TEMA 4

ESTEREOQUMICA

Importancia de la enantioselectividad en los medicamentos

"Durante su embarazo, a mi madre le recetaron talidomida contra los mareos matutinos. Mi madre tom talidomida dos veces, dos cucharaditas de t en total. La talidomida fue la causa de mis discapacidades congnitas, por las que he necesitado 32 operaciones en toda mi vida y he pasado unos ocho aos en el hospital antes de cumplir los 16, en una ciudad distinta a la que vivan mis padres".

CATLISIS QUIRAL

Producin industrial del aminocido L-Dopa (til en el tratamiento del Parkinson) usando catalizadores quirales (Knowles)

Sntesis industrial del roma mentol con ayuda del catalizador quiral BINAP (Noyori, 1980)

Ejemplo de una reduccin estereoselectiva de una cetona que deja intacto el grupo ster

1.- CONCEPTO Y TIPOS DE ISOMERA

Se denominan ismeros a los compuestos que tienen la misma frmula molecular pero diferente estructura qumica
1-propanol 2-propanol etil metil ter (C3H8O)
Ismeros constitucionales o estructurales

Dependiendo de la naturaleza de la diferencia entre las estructuras es posible clasificar los ismeros en varios subtipos
Ismeros constitucionales o estructurales Se distinguen en el orden en el que los tomos estn conectados entre s. Pueden contener distintos grupos funcionales o estructuras Estereoismeros Tienen los mismos grupos funcionales y conectividad, diferencindose en la organizacin espacial de tomos y enlaces

ISMEROS ESTRUCTURALES
Butano DE CADENA Metilpropano

Propan-1-ol

Propan-2-ol

DE POSICIN

Propan-1-ol

Metoxietano

DE FUNCIN

ESTEREOISMEROS
ESTEREOISMEROS CONFORMACIONALES

Producidos por la rotacin en torno a un enlace simple C-C.

Interconvertibles a temperatura ambiente

ESTEREOISMEROS CONFIGURACIONALES

Estereoismeros no convertibles entre s a temperatura ambiente

Ismeros geomtricos, producidos por la presencia de un doble enlace en la molcula Ismeros pticos, producidos normalmente por la presencia de un centro quiral (carbono asimtrico)

Dos estereoismeros configuracionales pueden ser entre s enantimeros o diasteremeros

Los enantimeros son estereoismeros configuracionales que son imgenes especulares no superponibles entre s

Los diasteremeros son estereoismeros configuracionales que NO son imgenes especulares entre s

Tienen los compuestos la misma frmula molecular?

NO

SI Ismeros
NO
Tienen los compuestos la misma conectividad?

No Ismeros

SI

Estereoismeros
NO Son interconvertibles por rotacin en torno a enlaces simples C-C? SI

Configuracional Es producida por un doble enlace? SI NO ptica NO Son los compuestos imgenes especulares no superponibles? SI

UNA VISIN GLOBAL DEL PROBLEMA

Isomera

Isomera estructural o constitucional Difieren en la conectividad

Estereoisomera Difieren en la orientacin espacial

de funcin Tienen grupos funcionales distintos

de posicin el grupo funcional es el mismo pero estn en otra posicin

de cadena Mismo grupo funcional pero la forma de la cadena vara

Configuracional No se pueden interconvertir mediante un giro

Conformacional Pueden interconvertirse por giro sobre enlace sencillo

ptica

Geomtrica Ismeros cis y trans

Enantimeros Son imgenes especulares no superponibles

Diastereoismeros No guardan relacin de imagen especular

OTRA VISIN GLOBAL DEL PROBLEMA ESTRUCTURALES

ISMEROS
CONFORMACIONALES

ESTEREOISMEROS

CONFIGURACIONALES

Diasteremeros

Enantimeros

2.- ESTEREOISOMERA
Estereoismeros son sustancias cuyas molculas tienen el mismo nmero y tipo de tomos colocados en el mismo orden, diferencindose nicamente en la disposicin espacial que ocupan. Segn la relacin que guardan entre s los estereoismeros:

No son imgenes especulares

Imgenes especulares no superponibles

Segn el origen o causa de la estereoisomera: Isomera geomtrica Estereoisomera producida por la diferente colocacin espacial de los grupos en torno a un doble enlace Isomera ptica Estereoisomera producida por la diferente colocacin espacial de los grupos en torno a un estereocentro, habitualmente un carbono quiral

3.- ISOMERA GEOMTRICA

Son ismeros geomtricos estas dos formas de 1,2 dicloroetano?

