas y la manera en que transmiten de generacin a generacin.

La gentica mdica ha pasado de ser una subespecialidad implicada en tan slo unos pocos trastornos hereditarios infrecuentes, a convertirse en una especialidad mdica reconocida cuyos consejos y enfoques constituyen un componente importante en el diagnstico y el tratamiento de muchas enfermedades, tanto frecuentes como infrecuentes.

La gentica se est convirtiendo rpidamente en un fundamento organizativo clave en la prctica mdica obsttrica. Se exponen un os pocos ejemplos de la amplia gama de aplicaciones de la gentica y la genmica en la actualidad: Un nio que sufre mltiples malformaciones congnitas y que muestra un anlisis cromosmico convencional normal, que ms aplicara? Una mujer joven con antecedentes de cncer de mama, que recomendara? Un gineclogo enva muestras de vellosidades coriales obtenidas en una mujer de 38 aos, porque?

Resumiendo.:

La gentica estudia la variacin y la transmisin de rasgos o caractersticas de una generacin a la otra.


Por tanto, incluye los estudios de la herencia de las enfermedades en las familias, el anlisis de los mecanismos moleculares mediante los cuales los genes provocan la enfermedad, el diagnstico y tratamiento de la enfermedad especfica.

El hombre como objeto de estudio de la Gentica

Gran parte del conocimiento de la gentica humana se basa en el estudio de enfermedades hereditarias; y la identificacin de nuevos padecimientos clnicos ha estimulado el inters en su estudio.

El campo de la Gentica Clnica

Nace con la necesidad de estudiar las alteraciones del crecimiento y desarrollo prenatal y postnatal para interpretar la relacin entre los efectos de genes patolgicos y las alteraciones en la conformacin fsica y funcional del individuo.

COMPETENCIAS GENERALES, ESENCIALES EN LA GENTICA MDICA


Explicar la importancia de la prediccin y prevencin de la enfermedad Entender la etapas de desarrollo, del comportamiento humano, de la maduracin y de la inteligencia Entender como responder apropiadamente a los mecanismos de defensa de los pacientes Reconocer la importancia de la confidencialidad del paciente Enfrentarse emocionalmente con la respuesta de los pacientes Utilizar todos los recursos necesarios como libros, artculos cientficos o sistemas informticos, para obtener toda la informacin necesaria para la mejor atencin de los enfermos y Comprometerse a mantener un aprendizaje continuado a lo largo de toda la vida.

CONOCIMIENTOS ESPECFICOS EN LA GENTICA MDICA

La prctica de la Obstetricia moderna incluye el reconocimiento del papel de los factores genticos en la salud y la enfermedad. Los estudiantes deben saber:
1. 2. 3. 4. 5. La estructura y la funcin de los genes as como la Organizacin General del Genoma Humano Genes y enfermedad Cromosomas y anormalidades cromosmicas Gentica de poblaciones Gentica en la practica clnica

HABILIDADES ESPECFICAS

Los estudiantes han de aprender a sintetizar la materia basada en hechos relacionada con enfermedades genticas y utilizar esta informacin para formular un plan apropiado para la evaluacin diagnstica y el tratamiento del paciente

Necesitan desarrollar habilidades en:


1. 2. 3. Elaborar una historia clnica completa de la familia Construir un rbol genealgico apropiado Reconocer los patrones de herencia

4.
5.

Reconocer y clasificar anomalas congnitas comunes y patrones de anomalas Interpretar correctamente los resultados citogenticos, de tcnicas de gentica molecular y bioqumicas

CASO CLINICO

Acude a la consulta una mujer de 40 aos con una hija (Mara ) de 16 que presenta acn , abundante hirsutismo en piernas, abdomen y brazos, y segn refiere, tambin presenta alteraciones en la menstruacin (oligomenorrea). La madre refiere que una hija de su hermano tambin presenta abundante hirsutismo. Le pregunta a Ud. si estas alteraciones pueden ser hereditarias y si se puede hacer algn tipo de anlisis. Tambin le pregunta si, en el caso de ser hereditario hay algn tratamiento.

