GOTA

Dr. Francisco Oln

Reumatlogo

Definicin

Condicin clnica que resulta de hiperuricemia conduciendo a precipitacin de cristales en los tejidos.

Epidemiologa

A mayor cido rico > incidencia. Distribucin racial. Prevalencia en >80 aos: 9% en hombres y 6% en mujeres. Cosmopolita. Vara dependiendo de factores ambientales y genticos. Los humanos SOMOS los NICOS que padecen gota, por carecer de uricasa

cido rico
Prepubertad Pubertad hombres Premenopausia Menopausia

3.5 mg/dL 5.2 mg/dL 4.0 mg/dL 4.7 mg/dL

Hiperuricemia
Mujeres >6.0 mg/dL Hombres > 7.0 mg/dL

Etiologa hiperuricemia

Primaria (90%) Gentica Rara. Idioptica comn.

Secundaria (10%) Patologas Frmacos, toxinas.

MEDICAMENTOS QUE MODIFICAN LA EXCRECIN DE URATOS

Incrementan la excrecin
Aspirina (altas dosis) Fenilbutazona (altas dosis) Probenecid Sulfinpirazona Benzobromarona Difunisal Azapropazona Medios de contraste Rx Anticoagulantes orales Esteroides

Disminuyen la excrecin
Aspirina (bajas dosis) Fenilbutazona (bajas dosis) Diurticos tiazdicos Furosemida cido etacrnico Etambutol Pirazinamida cido nicotnico

Efectos de los medicamentos cardiovasculares en las concentraciones de cido rico Srico (AUS)
Incrementan el AUS No elevan el AUS Disminuyen el AUS Losartn inhibidores ACE (captopril, enalapril, ramipril), bloqueadores de los canales de calcio (e.g. amlodipina, felodipina) Referencia

Agentes Anti-hypertensivos

Lisinopril

[14]

Beta bloqueadores (propranolol, atenolol, metoprolol, timolol, alprenolol) Diurticos Agentes hipolipemiantes AINEs Piroxicam Bajas dosis de 60300 mg/da reduce la excrecin renal de urato y puede incrementar AUS Furosemida, tiazidas Espironolactona Simvastatina Diclofenaco, naproxeno Doss >1 g/da incrementa la excrecin renal de urato y disminuye el AUS Atorvastatina, fenofibrato Indometacina

[5]

[6, 7] [1215] [6]

Aspirina

[16]

Hypertension 1993;22:33947 [1] Hypertension 1995;26:1127 [2], Nephrol Dial Transplant 2003;18:214753 [3] Am J Kid Dis 1996;27:7018 [4) Cardiovasc Drug Ther 2003;17:397414 [5]. Clin Rheum 1983;2:22336 [6] Nephrol Dial Transplant 2003;18:214753[7]. J Clin Pharmacol 1991;31:45561 [8,9]. . Am Heart J 2004;148:63540 [10] J Clin Pharmacol 1991;31:45561 [11] Am Heart J 2004;148:63540 [12] J Clin Pharmacol 1980;20:5604. [13] Rheumatology 2003;42:3215[14] Ann Rheum Dis 2003;62:5725. [15]

Arthritis Rheum 2000;43:1038 [16].

Etiologa hiperuricemia

Sobreproduccin Precursores endgenos Precursores exgenos

Hipoexcrecin Alteracin mecanismo renal hereditaria

Produccin del cido rico

1. 2.

Purinas derivan derivan de 2 fuentes: Dieta Sntesis de precursores moleculares pequeos. cido rico producto final normal del metabolismo de purinas. Compuestos derivados de degradacin de DNA y RNA. La degradacin de bases purinas es irreversible.

Eliminacin del cido rico

Va renal 2/3

Reabsorcin 100%: tbulo proximal Secrecin 50%: tbulo proximal Reabsorcin 40%: zona tubular postsecretora.

Va intestinal 1/3
Proceso pasivo. Varia con las concentraciones de cido rico. Degradacin de bacterias colnicas.

Patologas asociadas

Obesidad: Aumento produccin de cargas de purinas. Disminucin excrecin urato.

HAS: Disminucin excrecin de urato Hipertrigliceridemia (80% pac. con gota) Diabetes Mellitus: 50%. Hiperuricemia.

Patologas asociadas

Consumo de alcohol
Hipotiroidismo. Enfermedad grave. Embarazo.

Patologas con asociacin negativa

Artritis reumatoide LEG.

Espondilitis anquilosante.

Porqu los cristales inducen inflamacin?

Complejo y poco entendido. Formacin de cristales de UMM: supersaturacin de suero y L.S. Factores: Temperatura local baja Trauma Proteoglicanos Vejez. Cambios en el pH Reduccin de unin de uratos a protenas plasmticas. Cantidad de agua en la articulacin.