Estas dos formas no son ismeros geomtricos ya que la libre rotacin del enlace simple convierte una forma en otra (son confrmeros)

Son ismeros geomtricos estas dos formas de 1,2 dicloroeteno?

Estas dos formas s son ismeros geomtricos ya que el doble enlace no permite la libre rotacin. Son las formas trans y cis del 1,2-dicloroeteno

Para que exista isomera geomtrica se deben cumplir dos condiciones: 1.- Rotacin impedida (por ejemplo con un doble enlace) 2.- Dos grupos diferentes unidos a un lado y otro del enlace

La isomera cis/trans se puede dar tambin en sistemas cclicos donde la rotacin en torno al enlace simple est impedida

Los ismeros geomtricos son diasteroisomros porque entre ellos no son imgenes especulares

Nomenclatura de los ismeros geomtricos

La asignacin de prioridad de los grupos se basa en las reglas de Cahn-Ingold y Prelog que establecen un orden de prioridad segn el nmero atmico

La isomera geomtrica tiene efecto sobre las propiedades fsicas

1,2-dicloroeteno
Ismero cis trans Punto Fusin (C) -80 -50 Punto Ebullicin (C) 60 48

2- buteno Ismero cis trans Punto de Fusin (C) -139 -106 Punto Ebullicin (C) 4 1

El ismero cis tiene un punto de ebullicin ms alto que el ismero trans El ismero cis tiene un punto de fusin ms bajo que el ismero trans

Por qu el ismero cis tiene mayor punto de ebullicin?

cis-1,2-dicloroeteno
El tomo de Cloro tira de los electrones de enlace polarizando la unin C-Cl

cis-2-buteno
Los grupos metilo empujan electrones hacia el carbono del doble enlace, polarizando el encale C-C

El ismero cis es ms polar

Por qu el ismero cis tiene menor punto de fusin?

La forma en U del ismero cis dificulta el empaquetamiento en estado slido. Las dbiles fuerzas intermoleculares que se establecen en este caso explican que funda a menores temperaturas que el ismero trans, cuya forma permite un empaquetamiento ms eficaz. El ismero cis es menos simtrico

4.- ISOMERA PTICA

La mayora de sustancias no desvan el plano de polarizacin de la luz, no son pticamente activas, pero los ismeros pticos s lo son

En la pareja de enantimeros, ambos desvan el plano de polarizacin el mismo nmero de grados, pero en sentidos contrarios (Pasteur, 1848)

CIDO L (+) tartrico

CIDO D (-) tartrico

El tartrato de sodio y amonio, pticamente inactivo, exista como una mezcla de dos clases diferentes de cristales que eran imgenes especulares entre s. Pasteur separ la mezcla cuidadosamente en dos montones uno de cristales derechos y el otro de izquierdos. La mezcla original era pticamente inactiva; sin embargo, cada grupo de cristales por separado era pticamente activo. En todas las dems propiedades, ambas sustancias eran idnticas

CIDO MESO tartrico

Una sustancia pticamente activa es la que desva el plano de la luz polarizada

l longitud celda c concentracin muestra El polarmetro mide la rotacin especfica de la muestra D longitud onda luz sodio

Giro en el sentido de las agujas del reloj Sustancia dextrgira: cido (+) Lctico Extrado del tejido muscular

Giro en sentido contrario de las agujas del reloj Sustancia levgira: (-)2-metil-1-butanol

Por qu los ismeros pticos desvan el plano de polarizacin de la luz?

Las molculas de los ismeros pticos son quirales, existen en dos formas, imgenes especulares, que no son superponibles

Esta falta de simetra en las molculas puede estar producida por varas causas, la ms frecuente es que en ellas exista un estereocentro, en general un carbono unido a cuatro sustituyentes diferentes (carbono quiral).
Ojo: Existen molculas quirales que no tienen estereocentro: Alenos, Bifenilos, .. y molculas con estereocentros que no son quirales

Accin de las moleculas aquirales y quirales ante la luz polarizada

Quiralidad: Es una propiedad segn la cual un objeto (no necesariamente una molcula) no es superponible con su imagen especular. Cuando un objeto es quiral se dice que l y su imagen especular son enantimeros

Presentan plano de simetra

Ejercicio: Cul de estas molculas es quiral?

