Grupos C1 y C2

Presentan…

Integrantes
• • • • • • • • • • • • Hernández Cabanillas, Alex Hernández Santillán, Gina (expositora) Irureta Vásquez, Roger (expositor) Jacinto Leytón, Leonardo Juárez Jaramillo, Cristopher (Expositor) León Tiquillahuanca, Gregorio Malca Vásquez , Jenny (expositora) Manosalva Lozano, Gladys Martínez Meléndez, Milagros Mego Ramírez, Carolina (expositora) Merino Chavesta, Noe (expositor) Molina Tantachuco, Guilllermo

I. DEFINICIÓN

CONCEPTO
Nefropatía toxica es
Alteración
causada Funcional Estructural

Productos quimicos

Biológicos
Producidos x el organismo Metabolitos

Directa

inhalados

ingeridos inyectados

absorbidos

Nefropatía toxica

5% de las consultas
nefrológicas adultos

10% de los casos de uremia 20% de los fracasos renales
agudos

porcentajes
Población pediátrica antibióticos ( aminoglucósidos) Agentes nefrotóxicos más frecuentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) Contrastes radiológicos

Factores renales predisponentes
• • • • • • La mayoría de los medicamentos se excretan por el riñón. El epitelio tubular renal. Presencia de mecanismos de transporte específicos. Los mecanismos de concentración urinaria. Los procesos metabólicos en las células tubulares renales. Los altos requerimientos energéticos de las células tubulares renales para su función normal las vuelven particularmente vulnerables.

Factores inherentes a las sustancias agresoras
• Características intrínsecas químicas • Grado de solubilidad hídrica o lipídica • Mecanismo de excreción renal a) Filtración glomerular exclusiva y concentración tubular b) Filtración glomerular y excreción o reabsorción tubular c) Secreción tubular selectiva •Capacidad de combinación de las sustancias con grupos químicos proteicos de las membranas •Grado de ionización con respecto al pH del medio • Capacidad de ser activadas metabólicamente por los sistemas enzimáticos celulares tubulares •Capacidad de ser inactivadas metabólicamente por los sistemas oxidativos detoxicantes celulares

Nefrotoxicidad-Factores de riesgo
 Edad avanzada  Sexo femenino  Insuficiencia renal preexistente  Empleo concomitante de otras nefrotoxinas (p. ej., medios de contraste, amfotericina B),  Hipovolemia  Acidosis metabólica  Hipopotasemia  Hipomagnesemia  Insuficiencia hepática preexistente y sepsis con hipotensión asociada.

II. ETIOLOGÍA

ETIOLOGIA DE NEFROPATÍA TÓXICA
ENDÓGENAS / METABÓLICAS Mioglobinuria Hemoglobinuria Mieloma Múltiple EXÓGENAS • Antibióticos y Otros Agentes Antiinfecciosos 1. Beta-Lactámicos 5. Sulfamidas 2. Aminoglucósidos 6. Anfotericina 3. Rifampicina 7. Pentamidina 4.Vancomicina 8. Antivirales :Aciclovir Foscarnet

Antiinflamatorios No Esteroideos (AINEs) • Contrastes Radiológicos • Inmunosupresores: Ciclosporina • Tacrolimus  (Fk 506) • Antineoplásicos: Interleucina - 2 • Inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (IECAs). • Diuréticos • Metales Pesados

Etiología
Secundarias a procedimientos diagnósticos o terapéuticos • 1. Nefropatía por contrastes radiológicos. • 2. Ateroembolismo secundario a angiografía o angioplastia. • 3. Nefritis por radiación. • 4. Nefropatía por oxálico secundaria a: derivación yeyunoileal para el control de la obesidad y a la administración de metoxiflurano como anestésico

Mecanismos básicos de nefrotoxicidad

Mecanismo celular
nefrotoxinas indirecto •x liberac. Mediad. Vasioact. y produc. Isquemia ↓FSR

Directo •X unión a la MP o captación cel. Permeabilidad.memb Y activ. sist. transporte

Liberac. Vasoconstric PAF, Ang II, endotelinas Ciclosporina Gentamicina ↓FG Isquemia renal