Porqu se auto-limita el ataque de gota?

No es conocido Inflamacin local Aumenta solubilidad de uratos. Aumenta el flujo sanguneo. Destruccin de cristales por MPO. Presencia de material de lisis del PMN Lisis del PMN durante la sinovitis. Liberacin de ACTH.

Estadios Clnicos

HIPERURICEMIA ASINTOMTICA.
ATAQUE DE ARTRITIS GOTOSA PERIODO INTERCRTICO. GOTA TOFCEA.

Hiperuricemia asintomtica

Factor de riesgo claro para el desarrollo de gota. Varios aos antes de gota.
No siempre se desarrolla gota. Hiperuricemia aguda, alto riesgo insuficiencia renal.

Gota aguda

Dolor abrupto, muy intenso, mximo 8-12 hrs. Inflamacin severa aguda (noche). Escalosfros, fiebre. 50% ataque inicial en la MTF. 90% afeccin de sta articulacin con el tiempo.

Gota aguda

Rubor distingue de artropata no inflamatoria. Ataques leves: 1-2 das. severos: 7-10 das. 90% iniciales mono-articulares Artritis poli-articular. Los ataques se resuelven totalmente. Descamacin zona afectada,

Gota aguda
FACTORES PRECIPITANTES

Enfermedad aguda. Trauma. Ciruga Alcohol

Infecciones Estrs emocional Excesos dietticos Frmacos modificadores de cido rico srico.

Gota aguda

Afecta cualquier articulacin Mayor frecuencia de miembros inferiores Raro esqueleto axial Afecta tambin bursas y tendones.

Gota aguda
Orden de involucro

1ra. MTF T-MT Tobillo Rodilla < comn: muecas, dedos de manos y codos.

Gota aguda
ANCIANOS

Indolente Confusin con OA. 50% pauci o poli-articular Gota nodal >M+OA+diurticos.

Intervalo entre el primero y segundo ataque de Gota

La mayora de los pacientes con gota experimentan su segundo ataque dentro de un ao de su primer ataque de gota

1er ao
7%
4%

5%

1-2 aos 2-3 aos

62%

n=614

6%

16%

3-5 aos >10 aos Sin otro ataque en >10 aos

Yu et al. Ann Intern Med. 1961;55:179-192

Gota crnica

Resolucin incompleta de ataques Asociacin: edad inicio temprana, hiperuricemia no controlada, larga duracin enf. no tratada, ataques frecuentes y episodios poli-articulares. Despus de l0 aos TOFOS Tofos tempranos: HU hereditaria Sx. mielo o linfoproliferativo Citotxicos.

Tofos

Ndulos firmes fusiforme.

Amarillentos, eritematosos, ulcerados.

Localizacin: bursa olecraneana, membrana sinovial, tendn infra-patelar, Aquileo, codos, dedos.

< frecuente hlix, antihlix, rin. Raro: cartlago nasal, esclertica, lengua, cuerdas vocales, aorta, vlvulas, miocardio, tnel del carpo, vrtebras, SI

Diagnstico

Artrocentesis

Muestra escasa Presencia de cristales de UMM Localizacin intracelular: agudo Localizacin extracelular: crnico. No excluye artritis sptica.

Diagnstico

Hallazgos tiles para el Dx de gota: Historia de artritis monoarticular con periodo intercrtico. Resolucin rpida del ataque agudo con colchicina AINE. Hiperuricemia. Historia de gota familiar. Antecedente de litiasis renal.

Radiologa
Tejidos blandos

Aumento de volumen Opacidades excntricas. calcificadas.

Radiologa

HUESO, ARTICULACIN

Espacio articular preservado (inicio) Osteopenia yuxta-articular (inicio) Erosiones: sacabocado, mrgenes esclerticos, puentes sobre-colgantes

Tratamiento

Hiperuricemia asintomtica Medidas generales Corregir factores Obesidad, HAS, alcohol, hipertrigliceridemia Investigar causas: falla renal, frmacos. Dieta baja en purinas

Tratamiento
Hiperuricemia asintomtica

Farmacolgico MUY CONTROVERTIDO Bajo riesgo nefrolitiasis e IR No todos los pacientes evolucionan a gota Se desarrolla gota con cifras variables AU

El Estandar de oro para la Gota

I.
II.

Terminar el ataque agudo tan rpidamente como sea posible.

Proteger contra futuros ataques
Reducir los cambios inflamatorios inducidos por los cristales.

III.

Tratar la hiperuricemia y prevenir la progresin de la enfermedad.

Proveer la correccin a largo plazo del problema metablico. Bajar el urato srico suficientemente para depletar la concentracin de urato corporal total

Dieta y la Gota

Reducir de peso disminuye los niveles de cido rico.

