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Universidad Nacional del Altiplano

CATEDRA DE NEFROLOGIA

DIURETICOS
ESTUDIANTES:
Alex Michael Tito Paredes Jonatan Torres Canqui Nestor Ticona Tesillo Yesenia Tintaya Daz Aldo Cesar Supo Pilco

DIURETICOS

Excrecin de agua y electrolitos a travs de la orina

Criterio de clasificacin basado en su mecanismo de accin. 1. Inhibidores de anhidrasa carbnica. 2. Inhibidores del simporte NA-K-2CL (D. de asa). 3. Inhibidores del simporte NA-CL (D. Tiazida). 4. Ahorradores de Potasio. 5. Diurticos osmticos. 6. Inhibidores de los transportadores de Urea. ? 7. Acuarticos (Vaptanos)

Sitios de accion de los diurticos

INHIBIDORES DE ANHIDRASA CARBNICA

Sulfonamidas. Representante: AZ Poco potentes (<5% Na). No til HTA.

Clasificacin

Uso sistmico:

Acetazolamida (acetadiazol, diamox) Diclorfenamida (daramide) Metazolamida (glauctabs)


Dorzolamida Brinzolamida

Uso tpico:

Mecanismo de Accion:

CAIs work on cotransport of Na+, HCO3- and Cl- that is coupled to H+ countertransport Acts to block carbonic anhydrase (CA),
1. 2.

3. 4.

CA converts HCO3- + H+ to H2O + CO2 in tubular lumen CO2 diffuses into cell (water follows Na+), CA converts CO2 + H2O into HCO3- + H+ H+ now available again for countertransport with Na+, etc) Na+ and HCO3- now transported into peritubular capillary

CA can catalyze reaction in either direction depending on relative concentration of substrates

Sitio de accin de los IACs

Efectos en la Excrecin Urinaria


Excrecin de HCO3- hasta 35%. pH (hasta 8) Acidosis Metablica Liberacin de Na+ y Cl- (> captura) Excrecin de HCO3-, Na+, K+ FeNa hasta 5% FeK hasta 70% excrecin de fosfato (desconoce). Poco o ningn efecto Ca++ Mg++ Autolimitado.

HEMODINAMICA RENAL: liberacin de solutos a la mcula densa => FSR y TFG.

Efectos EXTRARENALES

OJO SNC GR TGI RESPIRATORIO VASODILATACION

FARMACOCINTICA

Absorcin y distribucin: TGI, [mx.] 2 h, persiste 12h luego de una sola dosis. Circula ligada a protenas en 90%. Metabolismo y Excrecin: No es metabolizada y se excreta por el rin. La excrecin se completa a las 24h. TVM: 10 -15h

INDICACIONES
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10.

11.
12.

Diurtico combinado con tiazida/furosemida (resistencia a monoterapia, limitado) Preparacin prequirrgica del glaucoma de ngulo estrecho. Glaucoma (ngulo abierto, maligno, secundario). Alcalinizacin urinaria. Alcalosis metablica. Mal de altura/montaa (agudo, crnico). Petit mal. Crisis convulsivas inespecficas. Parlisis familiar peridica, tanto hipo como hipercalmica. Hiperfosfatemia grave. Profilaxis de litiasis renal: clculos de cido rico y de cistena. Edema (secundario a frmacos o insuficiencia cardiaca).

Severidad de los sntomas en un 74% dentro de las 24h

In conclusion, following 18 h of normobaric moderate hypoxic exposure, acetazolamide improved submaximal exercise SaO2 while reducing breathing efficiency through an increase in ventilation. In contrast, sildenafil did not significantly improve exercise SaO2, but did not impair breathing efficiency and demonstrated a trend toward a blunted ventilatory response possibly due to a reduction in pulmonary arterial pressure and/or a reduction in ventilatory drive.

RAMs => poco frecuentes


Relacionados con su funcin: Clculos ureterales. Acidosis metablica (encefalopata heptica) Alcalinizacin de la orina No relacionados con su funcin (menos frecuentes): Sulfonamidas (depresor MO, Tox Cut, Lesiones renales, lesiones alrgicas) Mielosupresin. Toxicidad cutnea. Lesiones renales. Alergias. Somnolencia y parestesias. Dosis altas: somnolencia y parestesia

Contraindicaciones y Precauciones

Hipersensibilidad al frmaco Insuficiencia suprarrenal Enfermedad heptica o renal Hipona, hipok, acidosis hipercloremica Gestantes: categora C No en lactancia, no peditrico IR, IH, EPOC Hipersensibilidad

