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APLICACIN DEL CLCULO INTEGRAL EN LA

BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
ENTRE UN MEDICAMENTO GENRICO Y OTRO
DE REFERENCIA
Integrantes:
Wadmer James Contreras
Peter Alexander Panoca
Dino Natorce
Daniel Raa
PROBLEMATICA
Al lanzar un nuevo frmaco al mercado, nos interesan varias cosas, pero las ms
importantes son:

conocer qu cantidad es necesaria administrar
qu cantidad se puede administrar para tener el efecto esperado y que la
toxicidad sea mnima o nula
si ese frmaco llega al sitio que queremos que llegue y lo hace de la manera
que queremos.

Para tal efecto, el desarrollo del siguiente trabajo de investigacin, trata de
demostrar la biodisponibilidad y bioequivalencia de un producto en dos tipos de
presentaciones comerciales, las llamadas genricas y los tradicionalmente
Productos de marca (formulacin de referencia).

OBJETIVOS
Objetivo General

Aplicar los recursos necesarios del clculo integral en la evaluacin de la
bioequivalencia de una formulacin genrica de Amiodarona comparada con
una formulacin de referencia.

Objetivos especficos

Reforzar el uso de las diferentes tcnicas de integracin en la evaluacin de
la bioequivalencia.
Calcular el rea encerrada bajo la curva de una funcin para la
determinacin de la biodisponibilidad de un frmaco.
JUSTIFICACIN
Los denominados medicamentos genricos presentan un inters social
y econmico relevante al ser habitualmente su coste notablemente inferior al
del tratamiento con otros medicamentos con el mismo principio activo, y en la
misma forma farmacutica, pero presentados con denominaciones
comerciales diferentes.

Por ello el uso del clculo integral nos sirve de ayuda en la
determinacin de los diferentes parmetros farmacocinticos que son
necesarios para la comparacin de bioequivalencia entre dos formulaciones
con el mismo principio activo y en la misma concentracin. Tales como el rea
bajo la curva de la funcin concentracin plasmtica/tiempo (AUC
0-t
) desde
tiempo 0 al tiempo t en el que se midi la ultima concentracin.

FUNDAMENTO TERICO
INTEGRAL INDEFINIDA

, s y solo s

es la constante de
integracin








PROPIEDADES DE LA INTEGRAL
INDEFINIDA

Factor de Integracin


Integral de una constante



Integral Indefinida de una Potencia

+ = C x dx

1
1
C
n
x
dx x
n
n
+
+
=
+


constante una es K donde , C Kx x d K Kdx + = =
PROPIEDADES DE LA INTEGRAL
INDEFINIDA

Integral del mltiplo constante


Integral de una suma o diferencia algebraica de dos ms funciones



Integral de la Funcin Nula

( ) ( )

tan = te na cons dx, K es u x f K dx x Kf

( ) ( ) [ ] ( ) ( )

= dx x g dx x f dx x g x f

( ) ( )

= 0 = 0 = , 0 = C dx dx dx x f x f es
MTODOS DE INTEGRACIN

Mtodo de sustitucin cambio de variable

Consiste en introducir una variable U que sustituye a una expresin apropiada
en funcin de x, de forma que la integral se transforme en otra integral de
variable U ms fcil de integrar


( ) | | ( ) ( )

du u f dx x g x g f
}
=
'
( ) | |
( )
( ) x g du
x g u
x g f F
'
=
=
=
Integracin por partes

S u y v son funciones derivables de x entonces la diferencial del producto
(u . v) = u.dv + v.du





Despejamos y nos queda:

Frmula para la Integracin por Partes



}
udv


- * vdu v u udv =
INTEGRAL DEFINIDA

La integral definida es representada
se representa por:

















PROPIEDADES DE LA INTEGRAL
DEFINIDA

Si permutamos los lmites de integracin,
la integral cambia de signo:

a) .


b) .



c) .