Las carnes, mariscos (no pescado) aumentan la carga de purinas.

Los alimentos bajos en grasas disminuyen riesgo de gota.

El paciente portador de Gota que ingiere cerveza tiene alta probabilidad de un ataque posterior a su ingesta.

La vitamina C puede disminuir el cido rico srico por incremento de la secrecin renal y disminucin de la reabsorcin renal de cido rico por competicin.
Bebidas hipercalricas (gaseosas) por fructuosa, NO diettiicas condicionan mayor hperuricemia

ATAQUE AGUDO DE GOTA

No hay una cura para la gota Los cristales de urato permanecen en la articulacin NO MODIFICAR los niveles de urato sricos en el ataque de gota. Perlas del Tratamiento: - Considerar enfermedades agregadas - Inicio rpido del tratamiento Add: Aplicacin fro - DOSIS ADECUADA. - Duracin apropiada de la terapia.

Hipo-uricemiantes
Agentes
Urocosricos

Ventajas
Revertir las anormalidades fisiolgicas en gota.
- 90% de los paciente son hipoexcretores

Alopurinol

- Es efectivo en hipo e hiperecretores - Monodosis - Pueden ser eficaces en insuficiencia renal

Tratamiento

AINES COLCHICINA: 0.5 mg cada hora hasta mejorar o toxicidad, generalmente no ms de 8 mgs. Excrecin renal 20%, bilis 80%.
AINES + colchicina profilctica previenen ataques futuros, independiente de niveles de AU a partir del 2do. 3er. Ataque. Profilaxis con colchicina: 1 mg/da 9-12 meses continuar

Tratamiento
Corticosteroides ACTH Intra-articular PDN 10-25 mg/da con reduccin progresiva y suspender 7-10 das. Rebote?? ACTH 40-80 UI, IV, IM, SC.

Important drug interactions to consider when treating patients with gout

Drugs that may interact

Effect Increased risk of gastrointestinal bleeding Hypertension and potential for deterioration in renal function

Dosing adjustment

Monitoring required

Warfarin NSAIDs ACE inhibitors

Creatinine

Colchicine

CYP3A4 and PIncreased risk of glycoprotein inhibitors, colchicine-induced toxic e.g. diltiazem, verapamil, effects ciclosporin, clarithromycin

Reduce colchicine dose by 3366%

Full blood count, creatine kinase

Furosemide

Increased plasma May require higher doses oxypurinol concentration, of allopurinol to achieve Creatinine increase in SU target SU May require higher doses of allopurinol to achieve target SU Reduce AZA by 5075% Regular full blood count and use lower dose of while on combination allopurinol therapy

Thiazide diuretics Alopurinol

Increased SU

AZA

Increased 6mercaptopurine concentrations resulting in myelosuppression May increase risk of skin rash

Penicillins

Monitor clinically

Important drug interactions to consider when treating patients with gout

Probenecid

Alopurinol
Warfarin

Reduced plasma oxypurinol concentrations, reduced SU May increase anticoagulant effects May increase risk of allergic reaction to allopurinol Increased serum half-life of theophylline Monitor INR

ACE inhibitors

Monitor clinically

Theophylline

Monitor serum theophylline concentrations

Febuxostat

AZA

Not formally documented but likely increase in 6mercaptopurine Avoid combination concentrations due to XO inhibition, resulting in myelosuppression Decreases uricosuric effect Increases MTX concentrations Increases antibiotic concentrations Monitor for MTX adverse effects

Aspirin, high dose Probenecid MTX Penicillins and cephalosporin

Tratamiento
ATAQUE AGUDO

NUNCA INTENTAR MODIFICAR NIVELES PLASMTICOS DE CIDO RICO DURANTE EL ATAQUE AGUDO.

Tratamiento
Agentes uricosricos Benzobromarona Desuric tab 80 mg 1-3/d Probenecid Benecid 50 mg 2-6/d Sulfinpirazona Cuando se demuestra disminucin en la excrecin. Mantener alcalinizada la orina Contraindicacin. Antecedente de litiasis renal

Tratamiento
Inhibidores de xantinooxidasa Alopurinol Zyloprim tabs 100, 300 mg Depuracin de creatinina (ml/min) >60 300 mg/d 50-60 200 mg/d 2-30 100 mg/d Aumento de efectos adversos: controversial.

Dosis de alopurinol usando el treat-to-target racional

Estado de agentes existentes en desarrollo reductores de urato en gota

Mecanismo of accin

Medicamento
Pegloticasa Uricasa PEG 20 Rasburicas

Progreso para su uso clnico

Ensayo Fase III completo Ensayo Fase I completo La US FDA lo aprob para hiperuricemia en pacientes con un riesgo para Sx lisis tumoral. Ensayo Fase IIa trial en proceso Ensayo Fase I en proceso Ensayo Fase III completo aprobado por la EMEA para su consideracin en pases EU Ensayo Fase III completo Ensayo Fase I completo.

