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UNIVERSIDAD NACIONAL DE

INGENIERIA

SEGUNDA ESPECIALIZACION PROFESIONAL EN


PROTECCION RADIOLOGICA

2004-I

USO DE LAS RADIACIONES

PRODUCCION DE RADIOISOTOPOS EN
REACTORES

PROFESOR: Ing. David Carrillo Segura


PLANTA DE PRODUCCION DE RADIOISOTOPOS - IPEN
INTRODUCCION

• Los radioisótopos tienen un amplio rango de aplicaciones


en varias áreas: Industria, investigación, agricultura y
medicina entre otros.

• Dos fuentes principales de radioisótopos


artificiales:Reactores y aceleradores.

• Radioisótopos de reactor representan un gran porcentaje


del total de radioisótopos usados.
INTRODUCCION

• El programa de producción de radioisótopos comprende


varias actividades interrelacionadas:
- Preparación del blanco
- Irradiación
- Transporte del blanco irradiado
- Procesamiento radioquímico (o encapsulado)
- Control de calidad
- Transporte hacia el usuario final
REACTORES PARA PRODUCCION

• IAEA: 278 en operación, 73 para producción


• Se pueden clasoificar en dos tipos:

- Tipo piscina de Uranio enriquecido, moderado con agua


ligera.

- Tipo tanque de uranio natural, moderado y refrigerado co


agua pesada.
Reactor tipo piscina
Reactor tipo tanque
REACCIONES NUCLEARES

• Los radioisótopos son producidos en los reactores


nucleares exponiendo un blanco apropiado al flujo
neutrónico por un tiempo determinado, produciendose
diferentes reacciones nucleares.
• El tipo de reacción nuclear y velocidad de producción
depende de:
- energía de los neutrones y flujo neutrónico
- características del material blanco
- sección eficaz de activación para la reacción deseada.
REACCIONES NUCLEARES

• ENERGIA DE LOS NEUTRONES

- Neutrones térmicos: equilibrio térmico. E  distribución


Maxwelliana. E= 0.025 eV a 20ªC.

- Neutrones epitérmicos: energía intermedia, en la región


de 1os keV. Distribución  1/E

- Neutrones rápidos: alta energía (1 MeV)


REACCIONES NUCLEARES

• SECCION EFICAZ

- Medida de la probabilidad de que una reacción dada


tenga lugar.
- Se puede expresar como el área presenrtada por un
núcleo al haz de neutrones, perpendicular a dicho haz, de
modo que si y solo si los neutrones pasan através de dicho
área, tiene lugar la reacción.
- Unidad de medida: barn = 10-24 cm2
REACCIONES NUCLEARES

• SECCION EFICAZ
Los valores de la sección eficaz varían con la energía del
neutrón y de núcleo a núcleo.
Para neutrones témicos el valor es máximo.
En esta región el valor varía con 1/v, v= velocidad de los
neutrones
En la región epitérmica, la sección eficaz muestra una
pronunciada variación con la energía, con picos de
resonancia
A altas energías los valores disminuyen pronunciadamente.
TIPOS DE REACCIONES NUCLEARES

• (n,γ), captura radiactiva, neutrones térmicos

59
Co + n  60
Co + γ (σ = 36 barn)

191
Ir + n  192
Ir + γ (σ = 370 barn)

98
Mo + n  99
Mo + γ (σ = 36 barn)
TIPOS DE REACCIONES NUCLEARES

• (n,γ)  β-

130
Te + n  131
Te* + γ (σ = 67 milibarn)

131
Te*  β- + 131
I
TIPOS DE REACCIONES NUCLEARES

• (n,p)

58
Ni + n  58
Co + p ( σ = 4.8 barn)

32
S + n  32
P + p (σ = 165 milibarn)
TIPOS DE REACCIONES NUCLEARES

• (n,α)

Li + n 
6
H +
3
He
4
( σ = 980 barn)

32
S + n  32
P + p (σ = 165 milibarn)
TIPOS DE REACCIONES NUCLEARES

• Doble captura:

W (n, γ) 187W (nγ) 188W


186

• Fisión:
235
U + n  p.f. + 2 n

Short lived p.f.  99


Mo, 131
I

Long lived p.f.  137


Cs, 147Pm, 90Sr
CALCULOS DE PRODUCCION DE RADIOISOTOPOS

(dN’/dt) = ϕσactNT (1)

NT = número total de átomos en el blanco


ϕ = flujo neutrónico
σ = sección eficaz de activación
N’ = número de átomos activados
CALCULOS DE PRODUCCION DE RADIOISOTOPOS

(dN’/dt) = ϕσactNT - λN’ (2)

λN’ = velocidad de decaimiento del nucleo producto

Resolviendo:

S = (0.6σϕ / A)(1-e-λt) Bq/g (3)

Donde:
CALCULOS DE PRODUCCION DE RADIOISOTOPOS

ϕ = flujo neutrónico en n/cm2s


σ = sección eficaz de activación neutrónica en barns
t = tiempo de irradiación
λ = constante de decaimiento = 0.693/T½
A = peso atómico del elemento blanco

Cuando t>>T½  saturación

S = 0.6σϕ / A Bq/g (4)


CALCULOS DE PRODUCCION DE RADIOISOTOPOS

Correcciones a la ecuación de activación:


- Efecto de autoblindaje en el blanco
- Variación de potencia en el reactor
- Depresión de flujo debido a muestras adyacentes en
el reactor (grandes absorvedores de neutrones
- Quemado del material blanco con el tiempo
- Destrucción del núcleo producto por subsecuentes
capturas neutrónicas.
CALCULOS DE PRODUCCION DE RADIOISOTOPOS
CALCULOS DE PRODUCCION DE RADIOISOTOPOS
IRRADIACION

SELECCIÓN DEL MATERIAL BLANCO


- Sustancias explosivas o volátiles no deben ser
irradiadas en un reactor.
- No se permite irradiar mercurio elemental por formar
amalgama con el Al.
- Blancos deben ser estables en las condiciones de
irradiación,
- Emplear blancos de alta pureza para evitar
radioisótopos no deseados
- Material blanco enriquecido  mayor actividad
específica
IRRADIACION

SELECCIÓN DEL MATERIAL BLANCO

- Forma física y geometría del blanco adecuados para


minimizar la autoabsorción.
- Forma química adecuada del blanco que permita un
fácil procesamiento post irradiación. (metal, oxido).
- Secar blancos higroscópicos antes de encapsular.
IRRADIACION

ENCAPSULACION DEL BLANCO

- El blanco debe ser encapsulado en contenedores


adecuados antes de ser introducido en el reactor.
- La selección del material de encapsulación y método
de encapsulación dependen de varios factores:
IRRADIACION

ENCAPSULACION DEL BLANCO

- Forma física del blanco(sólido, líquido o gas)


- Características del blanco
- Duración de la irradiación
- Diseño del sistema de irradiación en el reactor
- Tipo de refrgerante usado en el reactor
- Manipulación post irradiación
- Uso final del radioisótopo
(más comun: Al, Zr, Ac. Inox)
IRRADIACION

ENCAPSULACION DEL BLANCO

El Al es el más utiliz<ado:

- Baja sección eficaz de absorción


- Producciónb de radioisótopos de periodo muy corto
- Buena conductividad térmica
- Buena estanqueidad por soldadura en frío
LABORATORIO DE PRODUCCION

- Facilidades para el procesamiento de radioisótopos de


bajo nivel (dilución, dispensado, etc.)
- Facilidades para el procesamiento de radioisótopos de
de nivel medio (procesos complejos:purificación)
- Facilidades par el procesamiento de radioisótopos de
nivel alto: Co-60, Mo-99 de fisión
- Laboratorios de control de calidad, analíticos
- Radioprotección
- Lab. de investigación y desarrollo
- Instrumentación
LABORATORIO DE PRODUCCION

- Bioterio (radiofármacos)
- Lab. de decontaminación de personal y equipos
- Almacenamiento de deschos radiactivos sólidos
- Embalado y emaque
- Almacenes
- Taller
- Oficinas
DISEÑO E INFRAESTRUCTURA BASICA