}

b
a
dx x f ) (

} }
=
a
b
b
a
dx x f dx x f ) ( ) (

| |
} } }
=
b
a
b
a
b
a
dx x g dx x f dx x g x f ) ( ) ( ) ( ) (

} }
=
b
a
b
a
dx x f K dx x f K ) ( ) (
PROPIEDADES DE LA INTEGRAL
DEFINIDA
d) Si f y g son dos funciones continuas en un intervalo entonces:



e)

TEOREMA FUNDAMENTAL DEL CLCULO INTEGRAL

Si f(x) es continua en y G(x) es una primitiva de f(x), entonces:


| |, , b a

} }
s
b
a
b
a
dx x g dx x f ) ( ) (

} }
s
b
a
b
a
dx x f dx x f ) ( ) (

) ( ) ( ) ( a G b G dt t f
b
a
=
}
| | b a,
APLICACIN DE LA INTEGRAL DEFINIDA
AL CLCULO DE REAS

La funcin es positiva en el intervalo























| |. , b a
f
+
a b

}
=
b
a
dx x f R A ). ( ) (
MARCO TERICO
BIODISPONIBILIDAD

Se entiende por biodisponibilidad la
velocidad y la magnitud con la que un
ingrediente activo es absorbido desde un
producto farmacolgico y est disponible
en el lugar de accin, y se suele calcular
midiendo las concentraciones del
frmaco en sangre ya que no suele ser
posible medirlas en el lugar de accin.

BIOEQUIVALENCIA

La bioequivalencia es un atributo de un
medicamento respecto de un referente,
en donde ambos poseen diferentes
orgenes de fabricacin, contienen igual
principio activo y cantidad y son similares
en cantidad y velocidad de frmaco
absorbido, al ser administrados por la va
oral, dentro de lmites razonables.

PARMETROS PARA DETERMINAR LA BIOEQUIVALENCIA DE
PRODUCTOS MEDICAMENTOSOS

A PARTIR DE DATOS DE CONCENTRACIN SANGUNEA

Para determinar la biodisponibilidad y establecer la bioequivalencia de productos
medicamentosos pueden aplicarse tres parmetros que se consideran importantes:
La concentracin mxima obtenida ( )
El tiempo al cual se logra la concentracin mxima ( )
El rea bajo la curva de concentracin sangunea o plasmtica versus tiempo (ABC).



REA BAJO LA CURVA (ABC)

Es el parmetro ms importante en la determinacin de la biodisponibilidad ya que
representa la fraccin del frmaco absorbido.
El ABC es directamente proporcional a la cantidad de frmaco que entra a la circulacin y
es independiente de la velocidad de absorcin





Si se comparan dos formas farmacuticas, A y B, donde se toma como patrn o estndar
el producto B, se obtiene la biodisponibilidad relativa del producto A:


Las ecuaciones [1] y [2] son aplicables cuando las dosis administradas son iguales.





Para la determinacin del rea bajo la curva pueden utilizarse varios mtodos:

Los niveles sanguneos o plasmticos se representan en funcin del tiempo en papel
milimtrico. Las curvas se cortan y se pesan en balanza analtica.
Se determina mediante un planmetro, el rea de las curvas dibujadas en papel
milimtrico.
El mtodo de la "regla trapezoidal"
El rea bajo la curva hasta el tiempo :




Por el mtodo de integracin para el clculo del rea limitado por el grfico de una
funcin.

Para una correcta interpretacin de la cantidad absorbida, el ABC debe calcularse hasta
tiempo infinito

MODELACIN
TOMA DE DATOS Y ELABORACIN DE GRFICOS
Tiempo
(horas)
Producto de
referencia
(g/mL)
Producto de
Prueba
(g/mL)
0 0.00 0.00
1 0.10 0.15
2 0.26 0.31
3 0.42 0.42
4 0.55 0.57
5 0.66 0.68
6 0.74 0.81
7 0.83 0.87
8 0.89 0.93
9 0.93 1.01
10 0.98 1.04
11 1.01 1.05
12 1.02 1.10
13 1.05 1.12
14 1.05 1.12
15 1.05 1.13
16 1.04 1.13
17 1.04 1.12
18 1.03 1.11
19 1.01 1.11
20 1.00 1.02
21 0.98 1.01
22 0.95 0.99
23 0.93 0.97
24 0.91 0.97
25 0.88 0.95
26 0.86 0.94
27 0.83 0.90
28 0.80 0.87
29 0.77 0.84
30 0.75 0.84
Tiempo
(horas)
Producto de
referencia
(g/mL)
Producto de
Prueba
(g/mL)
31 0.72 0.82
32 0.70 0.79
33 0.67 0.76
34 0.64 0.75
35 0.61 0.73
36 0.60 0.68
37 0.56 0.66
38 0.55 0.63
39 0.52 0.61
40 0.49 0.59
41 0.48 0.58
42 0.45 0.56
43 0.44 0.53
44 0.41 0.51
45 0.39 0.47
46 0.38 0.44
47 0.36 0.39
48 0.34 0.38
49 0.33 0.36
50 0.31 0.34
51 0.29 0.31
52 0.28 0.29
53 0.27 0.28
54 0.25 0.24
55 0.24 0.21
56 0.23 0.20
57 0.22 0.19
58 0.20 0.19
59 0.19 0.18
60 0.18 0.17
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
0 10 20 30 40 50 60
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

