Eficacia de los AINE en Osteoartritis: cmo mejorar el apego a tratamiento?

Dra. Med. Cassandra M. Skinner Taylor Profesora Adjunta de Reumatologa

Enfermedades Musculoesquelticas
Existen ms 200 padecimientos que producen:
Dolor, discapacidad y deformidad.

Todos ellos, tienen influencia en el deterioro de la

calidad de vida.

No son reconocidas como problema de Salud

Pblica.

Enfermedades Musculoesquelticas en Mxico

COPCORD Mxico: Variacin Regional

Ciudad de Nuevo Mxico Len Yucatn Sinaloa Chihuahua Osteoartritis Artritis Reumatoide Sx. Doloroso Regional Fibromialgia Gota Espondilitis Anquilosante Lupus Eritematoso

12.8
1 6.9 1.7 0.4 0.09 0.09

16.3 0.7 5.6 0.7 0.3 0.04 0.04

6.7 2.8 2.3 0.2 0.1 0.04 0.07

2.5 1.8 1.1 0.08 0.06 0.2 0.04

20.5 1.9 NR 1.5 0.8 0.6 0.04

Pelez I. Journal of Rheumatol 2011: suppl 3-6

OA: Definicin
Enfermedad articular degenerativa Osteoartritis Osteoartrosis
Es una enfermedad articular de causa desconocida caracterizada por degeneracin, prdida del cartlago y alteracin del hueso subcondral, asociado a cambios en los tejidos blandos.

Gua de prctica clnica basada en la evidencia para el diagnstico y tratamiento de la osteoartritis Cajigas Melgoza JC, Ariza Andraca R, Espinosa Morales R, Mndez Medina C, Mirassou Ortega M, Robles San Romn M, et al. Med Int Mex 2011;27(6):552-572

Impacto en la Calidad de Vida

Los sntomas de OA que causan ms problemas a los pacientes son: dolor, rigidez, fatiga, incapacidad, depresin, ansiedad y alteraciones en el sueo1
La carga para la sociedad por discapacidad, productividad disminuda y afectacin de la calidad de vida es considerable 1,2

1NICE 2Backman

2008 2008

La OA es una de las principales causas de Invalidez

Condicin

1. Prdida de la audicin 2. Errores refractarios 3. Depresin 4. Cataratas 5. Lesiones no intencionales 6. Osteoartritis 7. EPOC 8. Cardiopata isqumica 9. Asma 10. Alzheimer y otras demencias
6

Prevalencia Global (milliones) 124.2 121.9 98.7 53.8 45 43.4 26.6 23.2 19.4 14.9
OMS 2004

Costos totales por paciente en Enfermedades Reumticas

100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Artritis Reum atoide Es pondilitis Anquilos ante Gota 1.724,2 1.710,8 760,7 610,0

26.1%

578,6

25.3%

245,3

24.4%

Costos mdicos directos anuales

Gastos de bolsillo del paciente y de su familia

Gac Med Mex 2008: 225 REUMAIMPACT Gac med Mex 2008:225

Impacto Econmico de la Osteoartritis

Costos Directos
Hospitalizaciones

Costos Indirectos
Discapacidad Absentismo

Atencin primaria
Radiografas Medicamentos

Productividad disminuda
Costos mdicos a empleados

Monitoreo
Ciruga Dispositivos
8

Compensacin de trabajadores
Retiro anticipado
Hunsche et al 2001

Clasificacin de la Osteoartrosis
Primaria
Localizada Cadera Rodilla Mano Otras Generalizada Mano (Heberden) Rodillas y caderas

Secundaria
Displsica Postraumtica Estructural Post inflamatoria Acromegalia

Med Int Mex 2011;27(6):552-572

Osteoartritis Factores de Riesgo

Edad y Gnero

IMC (obesidad)
Raza Gentica Menopausia Enfermedades por depsito: hemocromatosis Alteraciones del crecimiento: mala alineacin articular Inestabilidad articular: traumatismos, deportes, ocupacin