Inhib. Vasodilatad NO

directo Componentes MP

Permeabilidad memb. Y activ. Sist. transporte

Activación enzimas

Cambios [ ] citosolica Y otras sustancias

Fosolipasa A2 PAF C IP3 y DAG D DAG

• ↑IP3 • DAG

salida Ca++ Ret citosol PKC enzimas x fosforilación

Ambos casos activan cel. Que si no poseen ATP Ejercen efectos deletéreos

Procesos lisosomales
Lisosomas almacenan diversas sust. NT (aminoglucósidos) modif.prop. Biofísicas ↓↑Permeabilidad memb y estimula agreg. memb Liberac. Enzimas lisosomales Fosfolipidosis Destrucción lisosomas

Necrosis celular

Procesos mitocondriales
Interfieren en la fosforilación oxidativa y Tb en la prod. ATP NT Forman metabolitos Intracel. ↑ react: Radic. Libres de O2 Grupos OH-, H2O2, superox. Moléculas inestables Que Rx con macromolec ↑↓Transporte Celular depend. ATP

Muerte celular

Daño celular

Papel del calcio en la toxicidad celular
NT ↑[Ca+2]c libre •1º ↑permeab. Memb. al Ca+2 •2º ↓recaptacion Ca+2 al ret.sarc. Mecanismos de Extrusión de Ca Dependientes de energía A2 Degrada cardiolipinas
• Ca/ATP asa • Captac.Ca x mitocondria • Activac. Proteínas contráctiles

Fosfolipasas de memb. plasmática
Cambios en los Fosfolipidos De la memb. ↓↑ permeab memb. Y la activ. enzimatica

mitocondrial

• Citocromo oxidasa • ATP sintetasa • Translocasa de nucleótido de lecitina

C Degrada lecitina

Vitales para la célula

Muerte celular

Daño celular

III. SINDROMES CLÍNICOS

NEFROPATÍAS TÓXICAS

INSUFICIENCIA RENAL AGUDA

Anfotericina , contraste, ciclosporina

PRERRENAL

Shock anafiláctico. Vasoconstricción renal: Inhibidores de la síntesis de prostaglandinas (Acido acetilsalicílico), agonistas alfa Adrenérgicos. Vasodilatación de la arteriola eferente: IECA,ARA-II

RENAL
• • • • • Glomerulonefritis Síndrome de Fanconi Necrosis tubular aguda (mayor%) Nefritis túbulo intersticial Diabetes insípida nefrogénica

Arteriola CélulasAferente

Cápsula de

Espacio de
TC P

GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA

Mácula Densa

TCD

Glomér ulo

La principal manifestación es la proteinuria (5-15g/día) Oliguria ,edemas, Sd. Nefrótico, microhematuria ,hematuria macroscópica o cilindros hemáticos

Arteriola Eferente

Cápsula de

oro parenteral, AINEs

Penicilamina,

Metales pesados: (plomo,cadmio,mercurio,uranio)

Tetraciclinas caducadas

Poliuria,acidosis hiperclorémica, deshidratación,hipopotasemia, debilidad muscular, glucosuria,hipofosfatemia, raquitismo resistente a la Vit. D u osteomalacia.

NECROSIS TUBULAR AGUDA

NECROSIS TUBULAR AGUDA (TCP)

EXOGENOS

ENDOGENOS

Antibióticos:Aminoglucósidos Metales :Pb.Hg ,Cd Contrastes radiológicos Anestesicos,AINEs Tetracloruro de carbono

Bilirrubina Miogloblina Hemoglobina Hiperuricemia

AMINOGLUCOCIDOS

ß2-microglobulinuria Enzimuria(N-acetil-ßglucosaminidasa) Albuminuria Aminociduria Glucosuria Hipopotasemia Alteraciones electrolícas : Hipokaliemia Hipofosfatemia Hipocalcemia

NECROSIS TUBULAR AGUDA ( TBD)

Anfotericina B

Hipopotasemia, hipomagnesemia, fosfaturia, acidosis tubular aguda.

