Estudia el curso temporal de las concentraciones de frmaco y/o metabolitos, en fluidos, tejidos o excreciones biolgicas y se encarga de elaborar modelos

para explicar los datos

Conceptos farmacocinticos son los mismos para todos los frmacos Conociendo estos parmetros, anticipar el rgimen optimo y predecir cambios si se modifica el rgimen

Absorcin Distribucin Metabolismo Excrecin

El paso del frmaco o del principio activo y componentes del medicamento desde el lugar de administracin o sitio de absorcin ( exterior del organismo hasta la circulacin sistmica ).
Rowland M and Tozer T. Z.Clinical. Pharmacokinetics Concepts and Aplicattions 4nd ed. Filadelfa-Lndres: Lea and Febiger; 1989.

 Peso molecular Grado de ionizacin Caractersticas de formulacin del

producto, desintegracin y ritmos de disolucin para dosis de slidos Caractersticas de liberacin de la sustancia para preparados de liberacin prolongada

 pH gstrico y duodenal Tiempo de vaciamiento gstrico Funcin biliar

Colonizacin bacteriana del tubo digestivo

Presencia y gravedad de enfermedades

subyacentes

Forma farmacutica: pureza, cantidad, manejo por vas y actividad biolgica. Slidos, soluciones, suspensiones, gases. Desintegrantes, surfactantes dispersantes, vehculos y excipientes. Bioequivalencia. Comparacin de contenido, biodisponibilidad, efectos farmacolgicos . Farmacocintica. Fragmentacin: biodisponibilidad. Tamao molecular, disolucin de las partculas.

Prescott, L.F., Steel, R.F., and Ferrier, W.R. 1970 Pharmacol. Ther., 11, 496-504).

Juncher, H. and Raaschou, F. 1957 The solubility of oral preparations of penicillin V, Antibiot. Med. Clin. Therap., 4, 497

Wagner, J.G. 1961 Biopharmaceutics: absorption aspects, J. Pharm. Sci., 50, 359.

BARRERAS BIOLOGICAS
ESTRUCTURAS O CONDICIONES QUE SEPARAN EN COMPARTIMENTOS A LOS SISTEMAS BIOLOGICOS, FACILITANDO SU ORGANIZACIN MORFOLOGICA Y FUNCIONAL

GASES
PEQUEAS MOLECULAS SIN CARGA AGUA UREA

C02, N2, 02 ANESTESICOS

ETANOL

H 20 NH2-C-NH2 !! O GLUCOSA K+, Mg2+, Ca2+, l-, HCO3-, HPO4= AMINOACIDOS ATP
GLUCOSA-6-PO4

GRANDES MOLECULAS
SIN CARGA

IONES MOLECULAS POLARES

CARGADAS

 DIFUSION SIMPLE * ACUOSA * LIPIDICA DIFUSION FACILITADA

TRANSPORTE ACTIVO
ENDOCITOSIS EXOCITOSIS PINOCITOSIS

 TAMAO MOLECULAR DEL MEDICAMENTO

(ES INVERSAMENTE PROPORCIONAL)

COEFICIENTE DE PARTICION LIPIDO/AGUA

(ES DIRECTAMENTE PROPORCIONAL)

GRADO DE IONIZACION EN FUNCION DE: * pH DEL COMPARTIMIENTO CORPORAL * pKa DEL MEDICAMENTO PRESENCIA DE TRANSPORTADORES

El coeficiente de difusin para pequeas molculas es inversamente proporcional a la raz cuadrada del peso molecular.

Lpido Agua

1 1 2 1 1 2

2
0.5

 Para

la mayora de los frmacos la velocidad de absorcin est determinada por la ionizacin y la solubilidad de los frmacos en lpidos.

pH DE LOS FLUIDOS CORPORALES

FLUIDO pH ----------------------------------------------------------------------JUGO GASTRICO --------------------------------- 1 a 3 INTESTINO DELGADO (duodeno) ----------- 5 a 6 INTESTINO DELGADO (Ileon) 8 INTESTINO GRUESO ---------------------------- 8 PLASMA --------------------------------------------- 7.4 LIQUIDO CEREBROESPINAL ----------------- 7.3 ORINA ------------------------------------------------- 4 a 8

IONIZADO pH- pKa = Log ----------------------- ( Ec. Henderson-Hasselbalch ) NO IONIZADO =====================================================

ASPIRINA pKa = 3.5

ESTOMAGO (pH: 1.5) I 1.5 - 3.5 = Log --------- = - 2 No I 0.01 1 Antilog - 2.0 --------- = --------1 100
E M B R A N A

PLASMA (pH: 7.5) I 7.5 - 3.5 = Log --------- = 4 No I 10000 Antilog 4 = -----------1

