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NIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO CULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLN DEPARTAMENTO DE CIENCIAS BIOLGICAS IN DE CIENCIAS MORFOLGICAS AGROPECUARIAS

RRERA DE MEDICINA VETERINARIA Y ZOOTECNIA BIOLOGA CELULAR DR. MISAEL RUBN OLIVER GONZLEZ Agosto 2011 Prof. Asociado C TC

APOPTOSIS MUERTE CELULAR PROGRAMADA

El organismo es una comunidad de clulas organizadas La cantidad de clulas es regulada por: velocidad de divisin y

Clulas no tiles se suicidan por un programa intracelular muerte celular programada o apoptosis = (caer)

QU ES APOPTOSIS?

Proceso celular genticamente controlado por el que las clulas inducen su propia muerte en respuesta a determinados estmulos

APOPTOSIS

La apoptosis es muy alta tanto en tejidos en desarrollo y como en adultos

APOPTOSIS

Tejido nervioso en desarrollo muere la mitad de clulas

Mesencfalo

Prosencfalo

Rombencfalo

APOPTOSIS Igual en mdula sea e intestinos la apoptosis es muy alta (mueren millones de clulas)

APOPTOSIS Cul es el objetivo de esta muerte celular programada? Dar forma a los rganos durante la morfognesis Eliminar clulas i. inmunolgicamente autorreactivas ii. infectadas iii. genticamente daadas Diferenciacin celular terminal Recambio celular en tejidos adultos Atrofia

APOPTOSIS Las patas de los ratones y las manos y pies del humano, al inicio presentan pegados los dedos La cola del ajolote debe desaparecer para convertirse en rana
Apoptosis

EN LOS TEJIDOS ADULTOS LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA EQUILIBRA LA DIVISIN CELULAR


Experimento
Se suspend e el fenobarb ital

Se extirpa parteSe aplica Hay de hgado fenobarbital proliferacin para de estimular hepatocitos divisin
celular

La apoptosis evita el Sobre-crecimiento

CMO SE OBSERVA UNA CLULA EN APOP

Se retrae y se condensaEl citoesqueleto se colapsa

NCLEO Y DNA
El DNA se fragmenta

Se desensambla la envoltura nuclear

Endonucleasas

LA SUPERFICIE CELULAR SE ALTERA Y ATRAE CLULAS FAGOCTICAS

Apoptosis

NECROSIS La clula que sufre necrosis estalla y provoca reaccin inflamatoria


Clula en necrosis

DE QUIEN DEPENDE EL MECANISMO MOLECULAR DE APOPTOSIS? (1) La apoptosis depende de Las caspasas se na familia de proteasas sintetizan como enzimas inactivos las las caspasas
procaspasas

Caspasas

Procaspasas

PROTELISIS
Se activan por protelisis en respuesta a seales apoptticas Caspasas activas cortan y activan otras protenas de esta familia originando una cascada

Protelisis - activa

Activacin de otras caspasas

LA CASCADA PROTEOLTICA ES IRREVERS

Las caspasas cortan a laminina nuclear y causan ruptura nuclear


Las clulas se desmantelan y son digeridas por otras clulas
Ncleo

MARCA BIOQUMICA DE SUPERFICIE CELULAR En qu consiste?

LA CARGA NEGATIVA DE FOSFATIDILSERINA CAMBIA A LA SUPERFICIE EXTERNA DE LA MEMBRANA PLASMTICA

Este fosfolpido emite seales de cmeme a clulas vecinas (macrfagos) e inhibe reaccin inflamatoria
Apoptosis

EN APOPTOSIS EL POTENCIAL ELCTRICO DE LA MEMBRANA INTERNA DE LA MITOCONDRIA SE PIERDE El potencial de membrana se mide por tincin fluorescente de la carga positiva que se acumula en la mitocondria

Una disminucin de marca indica apoptosis

EN APOPTOSIS EL CITOCROMO C DE LA MITOCONDRIA SE SALE DEL ESPACIO INTERMEMBRANAL AL CITOSOL

Citocromo c Un aumento de citocromo c en citoplasma indica

CTIVACIN DE PROCASPASAS DURANTE LA APOPTOSIS

poptosis depende de una cascada proteoltica intracelular mediada por caspasas

Cistena (C) en sitio activo y cido asprtico (D) sitio blanco Dos dmeros forman un tetrmero

Ya activada la caspasa, corta y activa otras procaspasas


Y

Se forma una amplia cascada proteoltica


Cytoskeleton, protenas de adhesin clula-

HAY DOS VAS DE SEALIZACIN DE APOPTOSIS: EXTRNSECA E INTRNSECA

Procaspasas iniciadoras contienen un pro-dominio que tiene un dominio reclutador de capasas CARD (caspase recruitment domain) que se ensambla con una protena adaptadora al recibir una seal la clula
PRODOMINIO CARD