- Sistemas de doble puerta para separación de facilidades


de diferentes niveles de actividad. Diferentes
suministros de ventilación.
- Alto nivel  parte central
- Bajo nievel  en áreas periféricas. También areas
inactivas, y oficinas.
- Entrada a áreas de alta actividad: barreras.
DISEÑO E INFRAESTRUCTURA BASICA

- Servicios: agua fría y caliente


- Aire comprimido
- Lineas de vacío
- Conecciones eléctricas
- Linea de aire o gases.
Además:
- Sistema apropiado de colección y disposición de
residuos
- Tanque colector de efluentes de bajo nivel.
- Pisos cubiertos con plástico o resinas de fácil limpieza
- Paredes con pinturas: facil lavado y decontaminación
PROTECCION RADIOLOGICA

- Apropiadas normas de protección con el objeto de


limitar la exposición a la radiación del personal.
- Manual de protección radiológica (Código de
Prácticas)
- Plan de emergencia adecuado
- Procedimientos operativos. Entrenamiento del personal
- Blindaje de facilidades
- Sistema de ventilación
MANIPULACION DE RADIOISOTOPOS

- CAMPANAS
- CAJA DE GUANTES
- CELDAS BLINDADAS CON PINZAS
- CELDAS CALIENTES CON
TELEMANIPULADORES
MANIPULACION DE RADIOISOTOPOS
MANIPULACION DE RADIOISOTOPOS
MANIPULACION DE RADIOISOTOPOS
LABORATORIO DE PRODUCCION
LABORATORIO DE PRODUCCION
LABORATORIO DE PRODUCCION
LABORATORIO DE PRODUCCION
LABORATORIO DE PRODUCCION
LABORATORIO DE PRODUCCION
EMBALAJE
EMBALAJE
PRODUCCION DE I-131
PRODUCCION DE I-131
PRODUCCION DE I-131
PRODUCCION DE I-131
PRODUCCION DE EDTMP/Sm-153
PRODUCCION DE EDTMP/Sm-153
PRODUCCION DE EDTMP/Sm-153
PRODUCCION DE Mo-99
PRODUCCION DE Mo-99
PRODUCCION DE Mo-99
PRODUCCION DE Tc-99m

A partir su radioisótopo padre Mo-99m


Existen diferentes métodos de separación:
- Extracción con solventes
- Generador cromatográfico con cama de alúmina
- Sublimación
- Generador de gel.
RADIOFARMACOS

• DEFINICION:

Un radiofármaco es un compuesto radiactivo, que es


administrado a un paciente con propósitos de
diagnóstico o terapia, y que no produce respuesta
fisiológica en el paciente.
Radiofármaco para diagnóstico es:

• Un agente:
– que es diseñado para ser usado en el diagnóstico o
monitoreo de una enfermedad o manifestación de una
enfermedad en seres humanos; y
– que presenta desintegración espontánea de un nucleido
estable con emisión de partículas nucleares o fotones; o

• Cualquier conjunto de reactivos o generador de núclidos


que está diseñado para ser usado en la preparación de tal
agente.
RADIOFARMACO IDEAL

• Propiedades de un radiofármaco ideal para diagnóstico

• Propiedades de un radiofármaco ideal para terapia


RADIOFARMACO PARA
DIAGNOSTICO
• Emisor gamma puro

• Energía gamma: 100 - 250 keV

• Vida media efectiva: 1.5xduración prueba


– 1/t/eff) = 1/t(biol) + 1/t(fis)

• Relación blanco/no blanco: alta


– 5:1 (planar)
– 2:1(SPECT)
RADIOFARMACO PARA
DIAGNOSTICO
• Dosis de radiación: mínima posible para buena imagen
– Paciente
– Personal

• Seguridad del paciente: crítico


– No debe ser tóxico para el paciente
– Ej: Tl: potente cardiotóxico (3 mCi, carrier free, 42 ng)

• Reactividad química
– Facilidad para enlazarse a una amplia variedad de compuestos en
condiciones fisiológicas (ej. Tc-99m)
RADIOFARMACO PARA
DIAGNOSTICO
• Costo y disponibilidad