----------------------------------------------------------------------------M

Transferencia reversible de un frmaco de una localizacin (tejido u rgano) a otro dentro del organismo. Sitio de accin, fijacin a protenas. Volumen aparente de distribucin:

Vad =

D D=1g Cp=14mg/100ml 1000mg Cpo Vd= 14/100 ml

Vad= 7.1 L x 70 Kg = 0.1 L/Kg

*En farmacocintica, es el proceso reversible por el cual un medicamento o sus metabolitos se mueven plasma o sangre. Del compartimiento central a otros compartimientos farmacocinticos del organismo. *Compartimiento central, formado por rganos y tejidos donde el frmaco se distribuye rpidamente debido al gran flujo sanguneo. (hgado, corazn, rin, cerebro y otros). Redistribucin. Compartimiento perifrico, distribucin lenta.(hueso, dientes, pelo, uas ).

En plasma 6-8g , albmina 4-6g globulinas 1.5-3 . Acidos dbiles.

Intravascular

Warfarina

Protenas

Frmaco Cloroquina Nortriptilina Digoxina Lidocaine Teofilina

L/Kg 94 - 250 21 7 1.7 0.5

L/70 Kg 6600 - 17500 1500 500 120 35

Tolbutamida

0.1

18

Velocidad: Permeabilidad membrana Perfusin sangunea

Extensin: Liposolubilidad pH y pKa Unin a protenas Unin a tejidos.

Relaciona la cantidad de frmaco en el cuerpo con la concentracin del frmaco en sangre o plasma

Vd = CANTIDAD EN EL CUERPO CONCENTRACION PLASMA

concentra en sangre

Vd pequeo indica que el frmaco se

Vd grande, indica que el frmaco se distribuye en tejidos (Vd = D/Cp) Si un frmaco esta altamente distribuido en tejidos Se requiere una dosis inicial para equilibrar la relacin tejido/ plasma. Importante si el sitio de accin est en los tejidos

Ejemplos:

Amiodarona Digoxina

Si 500 mg de digoxina estn en el cuerpo, Cplasma ser ~ 0.7 ng/ml. Dividiendo 500 mg entre 0.7 ng/ml el Vd = 700L, un valor 10 veces mayor que el agua corporal! Cmo? La Digoxina es lipoflica y se distribuye preferencialmente en msculo y grasa, por lo que la concentracin en plasma es muy baja. La dosis de digoxina para obtener el efecto teraputico depende de la composicin corporal

Permite calcular la dosis necesaria para obtener la concentracin plasmtica deseada:

Ej. Si Vd = 30 litros y C efectiva= 10 mg/litro D= 30 L * 10 mg/L = 300 mg
Dosis inicial (Dc) = (Vd) x (CP )

Variabilidad en el volumen est relacionada con peso corporal Datos expresados en l/kg Edad influye en el Vd (disminuye en poblacin geritrica)

FRMACO Warfarina Gentamicina Amoxicilina Teofilina TAMOXIFEN

Vd (L/kg) 0.14 0.25 0.30 0.48 50 60

Slo el frmaco libre puede distribuirse y eliminarse. Variabilidad entre pacientes. Conociendo el grado de unin a protenas, permite saber si hay posibilidad de interacciones con otros frmacos que se unen extensamente a las mismas.

Frmaco Warfarina Gentamicina

Unin protenas 99 10

Sol lpidos/unin Vd (L/kg) a tejidos Baja Baja 0.14 0.25

Amoxicilina
Fenitona

18
90

Baja
Media

0.30
0.70

Digoxina
Amitriptilina

25
95

Alta
alta

7
15

Cambios en la unin a protenas son clnicamente significativas Para aquellos frmacos que se unen ms del 90%

MODIFICACIONES EN LA ESTRUCTURA QUIMICA DE UN MEDICAMENTO, DE TIPO ENZIMATICO Y NO ENZIMATICO. FASE I FASE II

Fase I Fase II
COOH COOH O O

UDPGA

Glucurnido ter del cido Acetil Saliclico

COOH O

Glucoril transferrasa
COOH O C O CH3
COOH
COO

OH

Hidrlisis Esterasa cido Saliclico

UDPGA

OH

cido Acetil Saliclico

Glucurnido ster del cido Acetil Saliclico

Glicina
O OH O N H C CH H

COOH

cido Salicilrico

MENOS ACTIVO
B I O A C T I V A C I O N

MAS ACTIVO
B I O I N A C T I V A C I O N

INACTIVO

ACTIVO

INACTIVO

CAMBIO DE ACTIVIDAD

CONSECUENCIA DEL METABOLISMO DE FARMACOS

PRODUCTOS INACTIVOS
METABOLITOS ACTIVOS ACIVIDAD SIMILAR ACTIVIDAD MAS POTENTE

NUEVAS ACCIONES
METABOLITOS TOXICOS

FASES DEL METABOLISMO DE FARMACOS

FASE I:

OXIDACIONES/REDUCCIONES e HIDRLISIS
FASE II:

CONJUGACIONES

A. OXIDACIONES I. SISTEMA MICROSOMAL HEPATICO (P450)

* OXIDACION ALIFATICA

* OXIDACION AROMATICA B. REDUCCIONES * N, O y S-DESALQUILACIONES * AZORREDUCCION * DESAMINACION OXIDATIVA * NITRORREDUCCION * FORMACION DE SULFOXIDOS * N-OXIDACION Y N-HIDROXILACION * DESULFURACION * DESHALOGENACION C. HIDROLISIS * DESESTERIFICACIONES II. MECAN NO MICROSOMICOS * PEPTIDICA * DESAMIDACIONES * OXIDACION DEL ALCOHOL * DESAMINACION OXIDATIVA (MAO) * OXIDACION DE PURINAS

* CONJUGACION CON ACIDO GLUCURONICO * CONJUGACION CON ACIDO ACETICO * CONJUGACION CON SULFATO * CONJUGACION CON AMINOACIDOS * DERIVADOS N, O Y S-METILADOS

SULFOTRANSFERASA GLUCURONILTRANSFERASA

MIDAZOLAM

DIACEPAM

GLUCURONIDO
NORDIACEPAM

OXACEPAM

METABOLITOS ACTIVOS EFECTO INDUCTOR DE SUEO FRECUENCIA DE ABUSO

ANSIOLISIS

FARMACO ORIGINAL

REACCIN METABOLICA

REACCION METABOLICA

DE FASE I

DE FASE II

DESMETILDIAZEPAM DIAZEPAM

GLUCURONIDO DE OXAZEPAM OXAZEPAM

METABOLITO FASE I

METABOLITO FASE II

DOSIS

PARED INTESTINAL

ABSORCION
VENA PORTA HIGADO

BIODISPONIBILID

HECES

METABOLISMO

METABOLISMO

A 37-46 B 67-77 C 106-126 D 127-145 E 149-169 F 173-185 G 192-214 H 218-225 I 234-267 J 268-276 K 280-292

1 52-66 2 226-233 3 295-301 315-323 4 305-312 5 382-405 146-150

P450 SUBFAMILIAS FORMAS REACCIONES ===============================================

CYP 1 CYP 2 CYP 3 CYP 4 CYP 7y27 CYP 11 1 8 2 2 1 2 2 57 10 10 1 3 XENOBIOTICOS XENOBIOT & ESTEROIDES XENOBIOT& ESTEROIDES HIDROXILAC Ac. GRASOS HIDROXILAC.COLESTEROL STEREIDOGENESIS

CYP 17y21
CYP 19

1
1

1
1

STEREIDOGENESIS
AROMATASA

ISOFORMAS DEL CITOCROMO P450

CYP1A2

CYP3A4

CYP2C9
CYP2C19 CYP2D6

2% 2%

17%

CYP3A4
53% 26%

CYP2E1

CYP1A2

CYP2C

CYP2D6

CYP3A4

P450 MEDICAMENTO(S) ==========================================

CYP1A1 TEOFILINA CYP1A2 CAFEINA, ONDASETRON, PARACETAMOL, TACRINA CYP2A6 METOXIFLUORANO CYP2C8 TAXOL CYP2C9 IBUPROFEN, Ac. MEFENAMICO, DFH, TOLBUTAMIDA CYP2C19 OMEPRAZOL CYP2D6 CLOZAPINA, CODEINA, METOPROLOL, TRICICLICOS CYP2E1 ETOH, ENFLUORANO, HALOTANO CYP3A4/5 CICLOSPORINA, MACROLIDOS, LOSARTAN, MIDAZOLAM, DIHIDROPIRIDINAS, TERFENADINA, ETINILESTRADIOL, ALFENTANIL, AMIODARONA, ASTEMIZOL, COCAINA, DAPSONA, DIAZEPAM (BDZ) DIHIDROERGOTAMINA, DILTIACEM, ESPIRINOLACTONA, INDINAVIR LIDOCAINA, ESTATINAS, METADONA, MICONAZOL, MIFEPRISTONA, PACLITAXEL, QUINIDINA, RAPAMICINA, RITONAVIR, SAQUINAVIR, SULFENTANIL, SULFAMETOXAZOL, TACROLIUM, TAMOXIFEN, TESTOSTERONA, THC, TRIAZOLAM, TROLEANDROMICINA, VERAPAMI.