Cajigas JC. Et al. Med Int Mex 2011;27(6):552-572

Osteoartritis

Fisiopatologa de la OA
Factores genticos
Alteraciones bioqumicas en el
colgeno, proteoglicanos y formacin de hueso Displasia congnita de cadera

Factores de riesgo adquiridos:

Edad
Obesidad Enf. Metablicas Trauma o lesin Mala alineacin articular

Liberacin de MMP con degradacin de colgeno y proteoglicanos

Dao estructural en cartlago

Debilidad muscular Alteracin en la funcin de condrocitos Remodelacin sea

Inflamacin sinovial 12

Liberacin de citocinas

Fauci A. et al 2008

Osteoartritis

Vas del dolor en OA

Osteofitos

Mediadores

Fibras nerviosas

Pequeos fragmentos

Inflamacin

Dolor

14
Todd W. Vanderah, PhD., Fisiopatologa del dolor., Med Clin N Am 91 (2007) 1 12

Evaluacin del Paciente

Historia clnica completa Exploracin fsica

Examen radiolgico
Estudios de laboratorio

15
Fauci A. et al 2008

Caractersticas de la Osteoartritis
Clnica
- Dolor - Limitacin Funcional

Radiologa
Osteoftos al margen de la articulacin. asimtrica del espacio articular. Esclerosis del hueso subcondral. Quistes subcondrales con paredes esclerosas.

Patologa
- Alteraciones en cartlago e integridad subcondral.

16
Goldman: Goldman's Cecil Medicine, 24th ed.

Exploracin Fsica
Aumento en la sensibilidad Tumefaccin Crepitacin Aumento de tamao de las articulaciones Deformacin del hueso Derrame articular

17
Waldman: Pain Management, 2nd ed.

Articulaciones comnmente afectadas

18

Goldman: Goldman's Cecil Medicine, 24th ed.

Osteoartritis de Rodilla

Disminucin del espacio articular

Osteofitos Esclerosis subcondral

Quistes subcondrales

19

Osteoartrosis de Cadera

http://www.mayoclinic.com/images/image_popup/mcdc7_hiparthritis.jp g Mayo Foundation for Medical Education and Research

20

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/2/2f/Hip_replacement_Imag e_3684-PH.jpg

OA de Mano

http://www.health.com/health/static/hw/media/medical/hw/h9991469_003.jpg

21

http://lh5.ggpht.com/_5SDGXE9Ki84/SquYfOOdLeI/AAAAAAAAAEA/X4Zm50brii M/495px-Roe-heberden%5B5%5D.jpg

Criterios Diagnsticos
1. 2. 3. 4. 5. Dolor Rigidez matutina por 30 min (menor a una hora) Limitacin funcional Edad (> 50 aos) Criterios de laboratorio (con base en el anlisis del lquido sinovial) 6. Criterios de imagenologa (osteofitos)

Cajigas JC. Et al. Med Int Mex 2011;27(6):552-572

Criterios ACR: Osteoartritis de Rodilla

Diagnstico cuando 1, 2, 3, 4 1, 2, 5 1, 4, 5

1. Dolor de rodilla la mayora de los das del mes previo. 2. Crepito en movimiento de la articulacin.

3. Rigidez matutina durante 30 minutos o menos.

4. Edad 38 aos 5. Alargamiento sea durante la exploracin de rodilla.
Otros
Rigidez matutina durante 30 minutos Lquido sinovial tpico de OA Rx: Osteofitos en articulaciones

23
Braun J and Sieper J. Lancet 2007;369:1379-1390

Criterios ACR : OA de Mano y Cadera

Diagnstico cuando: 1, 2, 3, 4 1, 2, 3, 5
1. Dolor en mano, rigidez la mayora de los das del mes previo.