• Preparación y control de calidad


– La preparación del radiofármaco debe ser simple y requerir
relativamente poca manipulación por parte del que lo prepara.
– In situ: cada lote preparado requiere control de calidad (buena
imagen, mínima dosis al paciente)
“Una biodistribución alterada causada por una preparación
inapropiada puede disminuir la calidad de la imagen y tener un
impacto significativo en la dosis interna de radiación recibida por
el paciente”.
RADIOFARMACO PARA TERAPIA

• Emisor beta(-) puro:


– Alta LET: destrucción de tejidos

• Energía máxima: > 1 MeV

• Vida media efectiva: moderadamente larga (ej. días)

• Razón blanco/no blanco: alta


RADIOFARMACO PARA TERAPIA

• Mínima dosis de radiación para el paciente y personal de


medicina nuclear

• Seguridad del paciente

• Costo y disponibilidad

• Preparación y control de calidad


METODOS DE MARCACION

• Intercambio isotópico: uno o más atomos en una


molécula son reemplazados por isótopos del mismo
elemento con diferente número de masa.
Ej: T3 y T4 marcados con I-125, compuestos marcados
con C-14, S-35 y H-3
• Introducción de una marca extraña a una molécula:
formación de un enlace covalente o covalente coordinado
entre el radioisótopo y una molécula.
Ej: DTPA-Tc99m, Albumina-Tc99m, rbc-Cr51
METODOS DE MARCACION
• Marcación con agentes biquelantes: un agente quelante
bifuncional es conjugado a una macromolécula (proteina,
anticuerpo) por un extremo y a un ión metálico (Tc) por el
otro.
Ej: Tc99m-DTPA-Proteina

• Biosíntesis: El compuesto de interés se produce como un


metabolito de un organismo viviente que crece en un
medio de cultivo y el compuesto marcado se prepara por
incorporación de un radiotrazador apropiado en el medio
de cultivo.
Ej: B12 es marcada con Co-60 o C.57 añadiendo el
trazador a un medio de cultivo con Streptonyces
griseus.
Control de calidad

• Debido a que los radiofármacos son administrados a


humanos, estos deben pasar por un extricto control de
calidad
• El control de calidad comprende básicamente una serie
de pruebas y mediciones que aseguran la pureza,
potencia, identidad del producto, seguridad biológica y
eficacia de los radiofármacos.
• La pruebas de control de calidad se dividen en dos
categorías: las pruebas fisicoquímicas y biológicas
Control de calidad

PRUEBAS FISICOQUIMICAS:
• Características físicas
• pH y fuerza iónica
• Pureza radionucleídica
• Pureza radioquímica
• Pureza química
• Medición de la actividad
Control de calidad

PRUEBAS BIOLOGICAS:
• Esterilidad
• Pirogenicidadd
• Toxicidad

• REGISTROS
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

Los radiofármacos empleados en los procedimientos de


diagnóstico por imágenes:

• son conocidos como trazadores debido a las cantidades


muy pequeñas de material que se emplean.

• pueden ser por si mismos radiactivos y ser dirigidos a


procesos fisiológicos y bioquímicos específicos o a áreas
funcionales del cuerpo.
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO
• pueden consistir también de una combinación de una
cantidad extremadamente pequeña de un fármaco que es
dirigido específicamente a una región particular o función
del organismo, y un elemento radioactivo con el cual el
fármaco ha sido “marcado”.

• Son administrados generalmente a un nivel que no produce


una respuesta farmacológica clínicamente relevante.
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO
• se usan por lo general junto con datos clínicos para
suministrar información sobre:anatomía, fisiología,
función o patología, permitiendo a los médicos evaluar a
un paciente y decidir sobre el diagnóstico final o plan de
tratamiento

• raramente se usan sólo para el diagnóstico de una


enfermedad específica.
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO
• Al desarrollar un nuevo radiofármaco para diagnóstico se
debe definir la indicación, dentro de un amplio rango que
incluyen:
- delineación anatómica/estructural
- evaluación del funcionamiento de un órgano
- identificación de un tejido inespecífico, y
- evaluación de la función de un tejido en base a procesos
metabólicos y de localización especíica de receptores
celulares.
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

Los radiofármacos para diagnóstico también se usan en:

• planeamiento de un tratamiento específico


• pronóstico de una enfermedad y resultado de un
tratamiento
• como guía en la práctica del manejo de un paciente.
• Indicaciones basadas en comparaciones de costo-utilidad o
modelos farmacoeconómicos.
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO
• Al desarrollar un radiofármaco para diagnóstico se deben
considerar los siguientes datos:
– Características químicas
– Dosis (radiación y química)
– Vía de administración
– Metabolismo y vía de excreción
– Vida media (física y biológica)
– Mecanismo(s) de acción
– Efectividad
– Frecuencia de uso
– Perfil de efectos colaterales
– Uso futuro
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

INDICACIONES:

La eficacia de un RF para diagnóstico se puede expresar


como:
- su habilidad para suministrar información que contribuya
al diagnóstico o tratamiento de un paciente, o

- el desempeño del agente en el diagnóstico (sensibilidad y


especificidad)
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

INDICACIONES:
Las indicaciones para los radiofármacos de diagnóstico se
pueden categorizar en los siguientes grupos no
necesariamente exclusivos:

- Localización estructural
- Evaluación funcional
- Caracterización bioquímica
- Enfermedad específca
- Toma de decisiones para un tratamiento
DESARROLLO DE UN NUEVO
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Localización estructural

Ej: delineación del tracto gastrointestinal


- el agente debe se capaz de localizar y caracterizar la
estructura.
- la imagen debe ser capaz de distinguir entre entre una
apariencia normal o anormal de la estructura particular.
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

Evaluación funcional

Ej: caracterización de la fracción eliminada, movimiento


de la pared miocardial o perfusión cerebral.

- Se enfocan en la determinación de si un parámetro


evaluado está dentro de los límites normales y de esta
manera incluir parámetros cualitativos, semicualitativos o
cuantitativos y conocimiento de su rango normal y/o
distribución.
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

Caracterización bioquímica

Ej: uso de un marcador para la utilización de glucosa o


anticuerpo o péptido marcado que reconoce un tipo
específico de receptor.
- Se enfoca en la determinación de si el parámetro
estudiado se encuentra dentro de los límites, con respecto
a la presencia de, cantidad de, y/o distribución del receptor.
- requiere un conocimiento cualitativo, semi cualitativo o
cuantitativo del parámetro, junto con su variabilidad en
tejido normal.
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Caracterización bioquímica:

- El uso de RF de diagnóstico para dirigirlo hacia


sustancias marcadoras, tales como hormonas, enzimas, o
antígenos, alterados por una enfermedad, están incluidos
en esta categoria. Ej: cuando varios tipos de tumores
expresan o sobre expresan un marcador similar, el RF
puede contribuir al diagnóstico o monitoreo de múltiples
enfermedades que expresan este marcador.
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO
Enfermedad especifica

Ej: uso de anticuerpo monoclonal para la detección de


- un subtipo de tumor
- varios órganos con reacciones inflamatorias
- reacciones epecíficas de la célula a la infección
o, uso de células o anticuerpos marcados para la detección
de infecciónes o trombos.
Requieren de ensayos clínicos para determinar
sensibilidad y especificidad del RF para identificar,
demostrar, o detectar la enfermedad.
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

Toma de decisiones para el tratamiento

- Evaluación del valor del pronóstico de una prueba para


predecir las consecuencias de la post-vascularización en
pacientes con enfermedad de arteria coronaria
- Evaluación de la receptabilidad de un paciente con
carcinoma colorectal recurrente

La información obtenida permite tomar decisiones para el


tratamiento del paciente (ensayos clínicos)
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

Factores que influencian en el diseño:


- Compatibilidad
- Estequiometría
- Carga de la molécula
- Tamaño de la molécula
- Enlace con proteínas
- Solubilidad
- Estabilidad
- Biodistribución
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

COMPATIBILIDAD
• Puede la “ marca” incorporarse en la molécula que se
quiere marcar?
• Esto puede evaluarse con el conocimiento de las
propiedades de la “marca” y la molécula.
Por ejemplo:
In-111 y DTPA forman enlaces covalentes coord.
In--111 y derivados de benceno No
I-131 y grupos tirosilo de proteinas forman enlaces
Hg y SH de proteinas.
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

ESTEQUIOMETRIA
• Conocer las cantidades a añadir de cada componente.
• Se trabaja a nivel de trazas.
Ejemplo:
La conc. de Tc-99m es de aprox. 10-9M.
Se añade Sn(+2) en exceso (1000-1 millón) p. reducción

“Cantidades altas o bajas de cualquier componente pueden


afectar la integridad del preparado”
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

CARGA DE LA MOLECULA

• La carga de un radiofármaco determina su solubilidad en


varios solventes.