RECEPTORES DE SUPERFICIE CELULAR ACTIVAN LA VA EXTRNSECA DE LA APOPTOSIS

Death-inducing signaling complex DISC

associated death domain FADD

MUCHAS CLULAS PRODUCEN INHIBIDORES DE A

X XX

Tambin hay bloqueadores intracelulares (FLI

X X X

LAS CLULAS TAMBIN PUEDEN ACTIVAR APOPTOSIS INTERNAMENTE Respuesta a dao o estrs:
2.Carencia de oxgeno o nutrientes

Dao a DNA

Se activa la va intrnseca de apoptosis Inicia con la liberacin de protenas del espacio intermenbranal de la mitocondria al citosol Algunas de estas protenas activan la cascada proteoltica de caspasas Una de las protenas son el citocromo c (14 kDa)

LA VA INTRNSECA DE APOPTOSIS DEPENDE DE LA MITOCONDRIA

LA FAMILIA DE PROTENA Bcl 2 REGULA LA VA INTRNSECA DE APOPTOSIS

Dominio mediador de la interaccin directa entre pro y anti-apoptticas

AL HABER ESTMULO APOPTTICO, BH1, 2 y 3 FORMA OLIGMEROS EN MEMBRANA EXTERNA PARA LIBERAR CITOCROMO C Y OTRAS PROTENAS

IAPS (INHIBITORS OF APOPTOSIS) INHIBEN CASPASAS (BACUL

ANTI-IAPS (ANTI-INHIBITORS OE APOPTOSIS)


Los factores anti-IAPs se liberan junto al citocromo c despus de un estmulo apopttico que ha estimulado la va intrnseca
Al bloquear los

En resumen la combinacin de la actividad de las protenas Bcl2, IAPs y ani-IAPs determinan la sensibilidad de las clulas de mamferos a los estmulos que desencadenan apoptosis

FACTORES EXTRACELULARES INHIBEN APOPTOSIS EN VARIAS FORMAS 1 El tamao del cuerpo y de los rganos est determinado 2 por 3 procesos 3 1. Crecimiento 2. Divisin 3. Muerte celular Estos procesos estn regulados por otras clulas combinados con procesos intrnsecos de la clula

Cmo las seales extracelulares estimulan la divisin, el crecimiento y la supervivencia celular y contribuyen a controlar el tamao de un animal y sus rganos?

FACTORES EXTRACELULARES INHIBEN APOPTOSIS EN VARIAS FORMAS Organismos unicelulares Nutrientes crecen y se dividen rpido y Bacter depende de los nutrientes
ia

Si
Nutrien tes y Seales No

Pluricelulares son controlados y solo se dividen cuando se necesita otra clula (no solo necesita nutrientes, tambin seales qumicas) Molculas de sealizacin extracelular protenas

Molcula sealizadora

ESTMULOS POSITIVOS Y NEGATIVOS


1
2 Protenas de sealizacin positiva 1. Mitgenos estimulan la divisin celular
Apoptosis

2. Factores de crecimiento estimulan el aumento de la masa celular 3. Factores de supervivencia suprimen la apoptosis No son excluyentes una molcula puede tener

Factor de crecimiento derivado de plaquetas

PDGF

HERIDA
Clulas sobrevivientes

Uno de los primeros mitgenos identificados fue el PDGF


Cogulo se estimulan las plaquetas que llegan al cogulo para liberar PDGF

Cogulo

Plaquetas

PDGF se une a receptores Clulas sobrevivientes tirosincinasas de las Receptor tirosincinasaclulas sobrevivientes en la lesin para estimular

Factores extracelulares estimulan el crecimiento


El crecimiento celular depende de seales provenientes de otras clulas El crecimiento no depende del control del ciclo celular Las neuronas y los miocitos crecen despus de haber sucedido la divisin celular

Crecimiento celular

Factores extracelulares estimulan el crecimient


Al igual que los mitgenos, los factores de crecimiento se unen a receptores de superficie celular que despus activan vas de Crecimiento celular GF sealizacin intracelular

Receptor de superficie celular

Sntesis y acumulacin de protenas

Se da una acumulacin de protenas aumentando la velocidad de sntesis y disminucin de su degradacin


El GF acta como mitgeno y como factor de crecimiento conservando as el tamao de la

Factores de sobrevivencia celular


Las que no alcanzan factores de supervivencia mueren por apoptosis

Factores de supervivenci a

Estos mecanismos se cre que suceda en otros tejidos para controlar la cantidad de clulas
Sinpsis

Neurona

Al igual que los mitgenos y los factores de crecimiento, los de supervivencia se unen a receptores de superficie