2. Agrandamiento del tejido conectivo en dos o ms de 10 articulaciones especficas.*

3. Tumefaccin de 2 o ms articulaciones metacarpofalngicas. 4. Agrandamiento del tejido conectivo de 2 o ms articulaciones distales interfalngicas. 5. Deformidad de 2 o ms de 10 articulaciones especficas.* Otros (Radiogrficos)
Disminucin del espacio articular Osteofitos en acetbulo o fmur 24
Braun J and Sieper J. Lancet 2007;369:1379-1390

Analisis de Lquido Sinovial

Conteo celular Cristales Cultivo y tincin gram No inflamatorio < 2000 cels / mm3 Inflamatorio > 2000 cels / mm3 Hemorrgico Tumor Tb Trauma

Osteoartrosis

+ Cristales

+ Cultivo

+ Tincin Gram

Gota Pseudogota

25

AR LES EA APs

Artritis sptica

Diagnstico Diferencial Artritis Reumatoide vs Osteoartrosis

26

Kumar: Robbins Basic Pathology, 9th ed.

Tratamiento
No Farmacolgico: Educacin del paciente, control de peso,
ejercicios, proteccin articular, uso adecuado de rodilleras, reeducacin funcional, control de comorbilidades, fisioterapia, Manejo Psicolgico.

Farmacolgico: Acetaminofen, AINE oral o tpico, inhibidor

de COX2, frmacos sintomticos de accin lenta o condroprotectores, viscosuplementacin y glucocorticoides intra-articulares.

Quirrgico.

Cajigas JC. Et al. Med Int Mex 2011;27(6):552-572

Tratamiento
No Farmacolgico:
Educacin del paciente Control de peso Ejercicio Proteccin articular Uso adecuado de rodilleras Reeducacin funcional Fisioterapia Psicolgico

Cajigas JC. Et al. Med Int Mex 2011;27(6):552-572

Diagnstico de OA
Considerar agentes tpicos Educacin al Paciente

No Farmacolgico
Prdida de Peso, Ejercicio, etc

No Inflamatorio

Significativamente Inflamatorio

Inflamatorio

Acetaminofen

1 sola articulacin: considerar corticoesteroides

AINE o COX2 Considerar riesgo GI y CV Cardio/ gastro proteccin Respuesta sub-ptima a Tx oral Considerar infiltracin con corticoesteroides , cido hialurnico

Respuesta inadecuada? AINE o COX2 Considerar riesgo GI y CV Cardio/ gastro proteccin

Considerar analgsicos narcticos

Considerar analgsicos narcticos

Opciones quirrgicas

Opciones quirrgicas

Tratamiento farmacolgico en OA

Acetaminofen 3 g/ da
NAPROXEN IBUPROFEN

AINE

1000 mg/da 2400 mg/da 100-150 mg/da 200 mg /da 20 mg / da 100-400 mg/da 100-400 mg/da 60-90 mg/da

DICLOFENACO KETOPROFENO PIROXICAM CELECOXIB

Inhibidores COX-2

LUMIRACOXIB ETORICOXIB

Cajigas JC. Et al. Med Int Mex 2011;27(6):552-572

 Todos los AINE/ I-COX 2 tienen efectos analgsicos de magnitud similar pero varan en el potencial de sus efectos adversos gastrointestinales, hepticos , renales y cardiovasculares Se debe tener esto en cuenta en el momento de elegir alguno de estos agentes considerando los factores de riesgo individuales de cada paciente.

NICE clinical guideline 59. (1.4.3.5) Osteoarthritis 2008

Tratamiento farmacolgico en OA Otras Opciones

Anti-inflamatorios tpicos Inyeccin intraarticular: esteroide Inyeccin intraarticular: hialuronato Duloxetina Opioides: tramadol, buprenorfina Suplementos: condroitn sulfato, glucosamina

Causas de abandono de Tratamiento en Reumatologa

Falta de eficacia Eventos adversos Apego a tratamiento Econmica Otras
Van Soest et al Aliment Pharmacol Ther 2006, 265275 Delamater A. Clinical Diabetes. 2006. Vol 24, Number 2

Riesgo relativo de dao GI segn tipo de AINE

Azapropazona Ketorolaco Piroxicam Naproxeno Ketoprofeno Indometacina 5.63 5.4 4.15 3.98 12.3 14.54 23.4

Diclofenaco
Ibuprofeno Aceclofenaco Celecoxib
0

2.6
2 1.8
5 10 15 20 25

Riesgo Relativo

Masso-Gonzlez EL, et al .DDW; 2010 1-6 mayo; New Orleans, LA. W1003. Lanas A, et al. Gut 2006; 55: 1731-1738. Revisin sistemtica NICE

