AMINOACIDURIAS

Enfermedades congnitas con alteracin del metabolismo de aminocidos

1) Sobrecarga de aa por defecto enzimtico:

- Fenilcetonuria - Tirosinemia del recin nacido - Tirosinemia hereditaria - Alcaptonuria - Cetoaminoaciduria de aa de cadena ramificada

2) Falla en la reabsorcin de aa a nivel de tbulo renal Sistemas enzimticos encargados de la reabsorcin: - Aminocidos decarboxlicos: Acido Glutmico, Acido Asprtico - Aminocidos bsicos: Lisina, Arginina, Ornitina - Cisteina - Aminocidos bsicos y cistina - Glicina e Iminocidos: Prolina y NO-Prolina (Iminoglicinuria) - Aminocidos neutros alifticos y aromticos (Enfermedad de Hartnup)

Fenilcetonuria

Tirosinosis

Tirosinemia Hereditaria

 FENILCETONURIA

U OLIGOFRENIA FENILPIRUVICA

Humano
50 % sntesis de proteinas

Fenilalanina

aa esencial
50 % se oxida a Tirosina en hgado

Defecto enzimtico: Fenilalanina hidroxilasa Organo afectado: cerebro Rasgo sobresaliente: retardo mental
Diagnstico: - Niveles elevados de Fenilalanina en sangre. - Niveles elevados de Fenilalanina en orina. - No hay incremento de Tirosina en plasma despus del suministro de Fenilalanina.

- Mtodo de Guthrie y Susi: Se basa en el desarrollo del Bacilus subtilis ATCC 6051 en un medio de cultivo mnimo que contiene un inhibidor de crecimiento, esta inhibicin del crecimiento se puede prevenir con Fenilalanina.
Modo de Herencia: Autosomal Recesiva (padres portadores, enfermo homocigota)

Identificacin de portadores heterocigotos: Relacin Fenilalanina / Tirosina Normales: 0.8 Heterocigotas: 1.5 Diagnstico Precoz: IMPORTANTE! Tratamiento: Dieta pobre en Fenilalanina.

Prueba del Taln:

Deteccin precoz de enfermedades como hipotiroidismo, fenilcetonuria, fibrosis quastica y la hiperplasia adrenal congnita.

Fenilcetonuria

Tirosinosis

Tirosinemia Hereditaria

 TIROSINEMIA DEL RECIN NACIDO

Defecto enzimtico transitorio: p-OH-fenilpirvico oxidasa (deficiente durante la gestacin). En orina: niveles elevados de Tirosina, p-oh-fenil-pirvico y p-OH-fenil-lctico. Tratamiento: Administracin de cido ascrbico o vitamina C.

TIROSINEMIA HEREDITARIA (TIROSINEMIA II)

Defecto gentico enzimtico: p-OH-fenilpirvico oxidasa. En orina y sangre: niveles elevados de Tirosina (an en ayuno). No responde a tratamiento con cido ascrbico o vitamina C

Presenta dos formas clnicas:

-Enfermedad aguda: los sntomas aparecen antes de los 6 meses de vida. El 90 % de los pacientes no tratados mueren por falla heptica. - Enfermedad crnica: son los que sobreviven con sndrome de Fanconi y cirrosis heptica.

Diagnstico diferencial:
- Reduccin de la cantidad de proteinas ingeridas a menos de 2 3gr/ kg de peso corporal/da. Si
desaparece la alteracin, se debe a tirosinemia del recin nacido. - Administrando dosis de vitamina C de 50 100 mg, en la tirosinemia del recin nacido baja a valores normales. Sndrome de Fanconi: Incremento en orina de fosfatos, aa, bicarbonato, glucosa y cido rico. Aparece en la tirosinemia hereditaria, galactosemia, enfermedad de Wilson (acmulo de Cu) e intolerancia a la fructosa.

ALCAPTONURIA Defecto enzimtico: cido homogentsico oxidasa. Caracterstica de la orina: oscura, por oxidacin de ac. Homogenttico y su polimerizacin. Manifestaciones del adulto: artritis severa

 CETOAMINUACIDURIA

DE AA DE CADENA RAMIFICADA (Enfermedad de orina de jarabe de arce)

AA de cadena ramificadas: Leucina, Isoleucina y Valina.

Defecto enzimtico: Decarboxilasa del cido cetoisocaproico. Sangre: niveles elevados de los 3 aa ramificados.