Molculas No Quirales

Molculas Quirales Imgenes especulares No Superponibles

Superponibles

Cuando una molcula es superponible con su imagen especular se dice que no es pticamente activa y, por tanto, es incapaz de desviar el plano de la luz polarizada.

Dos enantimeros desvan el plano de la luz polarizada en la misma magnitud pero en sentidos opuestos.

Las molculas que contienen un estereocentro son siempre quirales

Ojo: Existen molculas sin estereocentro que son quirales y molculas con ms de un estereocentro que no son quirales

Los enantimeros tienen las mismas propiedades qumicas y fsicas, a excepcin de su respuesta ante la luz polarizada (actividad ptica). Por ello se les denomina ismeros pticos.

Las molculas aquirales son pticamente inactivas.

La mezcla 1:1 de los enantimeros (+) y (-) de una molcula quiral se denomina mezcla racmica o racemato y no desva la luz polarizada

2-butanol

cido 2-hidroxipropanoico (cido lctico)

cido 2-aminopropanoico (alanina)

Molculas quirales sin estereocentro

Alenos

Bifenilos

No hay plano de simetra. La molcula y su imagen especular no son superponibles

Binaftilos

5.- Configuracin del estereocentro: R/S

Cahn, Ingold y Prelog establecieron el sistema de nomenclatura R/S para nombrar la configuracin absoluta de un estereocentro.

Se deja el grupo de prioridad menor (d) hacia atrs y se observa el sentido de giro para ir desde el grupo de ms prioridad (a) hacia el de menor (c) de los tres que quedan. Si el sentido es el de las agujas del reloj, la configuracin es R (rectus). Al contrario es S (sinister).

Reglas de prelacin
El nmero atmico de los tomos directamente unidos al estereocentro determina su orden de prioridad. El tomo de mayor numero atmico tiene la mayor prioridad. Si uno de ellos es un hidrgeno, ste ser el de prioridad menor. Si hay dos tomos iguales unidos al estereocentro, se observa en la posicin siguiente qu atomo tiene el nmero atmico mayor. En caso de nueva coincidencia se sigue a la siguiente posicin, y as sucesivamente.

Si alguno de los tomos unidos al estereocentro participa en un enlace doble o triple, se supone que aqul est unido por enlaces sencillos a un numero respectivamente doble o triple de tomos.

6.- PROYECCIN DE FISCHER

En las proyecciones de Fischer cada carbono tetradrico se representa como una cruz en la que, las lneas horizontales se dirigen hacia afuera del papel y las verticales hacia adentro.

orientar

Construir proyeccin Fischer Determinar configuracin

Asignar prioridad

Si el ltimo grupo en prioridad est en la horizontal y la unin 1 2 3 va en sentido R la configuracin del estereocentro es opuesta, o sea, S

Si el ltimo grupo en prioridad est en la horizontal y la unin 1 2 3 va en sentido S la configuracin del estereocentro es opuesta, o sea, R.

La rotacin de una proyeccin de Fischer afecta a la configuracin del estereocentro representado: El giro de 90 invierte la configuracin un giro de 90 equivale a un nmero impar de intercambios (un total de tres interconversiones)

El giro de 180 conserva la configuracin Este giro de 180 en el plano en una proyeccin de Fischer equivale a un nmero par de intercambios de grupos,

7.- Molculas con ms de un centro quiral

Una molcula con n estereocentros tiene un mximo de 2n estereoismeros.

Ejercicio: Determinar el nmero de estereoismeros de las aldohexosas, hidratos de carbono o azcares de seis tomos de carbono, de frmula general C6H12O6: HOCH2-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CHO Construir los diagramas de Fischer y establecer las relaciones de enantiomera y disatereoisomera correspondientes

D-(+)-Alosa RRRR p.f. 148

D-(+)-Altrosa SRRR p.f. 103

D-(+)-Glucosa RSRR p.f. 154

D-(+)-Manosa SSRR p.f. 136

D-(-)-Gulosa RRSR

D-(-)-Idosa SRSR

D-(+)-Galactosa RSSR p.f. 169

D-(+)-Talosa SSSR p.f. 134

A estos 8 diastereoismeros naturales hay que aadir los 8 enantiomros correspondientes (sintetizados en el laboratorio)