DIURETICOS TIAZIDICOS

CARACTERSTICAS QUMICAS

En el intento de obtener molculas sulfamdicas con mayor actividad inhibidora sobre la anhidrasa carbnica, se consigui la clorotiazida que, produciendo menor inhibicin de la anhidrasa carbnica, mejoraba la actividad diurtica de los inhibidores de esta enzima. La clorotiazida es una benzotiadiazina a partir de la cual se desarrollan las hidrotiazidas, pero a todas ellas se las denomina tiazidas

CLASIFICACION DE LOS DIURETICOS

TIAZIDICOS 1. Bendroflumetiazida 2. Benzotiazida 3. Clorotiazida 4. Hidroclorotiazida 5. Meticlotiazida 6. Hidroflumetiazida 7. politiazida

PARECIDOA A LAS TIAZIDAS 1. Clortalidona 2. Indapamida 3. Metolazona 4. xipamida 5. quinetazona

FARMACOCINETICA

FARMACODINAMI CA

FARMACODINAMI CA
DIURETICA OTROS EFECTOS

Efecto antihipertensivo Accin anti diurtica Alteracion de electrolitos y equilibrio acido-basico Efecto hiperuricemiante Hemodinmica renal Efecto diabetogeno

Accion diuretica

MECANISMO DE ACCION

OTROS EFECTOS
Hiperurice -mia Hiperglucemia Hipercalcemia Hipercolesterolemia

1.

Eliminacion

absorcion

Inhibicin de la liberacin de insulina por las clulas beta 2. Incremento de la glucogenlisis. 3. Inhibicin de la glucogenognesi s

Aumento en la absorcion

Sintesis de LDL, VLDl

EFECTOS SECUNDARIOS

APLICACIONES TERAPUTICAS

HIPERTENSION ARTERIAL

Fase I: volemia Fase II: vasodilatacin


Estos diurticos solo son efectivos solo si la FG es mayor a 30 ml/min Dosis de 6.5 a 100 mg . (25 mg )

DIURTICOS TIAZDICOS PRIMERA LNEA EN HIPERTENSIN?

Se solicita a todos los interesados profesionales de la salud, gobiernos, empresas promotoras y prestadoras de salud- que implementen una poltica de inters pblico como el uso de diurticos tiazdicos para el tratamiento de primera lnea de la hipertensin solos o asociados con beta-bloqueadores- incluso antes que cualquier otro antihipertensivo, como calcioantagonistas, inhibidores de la ECA o alfabloqueadores

Algoritmo de tratamiento de la hipertensin


Modificacin del estilo de vida

Si no se consiguen los objetivos de presin arterial (<140/90 mmHg <130/80 mmHg en pacientes con diabetes o enfermedad renal crnica)

Elegir inicialmente un frmaco

Sin indicaciones o contraindicaciones especficas

Con indicaciones o contraindicaciones especficas

Hipertensin grado 1 (PAS 140159 or PAD 9099 mmHg) Diurticos tiazdicos en la mayora de los casos. Se puede considerar IECA, ARA, BB, CCB, o combinacin

Hipertensin grado 2 (PAS >160 o PAD >100 mmHg) Combinacin de 2 frmacos en la mayora de las situaciones (generalmente diurticos tiacdicos y IECA, o ARA, o BB, or CCB)

Frmaco (s) para las situaciones especficas Otros frmacos antihipertensivos (diurticos, IEAC, ARA, BB, CCB)

HIPERCALCIURIA: (LITIASIS CLCICA RECURRENTE).


Hipercalciuria La hipercalciuria idioptica de debe tratar con una dieta normal de calcio, pobre en protenas animales y baja en sal y aadiendo un diurtico tiazdico, como la clortalidona (vida media ms larga) o la hidroclorotiazida, con lo que se llega a reducir la excrecin de calcio hasta los 150 mg/da. Adems, es necesario disminuir la ingesta de sal.

La dosis de diurtico va desde 12,5 a 25 mg/da de clortalidona o hidroclorotiazida con el fin de minimizar las complicaciones de su uso, sobre todo la hipokalemia, que adems contribuye a una reduccin de la excrecin urinaria de citrato. El efecto de los diurticos se debe al aumento de la reabsorcin tubular de calcio. Puede aadirse un diurtico ahorrador de potasio como la amilorida (5-10 mg/da).