Diagnstico Bioqumico: determinar niveles de aa ramificados y los cidos orgnicos por Cromatografa gaseosa.
Manifestaciones clnicas: trastornos neurolgicos. Tratamiento: dieta pobre de leucina, isoleucina y valina.

Metabolismo de los aminocidos ramificados

NH2 CH3 NH2 NH2

CH3
CH-CH2-CH-COOH CH3 Leucina Isoleucina CH3-CH2-CH-CH-COOH

CH3
CH-CH-COOH CH3 Valina

TRANSAMINACIN NH2 O CH3 CH-CH2-C-COOH CH3 -cetoisocaproico -ceto--metil-valrico CH3-CH2-CH-C-COOH CH3 O CH3 CH-C-COOH CH3 -cetoisovalrico NH2 O NH2

DECARBOXILACIN OXIDATIVA O CH3 CH-CH2-C-CoA CH3 Isovaleril-CoA -metil-butiril-CoA CH3-CH2-CH-C-CoA CH3 O

CO2 O CH3 CH-C-CoA CH3 Isobutiril-CoA

DEHIDROGENACIN
2H -metil-crotonil-CoA Tiglil-Co 2H 2H metil-crilil-CoA

 CISTINURIA
Falla del transporte de aa a nivel del tbulo renal. Sistema enzimtico en defecto: aa bsicos y cistina (Lisina, Arginina, Ornitina y Cistina). Manifestacin clnica: presencia de clculos urinarios formados principalmente por cistina. Solubilidad de la Cistina: la solubilidad aumenta con el incremento de pH.
Efecto del pH sobre la solubilidad de la cistina
1000 900 800

ug/ml Cistina

700 600 500 400 300 200 100 0 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 8.0

Tratamiento:

- Dieta abundante en vegetales y frutas, abundante agua y 10 gr de Bicarbonato de sodio/da.

- Administracin de , dimetilcistina o D-penicilamina que se une a cistina dando un compuesto de mayor solubilidad. Diagnstico: Examen microscpico de orina: se observan cristales de cistina en forma hexagonal.

Anlisis bioqumico: reaccin del azufre con el nitroprusiato

CISTINA + CN CISTEINA + NITROPRUSIATO COMPUESTO ROJO

Identificacin de Heterocigotas y Homocigotas de Cistinuria

Individuos

Cistina (mg/gr de creatinina) < 70

Lisina (mg/gr de creatinina) <100

Arginina (mg/gr de creatinina) <25

Controles Normales

Heterocigotas

124

191

<25

Homocigotas enfermos

455

1055

739

 CISTINOSIS
La Cistinosis se caracteriza por acumulacin intracelular de cistina libre en los lisosomas de leucocitos cornea, hgado, rin, pero no hay formacin de clculos en el tracto urinario.
Orina: aminoaciduria generalizada, con glucosuria, fosfaturia, proteinuria e insuficiencia renal. Tambin se eliminan iones Na, K y Bicarbonato Excrecin de Na, K y Bicarbonato Excrecin de fosfatos acidosis crnica raquitismo que no corrige con vitamina D

Manifestacin clnica: retardo muy severo del crecimiento y dao glomerular progresivo que lleva a la muerte en la primera dcada de vida. No se conoce el mecanismo por el cual se origina. No hay terapia an disponible para la misma.

Diferencia entre Cistinuria y Cistinosis

Caractersticas
Clculos renales Depsito de cistina en tejidos Insuficiencia renal Pruebas de Laboratorio

Cistinuria
Si No Tarda

Cistinosis
No Si Temprana

Test de Nitroprusiato en orina

Cristaluria Aminoaciduria

4+
Si Especfica (Cis, Arg, Lis, Orn)

+/No Generalizada (Cis no prominente)

 ENFERMEDAD DE HARTNUP Falla a nivel renal que origina una aminoaciduria selectiva.
Sistema enzimtico en defecto: aa neutros alifticos y aromticos. Manifestacin clnica: los sntomas clnicos se debe a una mala absorcin de triptofano a nivel intestinal que conduce a un dficit de cido nicotnico:

Lesiones de piel (descamacin) y fotosensibilidad. Inestabilidad emocional.

Tratamiento: Se suministra nicotinamida (amida del cido nicotnico) por va oral. Diagnstico: Se determina cantidad y calidad de aa en orina. Serina, Treonina, Valina, Leucina, Isoleucina, Fenilalanina, Tirosina, Triptofano e Histidina.