Dao GI inducido por AINE

TGI Proximal
Esofagitis
Hemorragias subepiteliales

Intestino Medio
Permeabilidad aumentada Inflamacin Anemia

Colon
Colitis macro/ microscpica lceras
Estenosis Diverticulitis

Erosiones (gastropata90%) lcera gstrica 15% lcera duodenal 5% Hemorragia 2% *

Perforacin * Obstruccin *

lceras Estenosis
Diafragmas fibrosos (anillos)

Hemorragia Perforacin
Enteropata perdedora de protenas

Hemorragia
Perforacin Recada de Enf. Inflamatoria intestinal

* 50-60%

eran previamente asintomticas.

Gastroenterological Society of Australia. NSAIDs and the Gastrointestinal Tract . Digestive Health Foundation. 2009.

AINES. EFECTOS COLATERALES

Micrografas electrnicas de la mucosa gstrica normal

Misma mucosa 16 minutos despus de la administracin de aspirina

Baskin et al 1976

Dao GI por AINEs

Solo el 25% de los pacientes que toman un AINE de forma crnica reciben

gastroproteccin adecuada

Cules pacientes necesitan gastroproteccin?

Pacientes con riesgo aumentado de dao GI por AINE

Riesgo muy alto
1. Historia de lcera pptica complicada (hemorragia, perforacin, estenosis)

Riesgo alto
1. Ms de dos factores de riesgo moderado 2. Uso concomitante de: ASA, corticoesteroides, anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, inhibidores de recaptura de serotonina

Riesgo moderado (1-2 factores de riesgo)

1. Edad > 65 aos 2. Dosis altas de AINE 4.- Ingesta de mltiples AINE 5.- Enfermedad grave concomitante

3. Historia de lcera previa no complicada

Riesgo bajo
1. Sin factores de riesgo
H. pylori es un factor de riesgo independiente (riesgo aditivo)
Adaptado de: Lanza FL, Chan FKI, Quigley EMM, et al. ; Raa-Garibay R, Villanueva CMA,. Rev Gastroenterol Mex 2009; 74: 144-148.

A mayor control de la acidez intragstrica menor dao GI

Esomeprazol 3 40 mg Rabeprazol 320 mg Omeprazol 3 20 mg Lansoprazol 3 30 mg Pantoprazol3 40 mg

15. 3 13.3 12.9 12.7 11.2

10

15

20
* p = 0.00103 p 0.00013

Tiempo (horas) pH>4

Goldstein L. et al 2006. Miner and Katz. 2007

Control del cido Intragstrico en usuarios de AINE + IBP

P < 0.0001 % Tiempo con un pH intragstrico en 24 hrs >4.0

80 70 60 50 40 30 20 10 0

P= 0.0003

74.2 66.5

60.8

Esomeprazol 40 mg Porcentaje medio Lansoprazol 30 mg en 24 hs con pH Pantoprazol 40 mg

gstrico >4

Goldstein et al. Aliment Pharmacol Ther 2006

Curacin de lceras gstricas

Esomeprazol vs Ranitidina
% de Pacientes Curados 100 80 60 *** **
Esomeprazol 20 mg VO c/ 24 hrs Ranitidina, 150 mg VO c / 12 hrs

91.5

*
78.3

*
79.0

88.4

40
20 0

74.2

n=399
* p<0.05 vs ranitidina ** p<0.01 vs ranitidina *** p<0.001 versus ranitidina

Semana 4

66.7

Semana 8

Pacientes tomando AINE o I-COX2

Adaptado de Goldstein et al 2005

iCOX-2

Alivio del dolor

AINE

Riesgo CV de los AINE / I-COX 2 Estudios controlados y observacionales

McGettigan P, et al. JAMA. 2006;296:1633-44

Riesgo de muerte cardiovascular incrementado Todos AINE Diclofenaco Rofecoxib Ibuprofeno HR 1.42, IC 95% (1.36-1.49) HR 1.96, IC 95% (1.79-2.15) HR 1.66, IC 95% (1.44-1.91) HR 1.34, IC 95% (1.26-1.44)