Sndromes edematosos: Edemas de origen cardaco, heptico o renal. Diabetes Inspida: Cuando las tiazidas se combinan con restriccin diettica de sodio se provoca una ligera hipovolemia que estimula la reabsorcin de sodio en el tbulo prximal y disminuye el transporte de este electrlito a los tbulos colectores y distales, por lo cual se provoca disminucin en la excrecin de agua con independencia de la accin de la ADH.Se ha utilizado la hidroclorotiazida en dosis de 50-100 mg/d en pacientes con diabetes inspida nefrognica, con resultados satisfactorios

los receptores V2 activados por la ADH estimulan a la adenilciclasa y aumentan la sntesis de AMPc, que a su vez por mecanismos no bien definidos incrementan la permeabilidad de la membrana tubular al agua que se reabsorbe. Se ha demostrado que los diurticos tiazdicos inhiben la fosfodiesterasa, enzima que metaboliza al AMPc. El resultado de la diabetes inspida, por dficit de ADH sera un incremento del AMPc intracelular, mejorando la actividad de la ADH. Como en la actualidad ya se cuenta con ADH humana para uso clnico, el uso principal de las tiazidas es el tratamiento de la diabetes inspida de origen nefrgeno

TOXICIDAD
Reacciones alergicas

Son sulafonamidas

hiponatremia
Intolerancia a los carbohidratos Alcalosis metabolica hipopotasemica hiperlipidemia

Perdida de Na Inhibicion de la secresion de la insulina Mayor perdida de H

Aumento de LDL

CONTRAINDICACIONES

HIPERSENSIBILIDAD
HIPOPOT ASEMIA HIPERCALCEMI A GOTA DIABTICO S

INTERACCIONES

DIURETICOS OSMOTICOS

Se trata de sustancias de bajo peso molecular, osmticamente activas y farmacolgicamente inertes, que son filtradas en el glomrulo y no reabsorbidos (o slo en forma parcial) en el resto de la nefrona. Las principales son: manitol, urea, glucosa e isosorbida

FARMACOCINETICA

VIA DE ADMINISTRACION
EV : manitol, urea VO: isosorbide, glicerina Administrado por VO, el manitol puede ser usado como purgante.

DISTRIBUCION Se encuentran en EEC, si las concentraciones son muy elevadas, el manitol puede atravesar BHE.

FARMACO
GLICERINA

ESTRUCTURA

DISPONIBILIDAD ORAL

T 1/2 (horas)
0.5 0.75

Vas de eliminacin
80 % - M 20% - U R

Activo por va oral Activo por va oral insignificante

ISOSORBIDA

5 - 9.5

MANITOL

0.25 1.7

80% - R 20% - M + B

UREA

insignificante

ID

Se proporcionan en dosis cuya magnitud basta incrementar la osmolalidad del plasma y liquido tubular

MECANISMO DE ACCION SOLUTOS NO REABSORBIBLES

SITIO DE ACCION PRIMARIO:

ASA DE HENLE

rama descendente delgada rama ascendente delgada

SITIO DE ACCION SECUNDARIO

TUBULO PROXIMAL

SITIO DE ACCION PRIMARIO:


MANITOL
Extraen agua del EIC
LEC Inhiben liberacin de renina Viscosidad sangunea Flujo sanguneo renal Flujo sanguneo renal de la medula renal y elimina NaCl y urea Inhibe resorcin de Mg ++ en R.A.G.

Tonicidad medular (lavado medular) Extraccin de agua (R.D.D)

Efecto osmtico en los tbulos Reduce la tonicidad medular


Limita ()NaCl del liquido tubular

Reabsorcin pasiva de NaCl R.A.D

SITIO DE ACCION SECUNDARIO: Solutos no


MANITOL

reabsorbibles

Limitaran la osmosis de agua hacia el espacio intersticial

Concentracin luminal de sodio

EFECTOS FARMACOLOGICOS

Aumenta el volumen urinario (hiponatremia) Expansin del volumen extracelular ( ICC, EAP) Reduce la PIC elevada y volumen , presin del LCR Reduce la PIO

INDICACIONES CLINICAS

Inicio de accin (manitol)

Diuresis: 1-3 horas Disminucin de la presin LCR y PIO: 4-8 horas

Pacientes oliguricos no responden: antes de infusin continua : prueba de manitol; 12.5 g EV Se continua si aumenta el Gasto urinario >50mL/h durante 3 horas a la prueba 12.525g. repite 1-2h. para mantener el flujo urinario >100ml/h

INDICACIONES CLINICAS

Atena la disminucin del F.G. antes de NTA Oliguria o fracaso renal agudo (Atena la disminucin del F.G. antes de NTA) Sndrome de desequilibrio dialtico Prevencin del fracaso renal agudo en presencia de mioglubinuria (sndromes compartimental y de aplastamiento) Protege la disminucin del F.G. inducida por medios de contraste Intoxicaciones: BZP, barbitricos

Tratamiento de edema cerebral Hipertensin endocraneana Disminucin de la presin intraocular, mientras se realizan otras medidas. Estudios de profilaxis: intervencin Qx en pacientes ictricos, Operaciones vasculares a corazn abierto conserva el F.U. pero no La F.G. Para controlar: crisis aguda de glaucoma (pre, post operatorio Qx ocular) Pre post operatorio : edema cerebral y masa encefalica Profilaxis de la hemolisis durante reseccin prosttica transuretral