8.- LA FORMA MESO

Por qu en el caso del cido tartrico (cido 2,3-dihidroxibutanodioico), con dos estereocentros, slo se producen tres estereoismeros? (+)-tartaric acid: []D = +12 m.p. 170 C

()-tartaric acid:
meso-tartaric acid:

[]D = 12
[]D = 0

m.p. 170 C
m.p. 140 C

Una forma meso es un compuesto que contiene dos o ms estereocentros y es superponible con su imagen especular. Los compuesto meso contienen un plano de simetra que divide la molcula en dos, de tal forma que una mitad es la imagen especular de la otra

9.- REACTIVIDAD Y ESTEREOQUMICA

CASO 1.- Si partimos de una sustancia aquiral y en el medio de reaccin no hay sustancias quirales, aunque se forme un estereocentro, el producto no ser pticamente activo (dar lugar a una mezcla racmica).

Ejemplo: halogenacin de alcanos

El carbono secundario que sufre la reaccin no es quiral, pero se le denomina proquiral porque al reaccionar da lugar a un centro quiral o estereognico

Sntesis de 2-butanol por hidrogenacin catalizada con nquel de 2-butanona

CH3CH2CCH3 O + H H Ni (+)- CH3CH2* CHCH3 OH

Adicin de HBr a 1-buteno para producir 2-bromobutano

Br H C CH3CH2 1-butene C H H H H CH3

Br Top CH3CH2

Br

H3CH2C Carbocation intermediate (achiral)

CH3 (S)-2-Bromobutane (50%) H Br CH3 (R)-2-Bromobutane (50%) CH3CH2

Bottom

Br

CASO 2.- Cuando ya existe un estereocentro en la molcula de partida y se crea otro en la reaccin, se obtienen una pareja de diasteremeros generalmente en distinta proporcin, porque los ET que conducen a ellos no tienen porqu poseer la misma energa.

Cloracin en posicin 3 del (S)-2-bromobutano pticamente puro

Los estados de transicin no tienen la misma energa

Obtenemos pareja de diasteremeros en distinta proporcin

Cloracin en posicin 3 del (R)-2-bromobutano pticamente puro

Los estados de transicin no tienen la misma energa

Obtenemos pareja de diasteremeros en distinta proporcin

Induccin asimtrica: La presencia de un centro quiral afecta en la formacin de un nuevo centro.Una reaccin que conduce a la formacin predominante de uno de los varios productos estereoisomricos posibles es estereoselectiva.

Cloracin en posicin 3 del 2-bromobutano racmico, es decir, de una mezcla 1:1 de (S)- y (R)-2-bromobutano

Se sigue obteniendo una mezcla de diasteremeros, de los que uno predomina, pero ahora son racmicos, porque partimos de un compuesto que as lo era.

Cuando ninguno de los productos de partida es enantiomricamente puro y en la reaccin se producen estereocentros, el resultado de la misma es siempre un racmico

Reactivo(s)
Simtrico no proquiral (opticamente inactivo)

Producto(s)
Simtrico (opticamente inactivo)

Simtrico proquiral (opticamente inactivo)

Quiral racmico (opticamente inactivo)

Quiral racmico (opticamente inactivo)

Mezcla de diasteremeros racmicos (opticamente inactivo)

Mezcla de diasteremeros enantiomricamente puros (opticamente activo) Quiral enantiomricamente puro (opticamente activo)

10.- RESOLUCIN DE RACEMATOS

La separacin de enantimeros de mezclas racmicas se denomina resolucin. Hay diferentes procedimientos para la resolucinde mezclas racmicas pero los ms utilizados son la resolucin qumica y la resolucin cromatogrfica. La resolucin qumica consiste en la separacin de los enantiomros de la mezcla racmica mediante su conversin en una mezcla de diastereoismeros. Para ello, la mezcla de enantimeros se hace reaccionar con compuesto quiral que recibe el nombre de agente de resolucin.

La resolucin de una mezcla racmica puede llevarse a cabo aprovechando las diferencias en las propiedades fsicas y/o qumicas de los diastereoismeros.

Una tuerca de una helicidad determinada slo casar bien con los tornillos de su misma helicidad.

1.- Formacin diasteremeros

2.- Separacin diasteremeros

3.- Eliminacin del agente de resolucin

Mtodo de resolucn qumica: Resumen