NEFRITIS TUBULO INTERSTICIAL

Meticilina Cefalosporina Ciprofloxacino Rifampicina Sulfonamidas AINEs y analgésicos Alopurinol

Cuadros clínicos de NTI según el fármaco desencadenante
ß-lactamicos Edad Hombre: mujer Tiempo de inicio Hipersensibilidad Sd. Nefrótico Diálisis Todas 3:1 2-60 días Frecuente Raro 15%-20% AINEs Avanzada (> 50 años) 1:2 Meses-años (6 meses) Raro Frecuente 30%-40% Rifampicina Todas ? Inmediato Frecuente Raro 66%

ß-Lactámicos: meticilina

Fenopreno,meclofenaco

AINEs:

Rifampicina, alopurinol

Fiebre Eosinofilia Hematuria Proteinuria Piuria Aparición de cilindros Creatinina sérica Oliguria

Síntomas extrarrenales de hipersensibilidad son infrecuentes (60%) Proteinuria con rango nefrótico(70%) Hematuria rara vez es macroscópica

Tratamiento discontinuo: Clínica florida(2-3 días) Hematuria Manifest. Extrarrenales: Dolor abdominal o lumbar Mialgias Escalofríos Náuseas Vómitos Trombopenia (30%) Hemólisis (30%) Hepatotoxicidad

DIABETES INSIPIDA NEFROGENICA

Dimetilclortetraciclina
Dimeclociclina Litio Metoxiflurano Rifampicina

Déficit de la concentración urinaria Poliuria Hipovolemia

POSTRENAL

OBSTRUCCION URETERAL INTRINSECAS Anticolinérgicos OBSTRUCCION URETERAL EXTRINSECA: FIBROSIS RETROPERITONEAL (ácido aminocaproico, ergotamina, sulfamidas). OBSTRUCCIONES INTRATUBULARES Depósitos de ácido úrico, cristales de oxalato, cristalización de fármacos (aciclovir,metrotrexate,sulfamidas)

ALTERACIONES TUBULARES
Las alteraciones tubulares producidas por tóxicos van a producir manifestaciones en común:  Hipopotasemia  Hipomagnesemia  Acidosis Tubular  Poliuria

Síndrome
De Fanconi

Concepto
Disfunción del tubulo proximal

Etiología
Tetraciclina degradad Aminoglucósidos Metales( Hg, Pb, U,Cd) Adult. : Acetazolamida Niños: Ifosfamida, cistinosis, Pb, U,Cd,Hg,Cu. AnfoteracinaB, sales de litio, amilorida, Tolueno, Ifosfamida, Analgésicos, ciclamato

Fisiopatología

Manifestaciones
Lesiones óseas Debilidad muscular Fatiga hipofosfatemia

Bloqueo enzimático túbulo mitocondrial
Bloqueo enzimatico tub. mitocondrial

Acidosis tubular Renal

ATR Proximal

Se asocia a Sindrome de Fanconi

Mismas manif. Sd. fanconi
Poliuria Vómitos Debilidad Nefrocalcinosis Litiasis renal

ATR Distal

Bloq. Enzim. Intersticio corticopapilares por inhibicion de cicloxigenasa Inh. Transport. Tub. PG

ATR Hiperpotasémico

Hiperpotasemia persistente sin causa aparente. IR avanzada, Depleción de Vol efectivo, ingesta de Diuréticos ahorra K+

AINES IECAS Ciclosporina

Bloqueo enzimat. Activacion metabol tub. Defecto en prod. De Renina y Angitensina

Acidosis moderada

Síndrome
Diabetes insípida nefrogena

Concepto
Incapacidad del riñón para concentrar la orina en presencia de niveles altos de ADH

Etiología
Hipopotasemia Hipercalcemia Metoxiflurano, litio, propoxifeno, Anfoteracina ciclofovir

Fisiopatolo gía
Bloq. Enz. 1,3,5 AMP cíclico Tub. Distal, precipitación de cristales intra o interst. Bloquean acción de ADH Bloq. Enz. Tubular Act metabólico tub.