(

g
/
m
L
)
Tiempo (h)
Concentracin plsmatica vs. Tiempo
Producto de Referencia
Generando los valores de concentracin plasmtica para el intervalo de
tiempo de 0 a 60 horas se obtuvo el siguiente cuadro:

Tiempo
(horas)
Producto de
referencia
(g/mL)
Tiempo
(horas)
Producto de
referencia
(g/mL)
0 0.00 31 0.83
1 0.19 32 0.80
2 0.35 33 0.77
3 0.49 34 0.75
4 0.62 35 0.72
5 0.72 36 0.69
6 0.81 37 0.67
7 0.89 38 0.64
8 0.95 39 0.62
9 1.00 40 0.59
10 1.04 41 0.57
11 1.07 42 0.55
12 1.10 43 0.53
13 1.12 44 0.50
14 1.13 45 0.48
15 1.13 46 0.46
16 1.13 47 0.44
17 1.13 48 0.42
18 1.12 49 0.40
19 1.11 50 0.38
20 1.09 51 0.35
21 1.07 52 0.33
22 1.05 53 0.30
23 1.03 54 0.27
24 1.01 55 0.25
25 0.98 56 0.23
26 0.96 57 0.22
27 0.93 58 0.22
28 0.91 59 0.21
29 0.88 60 0.19
30 0.85 - -













Superponiendo las curvas obtenidas (curva
de toma de muestra y curva extrapolada
por la funcin) para poder observar la
similitud entre ambas:
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
0 10 20 30 40 50 60
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

(

g
/
m
L
)
Tiempo (h)
Curva extrapolada
Concentracin plasmtica vs. Tiempo
Funcin C(t)
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
0 10 20 30 40 50 60
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

(

g
/
m
L
)
Tiempo (h)
Grfico de comparacin de Curvas
Curva Cp vs Tiempo
Funcin C(t)
De la misma manera en el cuadro anterior, se presentan los datos obtenidos de la toma
de muestra a un individuo realizado a un intervalo de tiempo de 0 a 60 horas


0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
0 10 20 30 40 50 60
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

(

g
/
m
L
)
Tiempo (h)
Concentracin plsmatica vs. Tiempo
Producto de Prueba
Generando los valores de concentracin plasmtica para el intervalo de
tiempo de 0 a 60 horas se obtuvo el siguiente cuadro:

Tiempo
(horas)
Producto de
Prueba
(g/mL)
Tiempo
(horas)
Producto de
Prueba
(g/mL)
0 0.00 31 0.83
1 0.19 32 0.80
2 0.35 33 0.77
3 0.49 34 0.75
4 0.62 35 0.72
5 0.72 36 0.69
6 0.81 37 0.67
7 0.89 38 0.64
8 0.95 39 0.62
9 1.00 40 0.59
10 1.04 41 0.57
11 1.07 42 0.55
12 1.10 43 0.53
13 1.12 44 0.50
14 1.13 45 0.48
15 1.13 46 0.46
16 1.13 47 0.44
17 1.13 48 0.42
18 1.12 49 0.40
19 1.11 50 0.38
20 1.09 51 0.35
21 1.07 52 0.33
22 1.05 53 0.30
23 1.03 54 0.27
24 1.01 55 0.25
25 0.98 56 0.23
26 0.96 57 0.22
27 0.93 58 0.22
28 0.91 59 0.21
29 0.88 60 0.19
30 0.85 - -