• A mayor carga mayor solubilidad en soluciones acuosas.

• Moléculas apolares tienden a ser más solubles en solventes


orgánicos y lípidos.
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

TAMAÑO DE LA MOLECULA

• Tamaño molecular es importante para determinar su


absorción en sistemas biológicos.

• Moléculas grandes (PM > 60,000) no son filtradas por los


de los glomérulos en el riñón.

• Esta información nos deberá dar una pista de cómo


seleccionar rango de PMs del RF para un estudio dado
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

ENLACE A PROTEINAS

• Casi todas las drogas, radiactivas o no, se enlazan a


proteínas del plasma.
• Principal =Albúmina. Otros = Globulinas
• In, Ga, se enlazan a transferrina en plasma.
• Enlace es influenciado por: carga, pH, naturaleza prot.,
concentración de aniones en plasma.
• El enlace afecta a la distribución en tejido y depuración
plasmática del RF y su captación en el órgano de interés.
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

SOLUBILIDAD

• Los radiofármacos inyectables deben estar en solución


acuosa a pH compatible conla sangre (7.4).

• La fuerza iónica y osmolaridad deben ser apropiadas para


la sangre.

• Solubilidad en lípidos: a veces factor determinante en su


localizacón en un órgano: membrana celular(fosfolípidos)
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

ESTABILIDAD
• Constituye uno de los mayores problemas en la química de
la marcación de un compuesto.
• El compuesto debe ser estable tanto “in vivo” como “in
vitro”.
• Se debe stablecer el rango óptimo de: T, pH y luz, para la
preparación y almacenamiento.
• La descomposición “in vivo”  biodistribución indeseable
de la radioactividad.
• Ej.: dehalogenación de un compuesto radioiodado produce
radioiodo libre.
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

BIODISTRIBUCION
• Esencial para determinar eficacia y utilidad.
- Distribución en tejido
- Depuración plasmática.
- Excreción urinaria
- Excreción fecal
- Efectos tóxicos:daño al tejido, disfunción fisiológica de
órganos, inclusive muerte del animal.

• Se emplean animales: ratones, ratas y conejos.


DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

Una vez que el radiofármaco se ha diseñado


conceptualmente, se debe desarrollar un protocolo
definitivo basado en las propiedades fisicoquímicas de los
ingredientes básicos de la preparación radiofarmacéutica.
- Método simple, fácil y reproducible.
- No alterar las propiedasdes deseadas del compuesto
marcado.
- Condiciones óptimas de T, pH, fuerza iónica, razones
molares  máxima eficacia.
DESARROLLO DE UN NUEVO
RADIOFARMACO

Luego que un radiofármaco se ha formulado


satisfactoriamente, se debe evaluar su eficacia clínica,
primero en animales y luego en humanos.
Ej: En USA, para uso en humanos, uno debe solicitar una
Autorización de Permiso de Investigación para una Nueva
Droga (IND) ante la U.S. FDA, la cual regula
estrictamente las pruebas de drogas en humanos.

“En caso de que ocurra algún efecto adverso severo en


humanos debido a la administración de un radiofármaco,
este debe ser descartado.”
ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN
NUEVO RADIOFARMACO

INVESTIGACION BASICA

- Identificación de un prototipo

- Manipulación molecular para su optimización

- Ensayos in vitro e in vivo

- ¿Mecanismos de acción?
ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN
NUEVO RADIOFARMACO
ESTUDIOS PRE-CLINICOS

• Evaluación de la seguridad y parámetros


farmacodinámicos y farmacocinéticos iniciales a varias
dosis , cuando sea apropiado, en modelos animales:

- Perfíl farmacológico

- Perfíl toxicológico (más mutagenicidad)

- Perfil ADME (absorción, distrib., metabol., excrec.)


ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN
NUEVO RADIOFARMACO

ESTUDIOS PRE-CLINICOS

• Pueden realizarse estudios adicionales de deterioro


funcional de órganos en animales (deterioro de las
funciones renal, hepática o cardiaca)

• Evaluar los efectos de una mala administración a fin


proponer la más apropiada vía (Ej. , en la adm. IV, se
deben evaluar los efectos de una extravasacion)
ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN
NUEVO RADIOFARMACO

ESTUDIOS PRE-CLINICOS

• Incompatibilidad física de la droga con jeringas , tubos


intravenosos, soluciones intravenosas, etc.
• Determinar las dosis de radiación absorbida en varios
tejidos del cuerpo.
• La duración del estudio puede variar de unos pocos meses
a dos años dependiendo de los resultados que se vayan
obteniendo.
ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN
NUEVO RADIOFARMACO

ESTUDIOS CLINICOS (en humanos)

- Fase I : seguridad en voluntarios sanos

- Fase II : dosis, tratamiento, indicación

- Fase III: perfíl de eficacia y seguridad comparada con


otros disponibles

- Fase IV : estudios post-comercialización


ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN
NUEVO RADIOFARMACO

ESTUDIOS CLINICOS – FASE I

• En esta fase se evaluan la seguridad, farmacodinamia y


farmacocinética.
• Se pueden realizar estudios iniciales de eficacia.
• Registro de datos en el tiempo para los cálculos de
dosimetría de radiación.
• La muestra: individuos sanos o en algunos casos
pacientes, dependiendo de los mecanismos de acción del
RF. (25 – 50)
ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN
NUEVO RADIOFARMACO

ESTUDIOS CLINICOS – FASE I

• Los resultados de esta fase deberán demostrar que la


administración del RF no produce efectos farmacológicos
clínicamente significativos (Ej. incremento de la
concentración de enzimas).

• Los resultados deben ser consistentes con los obtenidos en


los estudios pre-clínicos (parámetros farmacológicos y
dosimetría del paciente)
ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN
NUEVO RADIOFARMACO

ESTUDIOS CLINICOS – FASE II

• El objetivo es confirmar la dosis y obtener una evaluación


primaria de eficacia con la finalidad de seleccionar de
entre varias dosis, aquella con el mejor balance de riesgo-
beneficio para aquellos RFs con actividad farmacológica.

• En lo posible se deberán usar los mismos métodos que la


siguiente Fase.
ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN
NUEVO RADIOFARMACO

ESTUDIOS CLINICOS - FASE II

• Muestra: pacientes con enfermedad o entidad clínica de


interés. El tamaño debe considerar factores estadísticos
apropiados.(10 –200)

• En esta fase se deberán explorar la prueba de eficacia


primaria de la droga. Esto es particularmente importante en
radiofármacos con varios potenciales usos.
ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN
NUEVO RADIOFARMACO

ESTUDIOS CLINICOS - FASE III

• El objetivo es proporcionar los suficientes datos para


demostrar la seguridad y eficacia de la droga.

• El tamaño de la muestra debe ser aquella que permita una


determinación razonable del desempeño y seguridad de la
droga basado en principios estadísticos.(pacientes Fase-II)
ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN
NUEVO RADIOFARMACO

ESTUDIOS CLINICOS - FASE III

• En esta fase se deberá incorporar la formulación final que


será marketeada, puesto que la información resultante de
esta fase será incluida en el etiquetado (inserto).

• Se establece la efectividad del RF (evaluación del


diagnóstico de imágenes, o sensibilidad/especificidad).
ETAPAS DEL DESARROLLO DE UN
NUEVO RADIOFARMACO

ESTUDIOS CLINICOS - FASE IV

• Estudios que se realizan cuando el RF ya viene siendo


comercializado.

• Vigilancia continua del la seguridad del nuevo RF en las


condiciones de uso en gran número de pacientes.

• La autorización final de un RF debe ir acompañada de un


programa de vigilancia post.comercialización