CUESTIONARIO

Confeccionar el rbol genealgico

Actitud para resolver el caso


Explicacin a la madre y a la hija

AMBITOS DE LA GENTICA
La definicin de gentica como ciencia que se ocupa del estudio de la variacin y herencia de todos los organismos vivos es muy amplia. Dado que los campos a los cuales es aplicable este estudio son muy variados, actualmente se utilizan distintos nombres para diferenciarlos.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Gentica humana Gentica mdica Gentica molecular Citogentica Gentica bioqumica Gentica clnica Gentica del desarrollo (poblacional, epidemiolgica, farmacogentica, inmunogentica, genmica, protemica, oncogentica, neurogentica)

Enfermedad gentica
(trastorno gentico)
Es una condicin patolgica establecida por alteracin del genoma

TRASTORNOS GENTICOS

Herencia mendeliana Herencia multifactorial Cromosmicos (citogenticos) Herencia no Mendeliana: Impronta genmica, H.mitocondrial

Genes y proteinas

DNA ATCG

RNA AUCG

Protena

Ala,Ser, Thr..

Enfermedad gentica (trastorno gentico)


HEREDITARIO ADQUIRIDO

Alteracin gentica presente desde la fecundacin o antes

Alteracin gentica presente despus de la fecundacin

Cambios en la secuencia del ADN


a c a c c c c a a t g t g g g g t t a c a c a c c a a t g t g g g g t t

Mutaciones

Polimorfismos

Mutaciones
GGG GAG AGA AAG GGG GAG AGA AAG UGA

GLY GLU ARG LYS GLY GLU ARG LYS STOP

GGG GAG UGA AGA AAG GGG GAG AGA AAG UGA

GLY GLU STOP ARG LYS GLY GLU ARG LYS STOP

Son aquellas sustancias que inducen mutaciones en la especie humana, y en general, que altera el DNA de cualquier organismo (incluso bacterias y virus).

Es un agente fsico, qumico o biolgico que altera o cambia la informacin gentica (usualmente el ADN) de un organismo y ello incrementa la frecuencia de mutaciones por encima del nivel natural. Los efectos tienen relacin con el tipo de exposicin y la intensidad de la misma.

MUTAGENOS BIOLGICOS

Son aquellos organismos vivos que pueden alterar las secuencias del material gentico de su hospedador; como por ejemplo; virus, bacterias y hongos. Los ms conocidos son el virus del papiloma humano (VPH), los virus de la hepatitis B y C y el Helicobacter pylori (una bacteria).

MUTAGENOS FSICOS Son los mas daino, ya que originan mutaciones


peligrosas en los seres vivos, como enfermedades hereditarias y congnitas. Ejemplos: Radiacin ionizante Rayos X, rayos gamma, partculas alfa y beta. Radiacin no ionizante Rayos UV (tipo A y B)

Gnicas

Mutaciones en protenas

Segn efectos estructurales Segn efectos funcionales

Causal

Numricas Cromosmicas Estructurales

Mutaciones

Genmicas

Segn los efectos

Mutaciones Benignas Mutaciones Malignas

MUTACIONES GENMICAS
HAPLOIDA (1 genomio)

(ploidas)
POLIPLOIDA (ms de 2 genomios)

EUPLOIDAS

Las poliploidas pueden presentarse por: Errores durante las divisiones


Errores ocurridos durante la formacin de los gametos
celulares que acompaan a la embriognesis.

ASPECTOS CLNICOS ANEMIA FALCIFORME

Seria una mutacin por sustitucin de tipo transversional, y por supuesto no sinnima.

Hemoglobinopata

Talasemias
Tipo de anemia producida por la alteracin de una de las cadenas polipeptdicas de la hemoglobina. Se produce por la adicin de una base de Timina en la cadena de DNA durante el splicing.

Hemoglobinopat a

Talasemias

Se presenta anemia severa y la persona afectada debe recibir transfusiones continuas.