Efectos adversos

SNC. Convulsiones, mareos, cefalea, visin borrosa Cardiovascular. Edema, hiper/hipotensin, taquicardia, dolor precordial, HTA Pulmonar. Edema pulmonar, disnea, tos Gastrointestinal. Nuseas, vmitos, diarrea Metablico. Hiper/hiponatremia, hiperkaliemia, acidosis metabolica. Dermatolgico. Urticaria, necrosis cutnea Otros. Fiebre, rinitis, boca seca, escalofros, sed

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad al frmaco Anuria con NTA establecida Deshidratacin grave Hemorragia intracraneal activa grave EAP ICC

Diurticos de Asa

Clasificacin

Sulfamida

Furosemida Bumetanida
Torsemida cido etacrnico (derivado del cido clorofenoxiactico)

Sulfonilurea

No Sulfonamidas

MECANISMO Y SITIO DE ACCIN


Inhibicin reversible del cotransportador Na+ K+ 2Cl-, compitiendo por el sitio del Cl-, en la rama ascendente gruesa

H2O

70mV (+) (-)


(+)

(-) (+) 60mV (-)

10mV

Reduccin de la reabsorcin de Na+, Cl- y agua Inhiben la resorcin de Ca2+ y Mg2+, en la rama ascendente gruesa (al suprimir la diferencia de potencial transepitelial) Disminucin de la hipertonicidad del intersticio medular, lo cual inhibe la reabsorcin de agua en el conducto colector

Efectos en la excrecin urinaria

Profundo incremento en la excrecin urinaria de Na+ y Cl- (25%), eliminacin de Ca2+ y Mg2+ excrecin urinaria de K+ y el cido titulable En etapas agudas excrecin de cido rico Uso crnico excrecin de cido rico

Efectos en la hemodinmica renal


Flujo sanguneo renal total flujo tubular

Prostaglandinas > Sal a la mcula densa (-) el transporte sal hacia la mcula

Reabs. Na+
Liberacin de ATP

Bloquean la 2 retroalimentacin tubulo-glomerular

Adenosina 3
(+) liberacin de renina Constriccin de la arteriola aferente No RFG Normaliza la GFR

otras acciones
de manera aguda la capacitancia venosa general Prostaglandinas (requerir riones intactos) 2 presin del llenado del ventrculo izquierdo

Edema Agudo de Pulmn Inhiben el transporte de electrolitos en muchos tejidos

Dosis grandes

Alt. Composicin de electrolitos en la endolinfa, contribuye a la ototoxicidad inducida por frmacos

Farmacocintica
Furosemida T Horas Excrecin Inicio de la accin diurtica Disponibilidad oral Potencia diuretica 1.5 65%R 35%M VO:20-60min EV: 5min 60% 1 Bumetanida 0.8 62%R 38%M VO:30-60min VE: 5min 80% 40 Torsemida 3.5 20%R 80%R VO:60min VE:10min 80% 3 Piretanida 0.6-1.5 50%R 50%M VO:3060min VE: 15min 80% 3 cido etacrinico 1 67%R 33%M VO:30min VE:5min 100% 0.7

PRESENTACIN O PRESENTACIONES:

Efectos Adversos
Hiponatremia

Uso acucioso de diurticos de asa


Liberacin aumentada de Na+

LEC

Na+ corporal total

Hipotensin GTR Colapso circulatorio

Sist. ReninaAngiotensina

Ingestin K+ + excrecin de insuficiente K+ y H+ Alcalosis hipoclormica

Hipopotasemia + Uso de glucsidos cardiacos

Arritmias cardiacas

Mg2+
Excrecin aumentada

Hipomagnesiemia

Riesgo de arritmias

Ca2+

Hipocalcemia

Efectos Adversos
Ototoxicidad Inhiben el transporte de electrolitos en muchos tejidos -Zumbidos de odos -Sordera -Vrtigo -Sensacin de plenitud en odos Hiperuricemia Otros: - Exantemas cutneos - Fotosensibilidad - Parestesias - Depresin de la mdula sea - Trastornos gastrointestinales Alt. Composicin de electrolitos en la endolinfa

Hiperglucemia LDL
TG HDL

Contraindicaciones

Reduccin grave del Na+ y volumen Hipersensibilidad a las sulfamida Anuria (que no desaparece con una dosis de prueba de diurtico de asa) * Hipopotasemia * Hipocalcemia

Interacciones medicamentosas

Aminoglucosisdos (sinergia de ototoxicidad causada por ambos farmacos Anticoagulantes (actividad coagulante aumentada) Glucosidos digitlicos (incrementos de las arritmias inducidos por digitalicos) Litio ( de concentraciones plasmticas) Sulfonilureas (hiperglucemias) NSAID (respuesta diurtica reducida) Diurticos tiazdicos (sinergismo de la actividad diuretica-profunda diuresis) Anfotericina B (>posibilidad de efectos txicos en el rin) Cisplatino (incremento en el riesgo de ototoxicidad inducida por diurticos)

Aplicaciones teraputicas

Edema Agudo de Pulmn ICC crnica HTA Edema (sndrome nefrtico) Edema y ascitis (cirrosis heptica) Edema (KRE) Eliminacin de un frmaco en casos de sobredosis Hipercalcemia

Eficacia y efectos adversos de la furosemida en la insuficiencia renal aguda

Conclusiones el uso de furosemida no se asocia a ningn beneficio ni en la prevencin, ni en el tratamiento de la IRA. Altas dosis de furosemida se asocian a un incremento en el riesgo de ototoxicidad.