DESORDENES DEL CICLO DE LA UREA

Hiperamonemias

Falla en el hgado para eliminar el exceso de amonio en el cuerpo El amonio proviene de compuestos que contienen Nitrgeno. Ej: Aminocidos

Los aminocido se convierten en urea (OC=(NH2)2) en hgado y se excreta en orina como tal.
La reaccin general que sufren los aa en exceso es una deaminacin que forma el cetocido anlogo y NH3:

NAD
R-CH-COOH NH2 Aminocido

NADH2
R-C-COOH + NH3 O Cetocido

La sobrevida del organismo requiere que los niveles de NH3 sean mantenidos bajos: Valores normales en plasma: Concentracin de aminocidos: 50 mg/dl Concentracin de NH3: 50 ug/dl

El mecanismo principal por el cual se elimina el NH3 es por medio del Ciclo de la Urea 2ATP CO3H- + NH3 2ADP + PI NH2-CO2-PO3H2 CPS(I) Carbamilfosfato Bases pirimdicas Acido ortico CITOSOL

(Carbamil fosfato sintetasa)

Ornitina
Urea Arginasa (V) H2O PI

MITOCONDRIA

OCT(II)
(Ornitina carbamil Transferasa)

Citrulina Arginina
CITOSOL ASasa (IV)
(Argininosuccinasa)

ATP ASS (III) ADP

(Arginino-Succinato Sintetasa)

Acido Fumrico

Acido Asprtico

Acido Argininosuccinico

Cuadro de defectos metablicos que ocurren en el ciclo de la urea

Enfermedad

Modo de Herencia
AR

NH3 en sangre
3+

AA en plasma

Metabolitos en orina
Ac Ortico normal

Defecto enzimtico
CPS (no hay sntesis)

I .Deficiencia de CPS

Glutamina, Alanina, Lisina

II. Deficiencia de OCT

XD

2+, 3+

Idem I

Ac Ortico elevado

OCT (deleccin del gen) ASS (splicing anormal) ASasa (mutacin del gen) Arginasa (mutacin del gen)

III. Citrulinemia

AR

2+, 3+ (despus de ingesta) 2+

Citrulina (aumentada de 100 a 1000 veces)

Citrulina, aa neutros

IV. Argininsuccinico Aciduria V. Hiperarginemia.

AR

Arginin-Succnico

AS Glutamina

AR

2+

Arginina

Arg, Cys, Lys, Ornitina

Manifestaciones clnicas:

Debido a la heterogeneidad gentica o del paso metablico alterado, la sintomatologa puede variar, clasificando los casos clnicos en 3 grupos:
a) Recin nacido (Enfermedad aguda): irritabilidad, letargia, espasmos, aversin a la comida (proteinas de la leche), vmitos, hipotermia e hiperventilacin, desencadena convulsiones y coma. b) Infancia (Enfermedad Subaguda): desarrollo mental y fsico retardado, con sntomas similares al anterior, pero ms atenuados, que se intensifican con la ingesta de proteinas o en caso de infecciones. c) Despus de la infancia: ataxia, retardo psicomotor, vmitos, sntomas gastrointestinales, Sndrome de Reye, epilepsia.

Tratamiento:
Se dirigen a reducir los niveles circulantes de los precursores de la urea incluyendo el NH3 e intermediarios. 1) Remocin extrarenal de precursores: hemodilisis y dilisis peritoneal. Enemas para lavar y esterilizar intestinos. 2) Menor ingesta de proteinas. 3) Administracin de Benzoato de Sodio (BS) por va oral o intravenosa para producir a partir de cido glutmico un compuesto excretable por orina (cido hiprico).
Benzoato + CoA+ATP Acido Glutmico Glicina + Benzoil-CoA Ac. Hiprico

4) Administracin de Fenilactico:
Fenilactico + CoA + ATP Fenilactico-CoA + Glutmico + NH3 Glutamina FenilAcetilGlutamina

5) Administracin de -cetocidos.
-cetocido + NH3 Aminocido Esencial

Diagnstico: Historia clnica: historia familiar de Intolerancia a proteinas. Examinacin fsica: Neurolgica. Hepatomegalia. Falla en crecimiento. Microcefalia.

Datos de laboratorio: NH3 en sangre. Aminocidos en sangre u orina (III y IV).

Anlisis enzimtico: se puede realizar en fibroblastos de piel (III y IV), hgado (I, II, IV), eritrocitos (IV, V), leucocitos (I, III).