OSTEOGNESIS IMPERFECTA
Enfermedad congnita producida por la deficiencia en la produccin de colgeno. Es autosmica dominante debida a errores en el gen COL1A1 o COL1A2 Mutacin puntual de transversin (Timina por Guanina)

MECANISMOS DE ENFERMEDADES GENETICAS DE INTERES EN EL EMBARAZO. Transtornos citogenticos. Transtornos hereditarios que afectan a uno de los padres. Riesgos para el feto basados en antecedentes familiares. Riesgos para el feto secundarios a enfermedades genticas maternas.
Fenilcetonuria Deficiencia de cido flico Displasias esquelticas Epilepsia materna

Riesgos para la salud fetal basados en la patologia gentica de la madre.


Transtornos hematolgicos Transtornos del tejido conectivo y esquelticas Transtornos pulmonares (enf. Bronqustica) HAR Transtornos neurolgicos: distrofias miotnicas, neurofibromatosis (HAD) Transtornos renales: poliquistosis renal

4. CONCEPTOS BSICOS DE GENTICA

Alelos Homocigotos Heterocigotos Dominancia Recesividad Genotipo Congnito Hereditario

Cariotipo Mitosis Meiosis Genoma Oncogen Protooncogen

OTROS CONCEPTOS BSICOS

Herencia
Tendencia de los individuos a parecerse a sus

progenitores,

cuya

reproduccin

implica

en

forma obligada la transferencia de informacin gentica - a travs de sus clulas germinativas - delos padres a los hijos.

PATRIMONIO GENTICO:
Consiste en las instrucciones qumicas que recibi el individuo de sus padres, a travs de los gametos.

GEN

Unidad hereditaria que controla cada carcter en los seres vivos. A nivel molecular corresponde a una seccin de ADN, que contiene informacin para la sntesis de una cadena protenica.

VARIACION:
Este factor se observa cuando se comparan dos generaciones o filiaciones. En algunos casos los individuos se muestran idnticos a los padres, en otros casos, presentan caractersticas que se observan en los abuelos, pero no en los padres y existen casos, en que los individuos presentan caracteres que son enteramente nuevos en la familia

PENETRANCIA

.-

Probabilidad de que un individuo que ha heredado un genotipo predisponente exprese un fenotipo. Cuando esta probabilidad es del 100% hablamos de penetrancia completa y cuando es menor al 100% hablamos de penetrancia reducida o incompleta o el % de individuos que,poseyendo este genotipo,expresan la enfermedad.. Ej el sndrome del X frgil, tiene una penetrancia del 80% en varones y 20-30% en mujeres.

Sndrome de X- frgil

Repeticin del triplete (CGG) Retardo mental Trastornos de conducta Cara alargada Mandbula grande Orejas grandes Ojos juntos Macroorquidismo

EXPRESIN VARIABLE.Rasgo en el que el mismo genotipo puede producir fenotipos de expresin o gravedad variable. ej. , neurofibromatosis de tipo I.

IMPRESIN GNICA( impronta gnica, imprinting)


produce diferencias funcionales entre el genoma proveniente de una meiosis femenina y el proveniente de una meiosis masculina (S.de PraderWilli; S. de Angelman)

ANTICIPACIN.Caracterstica de los rboles genealgicos en los que la enfermedad se observa a edades ms tempranas o con mayor gravedad en las ltimas generaciones.

PLEIOTROPIA
Variedad en la afectacin de distintos sistemas .Ej: Sndrome de Marfan, se encuentran alteraciones en tres sistemas:esqueltico, ocular y cardiovascular

FENOCOPIA:

Fenotipo que se parece al producido por un gen especfico, pero que se debe a un factor habitualmente no gentico ( raquitismo nutricional y raquitismo hipofosfatmico).

HEREDABILIDAD.Se refiere a cuanto de una enfermedad puede ser atribuido a los factores ambientales ms que los genticos y se expresa en porcentaje, con valores ms altos cuanto ms importante es la contribucin gentica ( ej, la heredabilidad de la esquizofrenia es del 85 % ).

Gentica y Enfermedad
Las causas genticas de enfermedad desempean en la actualidad un importante papel dentro de la clnica, no porque sean ms frecuentes en la poblacin, sino porque las enfermedades no genticas han reducido su incidencia mientras que la frecuencia de las enfermedades genticas no ha disminuido.