Los diurticos tiazdicos, usados solos, son inefectivos para aclaramientos de creatinina < 35 mL/min. Se recomienda pues el uso de diurticos de asa en dosis escalonadas y superando la dosis normal recomendada. El 50% de la dosis de furosemida se metaboliza en el rin y el resto se elimina como diurtico activo. Por el contrario, la torasemida y la bumetanida se metabolizan en el hgado, por lo que la biodisponibilidad y duracin de la accin son mayores para estos dos ltimos, y en concreto la duracin de accin de la torasemida es seis veces la de la furosemida y bumetanida, aunque no se ha podido demostrar que esto signifique una mayor excrecin de Na+ y agua, ya que la eliminacin de furosemida est retardada en la IRC y esto contrarresta la menor biodisponibilidad del diurtico activo. El aumento de uratos, aniones orgnicos y la acidosis metablica crean una situacin de resistencia al diurtico y alteran su secrecin tubular, qu impide por tanto que alcance la luz tubular para ejercer su accin. El uso de diurticos en la IRC se encamina a disminuir el edema, controlar la HTA y corregir la acidosis metablica e hipercaliemia. La presencia de ICC es otra clara indicacin del uso de diurtico en la IRC. En la tabla XV se presentan las dosis tope de los tres diurticos de ASA disponibles; se entiende como dosis tope aquella con la que se logra un mximo en la excrecin fraccionada de Na+ [49,50]. En el caso de la furosemida, el superar la dosis tope conlleva mayor riesgo de ototoxicidad, sin mayores beneficios. Es de destacar que no se ha demostrado que el uso de dopamina asociado a furosemida logre un mayor efecto diurtico, al menos en la ICC [51]. En la tabla XVI se reflejan algunos mecanismos que pueden reducir la eficacia de los diurticos y cmo prevenirlos.

En el caso de la furosemida, el superar la dosis tope conlleva mayor riesgo de ototoxicidad, sin mayores beneficios

Prevention and treatment of acute renal faulire: Role of furosemide

Introduccion

Furosemida reduce la reabsorcin tubular de Na+ y el consumo renal de oxigeno, lo que potencialmente podra mejorar la relacin oferta/demanda en la IRA isquemica En modelos experimentales parece mejorar la hemodinmica renal y atenuar los cambios de expresin, icluso algunos autores suguieren un efecto protector frente a la apoptosis Sin embargo los datos en humanos es incierto

Ensayos clnicos controlados en adultos que comparan el uso de furosemida VS placebo

9 estudios que totalizaron 849 pacientes - Tres utilizaron furosemida para la prevencin (1mg/hora o 2.5mg/hora IV, o 80mg VO) de IRA y los seis restantes para el tratamiento 600 a 3400mg/da)

Conclusiones: El uso de furosemida tanto en la prevencin como en el tratamiento de la IRA no muestra beneficio clnico alguno e incluso la administracin de altas dosis (1-3,4g/da puede estar asociada con un riesgo aumentado de ototoxicidad. Sin embargo y debido al numero de pacientes incluidos en el meta-analisis, existen limitaciones para determinar pequeos pero significativos beneficios clnicos, as como la dosis y el modo de administracin recomendable

Comentario: Antela pregunta que si debemos seguir indicando furosemida a los pacientes con IRA: -No debera ser utilizada para su prevencin -En cambio deberia seguir siendo utilizada en el tratamiento de IRA, pero a una dosis menor a 1 g/da y y solo en pacientes con respuesta diurtica a la misma en quienes se requiera un balance hdrico negativo.

Dosis mxima recomendada (mg) de diurticos de Asa en IRC

Los diurticos tiazdicos, usados solos, son inefectivos para aclaramientos de creatinina < 35 mL/min. Se recomienda pues el uso de diurticos de asa en dosis escalonadas y superando la dosis normal recomendada. La eliminacin de furosemida est retardada en la IRC y esto contrarresta la menor biodisponibilidad del diurtico activo El aumento de uratos, aniones orgnicos y la acidosis metablica crean una situacin de resistencia al diurtico y alteran su secrecin tubular, que impide por tanto que alcance la luz tubular para ejercer su accin El uso de diurticos en la IRC se encamina a disminuir el edema, controlar la HTA y corregir la acidosis metablica e hipercaliemia

En el caso de la furosemida, el superar la dosis tope conlleva mayor riesgo de ototoxicidad, sin mayores beneficios

1.