Naproxeno

HR 1.27, IC 95% (1.01-1.59)

Schjerning Olsen AM, et al. PLoS One 2013;8(1):e54309

Naproxeno: El AINE con menos riesgo CV

BMJ 2013 Feb 20;346:f1053

Utilizacin AINE
Aspirina Riesgo GI
No / bajo Moderado
COX2 AINE + IBP Considerar terapia alternativa sin AINE

Alto
Erradicar HP COX2 + IBP Erradicar HP AINE no recomendado Continuar ASA + IBP

NO

AINE

S
(Riesgo CV)

Naproxeno + IBP Considerar terapia alternativa sin AINE

Scheiman JM, Hindley CE, Clin Therap 2010; 32: 667-677 Ng SC, Chan FKL Curr Opin Gastroenterol 2010; 26: 611-17

Cmo mejorar el apego a tratamiento en Reumatologa? Si aumenta el nmero pastillas disminuye la adherencia a un tratamiento
Cheong C et al. Clin Ther 2008; 30: 1893-907 Jackson KC2nd et al. Clin Ther 2008; 30: 1558-62

Cmo mejorar el apego a tratamiento en Reumatologa? IBP + AINE?

Una combinacin fija de IBP + AINE podra mejorar el apego a tratamiento disminuyendo el riesgo GI asociado a AINE (1).
Arora et al 2009

Combinacin fija Naproxeno / Esomeprazol- Propiedades

Naproxeno 500 mg / Esomeprazol 20 mg
Indicacin Mecanismo de accin OA, AR, EA Efectos combinados de un AINE y un IBP

Dosis disponible
Va de administracin Frecuencia Pico de concentracin plasmtica Vida media Efectos adversos

500mg/20mg
Oral Cada 12hrs Naproxeno 3hrs Esomeprazol 0.5-0.75 hr Naproxeno 12-15 hrs Esomeprazol 1.2-1.5 hrs Gastritis, dispepsia

Dhillon S. Adis Drug Profile 2011;28:237-248

Eficacia en OA de rodilla

Hochberg MC, et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(6):1243-53

Eficacia de IBP + AINE en OA de Rodilla versus iCOX-2

Dolor -33 -34 -35 -36 -37 -38 -39 -40 -41 -42 -43 Funcin

-36.4 -36.3

Naproxeno 500 mg / Esomeprazol 20 mg VO cada 12 horas

Celecoxib 200 mg c/ 12 hrs n = 221 -42 -41.8

Escala WOMAC Dolor: NAP/ESO celecoxib = -0.2 (95% IC: -4.8 , 4.3) Funcin: NAP/ESO celecoxib = -0.01(95% IC -4.6 , 4.4)

Hochberg MC, et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(6):1243-53

Eventos adversos en OA
Estudio 307 Cualquier EA EA Gastrointestinal Diarrea Dispepsia Cefalea Retiro debido EA Muerte NAP/ESO n=247 129 (52.2) 66 (26.7) 15 (6.1) 13 (5.3) 7 (2.8) 18 (7.3) 0 CEL n=243 110 (45.3) 56 (23.0) 8 (3.3) 19 (7.8) 10 (4.1) 16 (6.6) 0 PBO n=124 65 (52.4) 28 (22.6) 3 (2.4) 14 (11.3) 5 (4.0) 7 (5.6) 0

Hochberg MC, et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(6):1243-53

Tolerabilidad Gastrointestinal en OA

NAP/ESO n=245 78.9

CEL n=241

PBO n= 123

71.5 66.1

Proporcin de dias libres de pirosis

Cryer BL, et al. Annals of Medicine 2011;1-12

Proporcin de Pacientes Descontinuados por eventos adversos GI durante 6 meses

100 p<0.001

15 12.0 10 5 0

3.2

FDC: Naproxeno 500 / Esomeprazol 20 mg

Naproxeno 500 mg

Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 401-413

Dispepsia a los 6 meses de Tratamiento Perspectiva del Paciente

SODA (Reporte de la Severidad de la Dispepsia por el Paciente)
6 4
Cambio desde la lnea basal ya los 6 meses de tratamiento
p<0.001