Manifestaci ones
Polidipsia Poliuria Nicturia Deshidratación HIpernatemia

Glomerulares

SINDROME NEFROTICO

Aumento de permeabilidad glomerular

Hg, Prebecenid, Rifampicin, Sales de Au, Captopril, litio, penicilaminas Contarste yodado, AINES Analgésicos, Pb Hg, litio ciclosporina, cisplatino, analgésicos. Fenacetina

Proteinuria Edema Hipoalbuminem i

IRC

uso prolongado de fármacos e implica la existencia de una necrosis papila

Activación metabólica Glutation (depleción) prod. Nefritis tubulo interst crónico

IV. NEFROTÓXICOS ESPECÍFICOS

NEFROTÓXICOS

EXÓGENOS

ENDÓGENOS

ANTIBIÓTICOS METALES PESADOS SUSTANCIAS DE CONTRASTE

PENICILAMINA

EXÓGENOS

ANTINEOPLÁSICOS

FÁRMACOS EN TBC IECA

ANALGÉSICOS

ANTIBIÓTICOS

-10-20 %IRA (7-10 días de tto) - Hist: Borramiento del borde en cepillo, - 1º manifestación: enzimuria cuerpos mielosides, nectrosis tubular. (NAG) y b2-microglobulinuria - Amikacina: menos nefrotóxica. - Hipomagnesemia e hipofosfatemia. - Potencial ototóxico. -Eliminación renal: filtración y secreción tubular. -Potencial nefrotóxico escaso dosis-dependiente. - ↑: cefaloridina, cefalotina - ↓: Cefuroxima, cefamandol, cefoxitina. - Manifestaciones: proteinuria, cilindruria, IR reversible.

AMINOGLUCÓSIDOS

CEFALOSPORINAS

PENICILINA & DERIVADOS

-Nefrotoxicidad por hipersensibilidad, - Manif: hematuria, leucocitruria, - Nefritis intersticial por HS: meticilina, cilindruria y proteinuria. ampicilina, penicilina - Triada: fiebre, exantema, eosinofilia -Tipos: sulfapiridina, sulfadiazina, dolor lumbar e insuficiencia renal. sulfatiazol. - Modernas sulfamidas de acción pro-Nefrotoxicidad: cristalización en los longada → Hipersensibilidad (Sd. túbulos renales: hematuria, creistaluria de Stevens – Johnson). -Fracaso renal agudo en administración - Hist: Necrosis tubular proximal, intermitente del fármaco. Edema intersticial con infiltración -Fiebre escalofríos, dolor lumbar, artralgias, mononuclear y fibrosis. IF(-) orinas oscuras, proteinuria, IR. - Ac antirrifampicina. -Escasamente nefrotóxicas, pero su - Tetraciclinas caducadas: Alteraciones efecto antianabólico (catabólico) ↑úrea. en el túbulo proximal, Sindrome de -Doxiciclina: no se acumula en la IR (a Fanconi. ≠ de las otras tetraciclinas.) - Dimetilclortetraciclina: Diabetes insípida

SULFAMIDAS

RIFAMPICINA

TETRACICLINAS

MEDIOS DE CONTRASTE • 10 % IRAs intrahospitalarias. • FR más importante: Insuficiencia renal. • Fisiopatología: - Vasoconstricción renal y ↑viscosidad sanguínea. - ↓Kf y proteinuria transitoria. - Lesión tubular directa. - Obstrucción tubular por proteínas de Tamm-Horsfall. • Inicia a las 24-48 horas, máx 3-5días, normaliza en 7-10 días. • Medios de contraste no iónicos muestran menor toxicidad en estudios experimentales.

- Nefrotoxicidad dosis dependiente.
ANTINEOPLÁSICOS
- 2 mg/kg ↑ transitoriamente el BUN. - IRA reversible. - Hist: Necrosis y dilatación tubulares focales → necrosis intersticial crónica. -Vasoconstricción renal, hipomagnesemia con hipocalcemia e hipopotasemia secundarias. -Eliminación fundamentalmente renal. - IRA por depósito de cristales - Nefrotoxicidad ↓ con pH orina > 7 e hidratación adecuada. -Ni la hemodiálisis ni la hemoperfusión ni la diálisis peritoneal reducen los niveles sanguíneos.

CISPLATINO

METOTREXATO

MITOMICINA C

-Nefrotoxicidad en 4 -10% de pacientes tratados. -Presentación: IR, anemia hemolítica microangio pática y trombopenia. -Biopsia renal: Trombos de fibrina, imágenes equivalentes a Sd urémico- hemolítico.