DE MAXIMA EFICACIA

Diurticos del asa. Segmento diluyente cortical (porcin gruesa del asa de Henle ascendente) y 1er segmento del TC distal

2.

DE EFICACIA MEDIA

3.

DE EFICACIA LIGERA

Ahorradores de K (al final del T.C. Distal y TC)


Inhibidores de la AC (T.C. Proximal) Diurticos Osmticos (T.C. Proximal)

95

INHIBIDORES DE LOS CANALES DE Na+ DEL EPITELIO RENAL

Triamtereno Amilorida Se usan para compensar los efectos de otros diurticos que incrementan la excrecin de K+

MECANISMO Y SITIO DE ACCION


Son diurticos que, al inhibir la reabsorcin de Na+ por el TCD (parte final) y en el T Colector, reducen su intercambio con el K+ y, de este

modo, disminuyen su eliminacin.

La Amilorida bloquea los canales epiteliales de sodio en la membrana luminal de las clulas principales en el tbulo distal final y el conducto colector tal ves compitiendo con el Na+ por reas de carga negativa dentro del poro del canal de Na+ La accin diurtica es escasa, ya que el aumento de la fraccin de eliminacin de Na+ que provocan no supera el 5 %.

97

Amilorida y Triamtereno

MECANISMO DE ACCIN: bloquean los canales de Na+ epiteliales del TCD y T. Colector. (-) la resorcin de Na+ (natriuretico) Disminuye la secrecin de

TUBULO CONTORNEADO DISTAL Y TUBULO COLECTOR


98

Sin embargo, la liberacin distal aumentada de Na+ no es el nico mecanismo por el cual los diurticos incrementan la excrecin de K+ e H+. La activacin del eje RAA por diurticos tambin contribuye a la excrecin de K+ e H+ inducida por stos. El canal de Na+ sensible a Amilorida consiste en tres subunidades alfa, beta y gamma
Subunidad alfa suficiente para la actividad del canal se induce la permeabilidad maxima al Na+

Las tres subunidades

EFECTOS EN LA EXCRESION URINARIA


El bloqueo de los canales de sodio en esta parte de la nefrona solo da como resultado incremento leve de las tasa de excrecin de sodio y cloro (alrededor de 2% de la carga filtrada). Se disminuye las tasa de excrecin de K+, H+, Ca2+ y Mg2+. La contraccin de volumen puede incrementar la resorcin de acido rico en los tbulos proximales, en consecuencia proporcionar de modo permanente Amilorida y Triamtereno disminuye la excrecin de acido rico

ABSORCION Y ELIMINACION La Amilorida se elimina de modo predominante


por excrecin urinaria del frmaco intacto. El Triamtereno se metaboliza de manera extensa hacia un metabolito activo, sulfato de 4 hidroxitriamtereno es comparable a la del frmaco original. En consecuencia, la toxicidad por Triamtereno puede aumentar en la enfermedad heptica e insuficiencia renal.

APLICACIONES TERAPEUTICAS
Estos compuestos rara ves se utilizan como monoterapia en el tto de edema o HTA Asociado a otros diurticos (tiazdicos o de asa) para impedir la perdida de K+. Aumenta su potencia antihipertensiva. El sndrome de Liddle puede tratarse con eficacia, particularmente la Amilorida para disminuir la PA en pctes con HTA que tienen este polimorfismo. En la fibrosis quistica, la Amilorida, en aerosol mejora la depuracin mucociliar. En la Diabetes Inspida nefrgena inducida por litio la Amilorida bloquea el transporte del litio hacia las clulas de los tbulos colectores

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE MINERALOCORTICOIDES, ANTAGONISTAS DE LA ALDOSTERONA ESPIRONOLACTONA.


ESPLERENONA CANRENOATO DE POTASIO CANRENONA

104

MECANISMO Y SITO DE ACCION

ABSORCION Y ELIMINACION La Espironolactona se absorve de modo parcial,


(65%), se metaboliza de manera extensa, muestra recirculacion enterohepatica se halla sumamente unida aproteinas y tiene semivida breve (1,6 horas).