Uricasas

Uricosurics Inhibidores de Xantina oxidasa

RDEA 806 RDEA 594 Febuxostat

Oxypurinol Y-700

Anlogo de inhibidores de xantioxidasa

Febuxostat 40-80 mg/da Pacientes con intolerancia a alopurinol

Febuxostat vs Alopurinol Ensayo clnico Fase 3, Puntos finales primarios

Sujetos con AUS <6.0 mg/dL (%)
90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Febuxostat 120 mg
Febuxostat 80 mg Alopurinol 300 mg

Puntos finales primarios

* *

ltimos 3 AUS <6.0 mg/dL

Sem 52 AUS <6.0 mg/dL

*
*P<.05 para cada
grupo de febuxostat vs el grupo de alopurinol.

Becker et al. ACR/ARHP Program Book Supplement. 2004;L18.

Uricasas
Pegloticasa: Uricasa recombinante porcina modificada Uricasa pegilada: Intravenosa (Estudio Fase III)

Mecanismo de accin de la enzima uricasa

Uricasa (cido rico oxidasa) cataliza la conversin de cido rico a alantoina

Uricasa H2O + O2
N
OH N

Uricasa H2O2 + CO2

OH
HO N N H N OH OH N

OH N N

OH
N N H

HO

HO

N H

Alantoina

cido rico
Figure courtesy of N. Lawrence Edwards, MD.

Proteger vs futuros ataques Sugerencias

Iniciar la terapia de descenso de uratos con agente profilctico * Continuar la profilaxis hasta: - El paciente este libre de ataque y - Tofos visibles y - El paciente mantiene niveles de cido rico <6 mg por mas de 6 meses A pesar de la profilaxis hay probabilidad de nuevo ataque - Preparar al paciente por recurrencia potencial

Mejora Importante con Niveles sricos de Uratos <6 mg/dL continuos.

Mejora demostrada con media de urato <6 mg/dL No recurrencia de o pocos periodos de actividad* Deplecin de cristales en las articulaciones

Shoji et al (Arthritis Care Res, 2004)

Loebl et al (Ann Rheum Dis, 1974) Becker et al (Arthritis Rheum, 2004)
Li-Yu et al (J Rheum, 2001)

Reduccin en el tamao de los tofos*

Perez-Ruiz et al (Arthritis Rheum, 2002) McCarthy et al (Arthritis Rheum, 1991) Schumacher et al (Arthritis Rheum, 2004) Becker et al (Arthritis Rheum, 2004)

No recurrencia de depsitos tofceos*

Mejora en la funcin renal

van Lieshout-Zuidema et al (J Rheum, 1993) Gast et al (Clinical Rheum, 1987) Perez-Ruiz et al (Nephron, 2000)

*Variaciones
evaluados

en los periodos

Evidencia de la Terapia Continua con uratos a cifras bajas

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 0 1 2 3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 0 1 2

Indican Gota aguda

Nmero de Pacientes

Aos

Nmero de Pacientes

Aos

Terapia continua
Bull et al. J Rheum. 1989;16:1246-1248.

Terapia intermitente

Proteccin con colchicina vs futuros ataques

Clasificacin de pacientes con Gota
70 60 50 40 30 20 10 0
Severa
Moderamente severa

Colchicina crnica administracin a 208 pacientes en un promedio de 5 aos

Antes de la profilaxis con colchicina Depus de la profilaxis con colchicina

Leve

Virtualmente sin ataque

Yu et al. Ann Intern Med. 1961;55:179-192

Proteccin con colchicina vs futuros ataques

Clasificacin de pacientes con Gota
70 60 50 40 30 20 10 0
Severa
Moderamente severa

Colchicina crnica administracin a 208 pacientes en un promedio de 5 aos

Antes de la profilaxis con colchicina Depus de la profilaxis con colchicina

Leve

Virtualmente sin ataque

Yu et al. Ann Intern Med. 1961;55:179-192

Aspectos a considerar al tratar la hiperuricemia en la Gota

Iniciar la terapia para reducir la hiperuricemia de acuerdo a cada individuo. Elegir el agente adecuado Proteger vs futuros ataques: niveles de cido rico <6. Seguimiento

Consideraciones para iniciar la terapia de descenso de hiperuricemia

Niveles de cido rico - Si est muy alto, se antoja iniciar terapia temprana (an con sinovitis)!!!! (error!!!!) Decisin dual (mdico-paciente) Comorbilidad La hiperuricemia descontrolada puede causar: - Depsito de cristales de uratos silente en tejidos - Su progresin sin Tx: Formacin de tofos y dao articular