Superposicin de las curvas obtenidas
(curva de toma de muestra y curva
extrapolada por la funcin) para poder
observar la similitud entre ambas:











0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
0 10 20 30 40 50 60
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

(

g
/
m
L
)
Tiempo (h)
Curva Extrapolada
Concentracin Plasmtica vs. Tiempo
Funcin CP(t)
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
0 10 20 30 40 50 60
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

(

g
/
m
L
)
Tiempo (h)
Grfico de Compracin de Curvas Producto de
Prueba
Funcin CP(t)
Curva Cp vs Tiempo
PLANTEAMIENTO MATEMTICO DEL PROBLEMA
PROBLEMA 1:
De acuerdo a los datos obtenidos y las funciones extrapoladas del producto de referencia
y de prueba del medicamento Amiodarona 200mg tabletas, Cul es la concentracin
plasmtica media de cada producto en las primeras horas?
SOLUCION:
Utilizar la definicin de la integral indefinida



Utilizamos el mtodo de integracin por partes



Y como


Se escoge:


Entonces:


Se utiliza el mtodo de integracin por
sustitucin para hallar v:






















Reemplazando en :



De la misma forma se despeja la constante de
la integral:





Al aplicar la formula de integracin por partes
en resulta:















Se utiliza el mtodo de integracin por
sustitucin para hallar :








Reemplazando en y despejando hacia afuera
de la integral a la constante:



De la misma forma se despeja la constante de
la integral:





Finalmente reemplazando en :






Para hallar la constante evaluar :







Segn el problema nos piden calcular la
concentracin media en la primera hora por
lo tanto evaluamos en t=1:




Haciendo el mismo anlisis para el
producto de prueba para calcular la
concentracin media de la funcin
:

PROBLEMA 2:
Cul es el ABC del producto de prueba y referencia del medicamento Amiodarona 200mg
tabletas en el intervalo de tiempo de 0 a 60 horas?

SOLUCION:
Sea la funcin de la concentracin plasmtica aplicado al tiempo

0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
0 10 20 30 40 50 60
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

(

g
/
m
L
)
Tiempo (h)
Grfica de Barras ABC
Nos piden hallar = ??




Como se calcul en el problema anterior la funcin integrada de , entonces se tiene:




















Para el clculo del ABC del producto de
prueba, sea la funcin de la concentracin
plasmtica aplicado al tiempo











Nos piden hallar = ??




Como se calcul en el problema anterior, la
funcin integrada de :





0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
0 10 20 30 40 50 60
C
o
n
c
e
n
t
r
a
c
i

n

(

g
/
m
L
)
Tiempo (h)
Grfica de Barras ABC
PROBLEMA 3:
Existe bioequivalencia entre el producto de referencia y el de prueba? Dato: Kel del producto
de referencia es 0,1.

SOLUCION:
Nos falta hallar , de donde el kel del producto de referencia es 0.1


















Se acepta en general que los parmetros de biodisponibilidad del producto de prueba no
debe diferir del producto de marca en ms de un 20%.

La diferencia porcentual de ambos productos es igual a 7,66% (76,89%-69,23%), por lo que
a nivel de biodisponibilidad el producto de prueba es bioequivalente al de referencia.
CONCLUSIONES
Se concluy que los productos genricos y productos de marca, tienen biodisponibilidad
diferente, siendo mucho mayor el Producto de prueba genrico cuando se compara
con el producto de referencia (rea bajo la curva). Sin embargo no difieren en un 20%
por lo tanto son bioequivalentes.
Como mtodo alternativo para la determinacin de la biodisponibilidad de un producto
farmacutico (ABC) el uso de la integral definida en el clculo del rea bajo la curva fue
relevante.


RECOMENDACIONES
Comparar los valores obtenidos por el mtodo de trapezoidal y evaluar la
correspondencia de la biodisponibilidad entre uno y otro mtodo.
Al evaluar las reas bajo la curva, lo mejor es usar la regla trapezoidal lineal en la
fase de absorcin y la regla trapezoidal logartmica en la fase de post absorcin.
Deben existir muchas extracciones de muestras sanguneas durante la fase de
absorcin, con el fin de obtener una muestra representativa.