AINEs
2) IRA por alteraciones hemodinámicas intrarrenales. 3) Hipersensibilidad y nefritis intersticial aguda.

IECA
Captopril: (1,2%) Proteinuria>1g/d; (0,3%)Sindrome nefrótico. Biopsia renal: Glomerulonefritis membranosa. Bloqueo de los mecanismos de autorregulación hemodinámica Intrarrenal por falta de activación de AT II. PENICILAMINA - (7-10%) proteinuria moderada. (30%) Sindrome nefrótico con glomerulonefritis membranosa. - Sindrome “nefritis-hemorragia pulmonar” semejante a Sindrome de Goodpasture, otras veces similar a LES.

METALES PESADOS

PLOMO

- Lesión tubular proximal: Glucosuria, aminoaciduria, Sd Fanconi, proteinuria, IR. - Hist: Degeneración con cuerpos eosinófilos característicos (complejos proteína-plomo). -Necrosis tubular proximal: Proteinuria “tubular” (proteínas de ↓PM: cadenas ligeras de gammaglobulinas y b2-microglobulina). - Glucosuria, aminoaciduria, acidosis tubular. -Aparecen gradualmente con proteinuria, luego Sd. Nefrótico.Raramente microhematuria e IR. -Glomerulonefritis membranosa y glomerulopatía de cambios mínimos. -IRA a dosis ingerida de 2 – 4g (puede ser <1g en los compuestos mercúricos): proteinuria, hematuria, cilindros epiteliales, glucosuria, aminoaciduria, ↑Hg en orina, anuria.

CADMIO

ORO

MERCURIO

HIPERURICEMIA

ENDÓGENOS

HIPOCALEMIA

HIPERCALEMIA

HIPERURICEMIA

- ↑ personas con gota. - 50% : [Urato]p = 770 umol/L (13 mg/dl) [Ac. úrico]u= > 6.5 mmol/d (1100 mg/d) -20% Artritis cursa con hiperuricemia. - Nido de cálculos de oxalato cálcico o de fosfato cálcico.
- Nefrosis por uratos. - Depósito de cristales de urato monosódico rodeado por una reacción inflamatoria. - Artritis gotosa. - Clínica: asintomática o asociado a: proteinuria, HTA, insuficiencia renal

NEFROLITIASIS

NEFROPATÍA POR URATOS

NEFROPATÍA POR ÁCIDO ÚRICO

-IRA reversible, x precipitación de ác úrico en túbulos renales y túbulos colectores. - Fase blástica de leucemia, linfoma; postcrisis epíléptica, ejercicio extenuante. -[Uratos]= 720 – 4800 umol/L - Índice ác. Úrico/creatinina > 1

Abuso crónico de laxantes causa hipocalemia crónica

Vacuolas (no proteínas, no lípidos, no glucógeno) en citoplasma de células de túbulo contorneado proximales.

- Hipercalciuria

HIPOCALEMIA

-↑pH orina → cálculos de estruvita y fosfato cálcico

- ↓ Aldosterona - ↓ Volumen circulante efectivo

Pacientes diabéticos: Hipoaldosteronismo Hiporreninémico, o Acidosis tubular Renal tipo IV

Pacientes IRC, Acidosis metabólica

HIPERCALEMIA

Incapacidad de Compensar ↓ VFG Incluso con VFG< 5 ML/MIN

Causas endógenas: Hemólisis, infección, Traumatismo

Causas exógenas: Sangre almacenada, Alimentos ↑ K+, o Medicamentos Ahorradores de K+

V. PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO

PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO
• • • • Nefrotoxicidad Nefrotoxicidad Nefrotoxicidad Nefrotoxicidad por por por por fármacos disolventes orgánicos contrastes yodados metales pesados

NEFROTOXICIDAD POR FÁRMACOS
ANTIBIÓTICOS AMINOGLUCÓSIDOS

TRATAMIENTO Deben suspenderse o, si no es posible, reajustar la dosis. Cuando la lesión se detecta tempranamente y se suspende el aminoglucósido, el pronóstico es favorable
Para los compuestos penicilínicos puede estar indicada en la fase aguda una terapéutica con glucocorticoides e incluso la administración de heparina si hay evidencia de coagulación intravascular. Entre los carbapenemes el antibiótico más utilizado es el imipenem; la nefrotoxicidad inicial de este compuesto se ha eliminado al incorporar a este preparado la cilastatina, que a su vez favorece su eliminación renal y la efectividad en las infecciones urinarias.