NAP/ESO EC naproxen

3.35
0.87

2 0 -2 -4
-6
-0.15 -0.47

-2.16 -5.51
p<0.001 p<0.001

Intensidad de Dolor

Sntomas no Relacionados al Dolor

Satisfaccin

Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 401-413

Menor incidencia de lceras gstricas AINE/ IBP vs AINE solo

25 23.7 18.5

20
15 11.5 10

FDC: Naproxeno 500 mg / Esomeprazol 20 mg VO c/12 hrs

5.6

5 1.6 0 1er mes

3.3

Naproxeno 500 mg VO c/ 12 hrs

2do mes

3er mes

Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010; 32: 401-413

iCOX-2

AINE

El mejor tratamiento ser el que se adapte a las caractersticas de cada paciente.

IBP

Mi sueo es encontrar un tratamiento que pueda aliviar el dolor, que permita estar alerta y sin efectos colaterales

Jeanne Stover 1991-1992

Gracias

Back Up Slides

VIMOVO: comprimido de liberacin secuencial que combina una capa de esomeprazol (sal magnsica trihidratada, 20 mg) de liberacin inmediata y un ncleo de naproxeno (500 mg) con recubrimiento entrico de liberacin retardada.

Utilizacin AINE
Riesgo CV

Riesgo GI
No / bajo Moderado Alto
Erradicar HP COX2 + IBP Erradicar HP AINE no recomendado Continuar ASA + IBP

NO

AINE

Naproxeno/ Esomeprazol
Considerar terapia alternativa sin AINE

Naproxeno/ Esomeprazo
Considerar terapia alternativa sin AINE

Los IBPs son Superiores en el Control de cido Intragstrico

100

% de Cicatrizacin de lesiones en Esofagitis IBP

RH2-Antagonistas
Omeprazol Pantoprazol Lansoprazol Esomeprazol

80
60 40
Ranitidina famotidina

20
0 2 4

Anti-cidos
6 8 10 12 14 16 18 20 22

Duracin de pH intragstrico >4 (semanas)

Bell NV et al. Digestion. 1992;51 Suppl 1:59-67

Porque Esomeprazol?
Es un IBP ampliamente estudiado. Ha demostrado efectividad en gastroproteccin Superioridad en Cicatrizacin de lesiones Vs otros
IBPs y tambin Vs ARH2 Perfil de Seguridad ptimo en nios y adultos
IBPs: Inhibidores de la Bomba de Protones (omprazol, esomeprazol) ARH2: antagonistas de los receptores H2 de la Histamina (ranitidin, famotidina)

Kahrilas PJ et al. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:124958; Miner and Katz. 2007 Am J of Gastroenterology Goldstein et al. Aliment Pharmacol Ther 2006 Abraham NS, et al. Curr Opin Gastroenterol 2012;28:615-20

Mecanismos de Accin de los Inhibidores de la secrecin cida

-

Luz Gstrica
Clula parietal

H+

H+

H+

Anticidos

ATPasa H+/K+

+
M3

+
CCK-B

H
2

Antagonistas RH2

Acetilcolina gastrina +
comida
clula G

histamina +
clula ECL

Porqu Naproxeno?
Tiene un buen perfil de accin analgsica y antiinflamatoria Eficacia en reduccin de dolor comparable a celecoxib. El AINE con menor riesgo de eventos adversos
cardiovasculares.

Hochberg MC, et al. Curr Med Res Opin. 2011;27(6):1243-53 GUIPCAR 2007 (versin 2011) NICE clinical guideline 59. (1.4.3.5) Osteoarthritis 2008 Schjerning Olsen AM, et al. PLoS One 2013;8(1):e54309

Inhibidores de Bomba de Protones

Varan en su rapidez de accin, duracin del efecto Efectividad clnica similar en el control de sntomas. Perfil de seguridad similar entre los distintos IBPs
disponibles (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol, dexlansoprazol)

Huerta Iga. Rev Gastroenterologa de Mxico. 2012; 77 (4).