CLASIFICACION DE LAS ENFERMEDADES Alteraciones de genes simples . Alteraciones Cromosmicas. Alteraciones Multifactoriales. Enfermedades genticas somticas adquiridas. Transtornos mitocondriales.

6. IMPACTO CLNICO DE LA ENFERMEDAD GENTICA


Como resultado de la mejora en la higiene y en el cuidado de la salud en el siglo XX, ha disminuido la contribucin de los factores ambientales en el origen de las enfermedades que afectan a la poblacin general.

Esta disminucin de enfermedades debidas a infecciones y a carencias nutricionales ha centrado la atencin en las alteraciones genticas.
Por tanto, aunque no hay evidencia de que sean ms frecuentes en la actualidad, su contribucin relativa a la mortalidad y morbilidad s se ha incrementado todo.

IMPACTO CLNICO DE LAS ENFERMEDADES GENTICAS


ABORTOS ESPONTNEOS: Al menos el 50% de todos los abortos espontneos que ocurren durante el primer trimestre portan alguna alteracin cromosmica. PERIODO NEONATAL: Entre el 2 y el 3 % de todos los neonatos tienen al menos una alteracin congnita importante. Estas a menudo han sido causadas por factores genticos. INFANCIA: Las alteraciones genticas son responsables de la cegueras, sorderas y de los casos de retraso mental severo en un 50% . VIDA ADULTA: Aproximadamente el 1% de todos los procesos tumorales esta causado directamente por factores genticos, y el 10% de los cnceres ms comunes, como el de mama, colon y ovario, tienen un fuerte componente gentico.

7. La historia clnica en Gentica


1. Antecedentes Heredofamiliares
Edad de los padres Ocupacin Antecedentes patolgicos Talla, peso y proporcionalidad de segmentos corporales Condicin socioeconmica

2. Antecedentes personales no patolgicos


Prenatales Neonatales Postnatales

3. Antecedentes personales patolgicos * Padecimientos crnicos: cardiopatas, nefropatas, diabetes juvenil, hipotiroidismo, etc. * Traumatismos, transfusiones, alergias a medicamentos.

4. Padecimiento Actual 5. Exploracin fsica


Inspeccin general Somatometra y signos vitales Piel y faneras Crneo, cara y cuello Trax y abdomen Regin genital Miembros

INTERVENCIONES EN EL EMBARAZO COMPLICADO POR UN TRANSTORNO GENETICO

Intervenciones que encaran el riesgo fetal Intervenciones que encaran el riesgo materno

IDENTIFICACION Y ASESORAMIENTO DE LA PACIENTE Y LA FAMILIA EN RIESGO

Antecedentes tnicos Consanguinidad

Asesoramiento gentico

RIESGOS POLIGENICOS /MULTIFACTORIALES


Hidrocefalia Defectos del tubo neural Labio hendido con fisura palatina o sin ella Anormalidades Cardiacas Hernia Diafragmtica Onfalocele Agenesia Renal Defectos de fusin Mllerianos Estenosis de Ploro Pie Equinvaro

8.

HERENCIA Y AMBIENTE

Todas las caractersticas de los organismos vivos, tanto normales como anormales, resultan de la interaccin entre la estructura gentica y el ambiente. Para la determinacin de algunas caractersticas los factores ms importantes son los hereditarios y para otros los ambientales, aunque por lo general participan ambos.

9. rbol Genealgico familiar


Su importancia en la orientacin para el diagnstico de la enfermedad gentica.

Familia con cncer de mama


59a.

61a.

68a.

35a.

35a.

30a.

55a.

46a.

Ca ovario

Ca mama

44a.

Probabilidad de ser portador Probabilidad de enfermar

- 50% - mama 70%; ovario 10-20% - edad media 45 aos - factores modificadores del riesgo - 50% en cada gestacin

Probabilidad de transmitir

RETINOBLASTOMA

RAG

Organizacin del material genmico y pruebas moleculares Cromosoma


13

aaa ttt ccc ccg gga ttg gga ttt aaa ggg ggg cct aac cct

Citogentica clsica

Citogentica molecular FISH

Biologa molecular PCR

Anlisis mutacional Secuenciacin

Cariotipo

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