La Esplerenona tiene buena disponibilidad oral y se elimina sobre todo por metabolismo (mediado por la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 hepatico) en metabolitos activos, con un a tasa de vida media de 5 horas aproximadamente.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS DIURTICOS AHORRADORES DE HIPERPOTASEMIA, ACIDOSIS METABLICA POTASIO:

Los cirrticos estn propensos a megaloblastosis por deficiencia de acido flico y quizs el Triamtereno aumente la probabilidad de este efecto adverso. Amilorida: nauseas, vomito, diarrea y cefalea Triamtereno: nauseas, vmitos, calambres en las extremidades inferiores y desvanecimiento Ambos frmacos causan efectos adversos en el sistema nervioso central, gastrointestinal, musculoesqueleticos , dermatolgicos y hematolgicos. El espironolactona: diarrea, gastritis, hemorragia gastrica y ulcera peptica., somnolencia letargo, ataxia, confusion y cefalea. Puede causar exantemas cutaneos y rara vez discracias sanguineas cancer de mama tumiorea malignos en ratas Efectos andrognicos, trastornos en el ciclo mestrual, ginecomastia, impotencia, disminucion de la libido, hirsutismo, engrosamiento de la voz (no adm prolongadamente).

CONTRAINDICACIONES
No administrar en pacientes con niveles de potasio srico > 5,0 mmol/l antes de iniciar el tratamiento. Insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o creatinina en sangre > 2 mg/dl) o insuficiencia heptica grave (Child-Pugh clase C).
Est contraindicada la administracin conjunta de eplerenona con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo: telitromicina, claritromicina, itraconazol,

APLICACIONES TERAPEUTICAS
Estos compuestos rara ves se utilizan como monoterapia Asociado a otros diurticos (tiazdicos o de asa) e n el tto de edema o HTA Epironolactona Hiperaldosteronismo primario, y en el de edema resistente vinculado con aldosteronismo secundario (insuficiencia cardiaca, cirrosis heptica, sndrome nefrtico, ascitis grave). Se considera el diurtico mas adecuado en sujetos con cirrosis heptica Reduce la morbi mortalidad y arritmias ventriculares en pctes con insuficiencia cardiaca. Esplerenona es un antihipertensor mas seguro y eficaz. En pacientes con IAM complicado por disfuncion sistolica del ventriculo izquierdo.

Hiperaldosteronismo primario
La espironolactona ha sido durante muchos aos el frmaco de eleccin en el tratamiento del HAP. Sin embargo, al no ser el bloqueo selectivo para la aldosterona, acarrea efectos secundarios al antagonizar el receptor de la testosterona.

insuficiencia cardiaca
La aldosterona est implicada en el desarrollo de la insuficiencia cardiaca, ya que promueve la retencin de Na+ e interviene en el proceso de remodelado del ventrculo (dilatacin, hipertrofia, fibrosis) que se produce tras un infarto de miocardio. La espironolactona inhiba el remodelado y aumentaba la fraccin de eyeccin del VI, a la vez que reduca la fibrosis reactiva intersticial, quizs como consecuencia del aumento del factor de crecimiento fibroblstico. Este efecto beneficioso puede atribuirse a diversos mecanismos, como su accin diurtica, la mejora del equilibrio electroltico y el control de la activacin neurohormonal, en particular, al bloqueo de los efectos de la aldosterona.

En un modelo canino de insuficiencia cardiaca, inducido en perros tras microembolizacin coronaria, la eplerenona prevena el aumento de la presin y del volumen telesistlicos, la esfericidad y la disminucin de la fraccin de eyeccin del VI. Estos cambios se asociaban con una disminucin de la fibrosis intersticial, de la hipertrofia cardiaca y de la expresin de las gelatinasas (melatoproteinasas 2 y 9) y con un marcado aumento en la transcripcin del factor de crecimiento fibroblstico bsico (bFGF). Esta inhibicin de las gelatinasas, que se encontraban elevadas en la insuficiencia cardiaca, sera la causante de la reduccin de la fibrosis intersticial y, quiz, junto con el aumento del bFGF, podra explicar el incremento de la densidad capilar coronaria producido por la eplerenona, observado en este modelo experimental. Igualmente, en ratas con infarto de miocardio, la eplerenona

cirrosis heptica
La aparicin de la ascitis en pacientes con cirrosis heptica es la consecuencia de un aumento de la presin portal asociada con alteraciones en la circulacin sistmica, en la circulacin esplcnica y en la funcin renal. Alteracin de la homeostasia del volumen del lquido extracelular que resulta en la acumulacin de lquido en la cavidad abdominal y en el tejido intersticial. Los trastornos renales responden a espironolactona que acta, por la circulacion peritubular. Adems, el hiperaldosteronismo secundario, lo bloquea la espironolactona al competir con su receptor citoslico por la cara basolateral. La resistencia a los diurticos de asa, en parte depende de su entrada limitada a la luz del tbulo por competencia con las sales biliares que son aniones orgnicos. Tambin es importante sealar que si se usan diurticos muy activos en forma repetida, la redistribucin del lquido de ascitis no recupera el volmen intravascular y la respuesta diurtica no se presenta. Si se dejan pasar 24 horas entre dosis y dosis de estas drogas la respuesta diurtica es abundante y se previene la aparicin de datos gravs de deplecin de volumen en pacientes de alto riesgo, como los cirrticos con ascitis o los enfermos con sndrome nefrtico con intensa reduccin del volmen intravascular por hipoalbuminemia.