BETALACTÁMICOS

SULFAMIDAS

ACICLOVIR

El uso de mezclas sulfamídicas (cotrimoxazol) más solubles ha reducido notablemente su potencial nefrotóxico La insuficiencia renal aguda no oligúrica, revierte al suspender el fármaco. El ganciclovir, aunque relacionado estructuralmente con el aciclovir, no tiene efecto nefrotóxico. La administración de bicarbonato, aparte de controlar la acidosis tubular renal, disminuye el efecto nefrotóxico de la anfotericina. Dada su fuerte unión a las proteínas séricas, la anfotericina no es dializable. Las nuevas preparaciones de anfotericina B en forma liposómica o de complejos lipídicos son menos nefrotóxicas.

ANFOTERICINA B

ANTINEOPLÁSICOS CICLOFOSFAMIDA

TRATAMIENTO
la profilaxis de esta complicación consiste en mantener una abundante diuresis mediante perfusiones salinas junto a la administración de mesna (mercaptoetanosulfonato), detoxicante de este metabolito. evitar su administración junto a otros agentes potencialmente nefrotóxicos, evitar la hipovolemia hidratando al paciente con suero salino, administrar diuréticos tipo furosemida (40 mg) o manitol (12,5 g) intravenoso La nefrotoxicidad se reduce con la alcalinización de la orina (pH superior a 7) y con una hidratación adecuada del paciente (3 L/día) que incluya 60 mEq/L de bicarbonato sódico desde 12 h antes a 48 h después de la administración del metotrexato. La reversibilidad de la IRA suele ser rápida al disminuir o cesar la administración de ciclosporina. Se aconsejan unos niveles plasmáticos medios de 200 ng/mL; sin embargo, su valor como predictor de nefrotoxicidad es limitado. Sus complicaciones pueden prevenirse y en su caso tratarse con altas dosis de corticosteroides

CISPLATINO

METOTREXATO

CICLOSPORINA

OKT 3

NEFROPATÍA POR ANALGÉSICOS Y AINES Entre los diversos AINE (ibuprofeno, indometacina, fenilbutazona, piroxicam), el sulindaco parece tener el menor potencial para inducir IRA, debido a su menor efecto específico sobre la inhibición de la PGE2 renal. La insuficiencia renal inducida por estos fármacos, con oliguria o sin ella, suele ser reversible a las 8-48 h de suspender el fármaco y rara vez requiere diálisis

NEFROTOXICIDAD POR METALES PESADOS
METALES PESADOS PLOMO

TRATAMIENTO El tratamiento básico consiste en interrumpir la exposición al tóxico. En la intoxicación aguda se administran quelantes, como el EDTA cálcico disódico, que favorecen la formación de complejos EDTA-plomo no tóxicos y fácilmente eliminables por el riñón en función del filtrado glomerular. En caso de instaurarse insuficiencia renal debe indicarse diálisis precozmente. La supresión del fármaco suele negativizar la proteinuria al cabo de 4 a 18 meses. No está indicada la corticoterapia. Su nefrotoxicidad se reduce de manera notable manteniendo unos niveles plasmáticos por debajo de 0,6 mmol/L.

MERCURIO

SALES DE ORO

LITIO

• NEFROTOXICIDAD POR DISOLVENTES ORGÁNICOS ETILENGLICOL El tratamiento consiste en la perfusión de soluciones alcalinas (bicarbonato sódico) y en inducir una diuresis forzada con manitol o diuréticos del tipo de la furosemida o ácido etacrínico. Dado que el etanol utiliza la misma vía enzimática de metabolización, su administración (10 g/h) puede retrasar la metabolización del etilenglicol a ácido oxálico. También puede eliminarse el etilenglicol circulante por diálisis. • NEFROTOXICIDAD POR CONTRASTES YODADOS En caso de sobredosificación masiva, los compuestos yodados orgánicos pueden eliminarse por diálisis.

es más sabio el que más lee, o el que más entiende lo que lee.

Gracias por su atención

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