Los pacientes con cirrosis heptica y ascitis se caracterizan por presentar un estado hiperdinmico semejante al de los pacientes con sepsis. Esta circulacin hiperdinmica es la resultante de una vasodilatacin arterial, secundaria a la liberacin de factores vasodilatadores como el xido ntrico y/o a una disminucin de la sensibilidad a los vasoconstrictores endgenos. La disminucin secundaria del volumen conduce a la activacin de sistemas antinatriurticos que facilitan la retencin renal de sodio y agua, (sistema renina-angiotensina-aldosterona y sistema nervioso simptico)

Hipertensin arterial
Esplerenona en los tejidos no epiteliales, antagoniza las acciones de la aldosterona vasculares, cardiacas y cerebrales. El hallazgo de que la eplerenona reduce las presiones arteriales sistlica (PAS) y diastlica (PAD) y que este efecto es independiente de cambios en los valores plasmticos de K+ confirma que sus efectos antihipertensivos seran consecuencia de sus acciones no epiteliales, ms que de las renalesepiteliales. En los vasos, la aldosterona aumenta el grosor de la neontima, la fibrosis y la hipertrofia de la capa media que se produce en las arterias renales. La espironolactona inhiba todas estas alteraciones vasculares. Adems, disminua la acumulacin de

La aldosterona est implicada en la gnesis de la fibrosis y del remodelado cardiaco que aparece en pacientes con hipertensin arterial e HVI.
En modelos animales de hipertensin e hiperaldosteronismo se observa una marcada fibrosis miocrdica. Este aumento de la fibrosis cardiaca podra explicarse por la estimulacin directa de la aldosterona en la sntesis de colgeno por los fibroblastos cardiacos y la disminucin de la actividad de la metaloproteinasa 1 (MMP-1) de la matriz extracelular, una enzima clave en la degradacin del colgeno fibrilar del intersticio cardiaco. Al mismo tiempo, la aldosterona interacciona con la AII y aumenta la expresin del inhibidor del activador tisular de plasmingeno-1 (PAI1), que promueve la fibrosis al inhibir la produccin de plasmina y disminuir la secrecin y activacin de las metaloproteinasas de la matriz La HVI constituye un factor de riesgo independiente, que incrementa de 2 a 4 veces la morbimortalidad cardiovascular. Ms an, se ha observado que hay una asociacin entre los valores plasmticos de aldosterona y el desarrollo de HVI. En pacientes hipertensos, el aumento de las concentraciones de aldosterona se asociaba con una reduccin de la distensibilidad arterial y un

Posologa
Espironolactona Dosificacin habitual: 25 y 200 mg/da, en dosis nica. Se pueden utilizar hasta 400 mg/da como tratamiento inicial en el HAP, ir reduciendo hasta la dosis mnima eficaz en el mantenimiento a largo plazo. En el tratamiento preoperatorio de un HAP por adenoma la dosis oscila entre 100-400 mg al da. En la insuficiencia cardiaca grave, como tratamiento adyuvante lo habitual es 25 mg al da, aunque pueden necesitarse dosis mayores. Eplerenona Es entre un 25 y un 50% menos potente que espironolactona, precisndose habitualmente dosis mayores, entre 50 y 400 mg/da, en dos tomas, con una dosis media entre 50-100 mg/da. Amilorida La dosis recomendada es de 5-20 mg diarios, repartidos en dos tomas. Triamtereno

Antihipertensivos orales
Clase Diurticos de tiazida Droga (nombre comercial) Clorotiazida (Diuril) Clortalidona (genrico) Hidroclorotiazida (Microzide, HydroDIURIL) Politiazida (Renese) Indapamida (Lozol) Metolazona (Mykrox) Metolazona (Zaroxolina) Burnetanida (Bumex) Furosemida (Lasix) Torsemida (Demadex) Amiloride (Midamor) Triamterene (Dyrenium) Eplerenone (Inspra) Espironolactona (Aldactone) Carvedilol (Coreg) Labetalol (Normodyne, Trandate) Rango de dosis usual, mg/d 125-500 12,5-25 12,5-50 2-4 1,25-2,5 0,5-1,0 2,5-5 0,5-2 20-80 2,5-10 5-10 50-100 50-100 25-50 12,5-50 200-800 Frecuencia diaria 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 1 1-2 1-2 1-2 1-2 2 2

Diurticos del asa

Diurticos ahorradores de potasio Bloqueadores de receptor de aldosterona Alfabloqueantes y betabloqueantes combinados

GRACIAS

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