CITOCROMO P4503A4
Responsable del metabolismo de: Bloqueadores del canal de Ca2+ Benzodiacepinas Inhibidores de proteasas Inhibidores de la HMG-CoA-R Ciclosporina Antihistaminicos 3a. Generacin Cisaprida Presente en el tracto GI y en Hgado

* FARMCOLOGICOS: - INDUCCION ENZIMATICA - INHIBICION ENZIMATICA * FISIOLOGICOS: - EDAD (Farmacopediatra-Farmacogeriatra). - GENERO (Hombre-Mujer) - NUTRICION * GENETICOS: - RAZA (FARMACOGENETICA Y GENOMICA). * PATOLOGICOS: - HEPATOPATIAS

INDUCTORES DE CYP3A4
CARBAMAZEPINA
RIFAMPICINA RIFABUTIN RITONAVIR HIERBA DE SAN JUAN

HIERBA DE SAN JUAN

INHIBIDORES DEL CYP3A4

KETOCONAZOL ITRACONAZOL FLUOCONAZOL CIMETIDINA CLARITROMICINA ERITROMICINA TROLEANDROMICINA JUGO DE UVA

 LOS MEDICAMENTOS Y SUS METABOLITOS NO PERMANECEN INDEFINIDAMENTE EN EL ORGANISMO. TENEMOS TRES MECANISMOS PRINCIPALES PARA TERMINAR CON EL EFECTO:
1. LA BIOTRANSFORMACIN 2. EL ALMACENAMIENTO 3. LA EXCRECIN

* RENAL * BILIAR * GASTROINTESTINAL * LACTEA * SALIVAL * SUDORIPARA * SEMINAL * PULMONAR

EXCRECIN RENAL

PESO: 300 g FLUJO SANGUINEO: 25 % GC (1250 ml/min) FILTRACIN GLOMERULAR: 130 ml/min 7800 ml x hora 187200 ml x da ELIMINAMOS COMO ORINA: 1500 a 2000 ml x da

FILTRACIN GLOMERULAR: 130 ml/min

SECRECIN TUBULAR ACTIVA PARA: ANIONES Y CATIONES

IONIZACIN DEL MEDICAMENTO EN FUNCIN DEL pH y DEL pKa

IONIZADO pH- pKa = Log ----------------------- ( Ec. Henderson-Hasselbach ) NO IONIZADO ============================================================

A S P I R I N A pKa = 3.5
ESTOMAGO (pH: 1.5) PLASMA (pH: 7.5) ORINA (pH: 5.5

---------------------------------------------------------------------------------------I 1.5 - 3.5 = Log -------- = - 2 No I I 7.5 - 3.5 = Log -------- = 4 5.5 3.5 = 2 M M No I E E
10000 Antilog 4 = -----------1 1000000 A ------------100
M 100 B R Antilog 2 = ----A 1 N A

M B 0.01 1 Antilog - 2.0 --------- = -------- R A 1 100 N

10000 ----------100

TRANSPORTE ACTIVO A NIVEL RENAL

ACIDOS ORGANICOS DEBILES COMO EL PROBENECID Y LAS PENICILINAS

1. ES FARMACOLOGICAMENTE INACTIVA 2. ES PROTEGIDA DE LA BIOTRANSFORMACIN 3. NO SE FILTRA A NIVEL GLOMERULAR 4. ACTUA COMO UN RESERVORIO 5. SE PROLONGA EL TIEMPO DE VIDA MEDIA. 6. DISMINUYE LA DEPURACION

CELULA EFECTORA

CELULA EFECTORA

BIOTRANSFORMACION

BIOTRANSFORMACION

ELIMINACION

ELIMINACION

UNIDO A PROTEINA

PRINCIPIO ACTIVO HIDROFILO

PRINCIPIO ACTIVO LIPOFILO

ELIMINACION RENAL PRINCIPIO ACTIVO LIPOFILO

REABSORCION PRINCIPIO ACTIVO LIPOFILO

TRANSFORMA HEPATICA EN HIDROFILO

TRANSFORMA HEPATICA COMPLETA HIDROSOLUBLE

ELIMINACION RENAL

ELIMINACION RENAL

DEFINICION: VOLUMEN DE PLASMA QUE ES LIMPIADO DE UN FARMACO POR UNIDAD DE TIEMPO. UNIDADES: ml/min PROPIEDAD ADITIVA: ClT= ClR+ClH+ClGI+ClS+ClL.......CLx

Describe la eficiencia de la eliminacin irreversible de un frmaco del organismo Eliminacin significa la salida del cuerpo o la conversin a otro compuesto generalmente inactivo

Nos interesa este parmetro? Claro!!!! Relacionado con los niveles en el estado estacionario Css = FD Cl Css: Niveles en el estado estacionario = Intervalo de dosificacin DEPURACIN AUMENTA? INTERVALO DE DOSIS DISMINUYE?

Sirve para algo ms? Clculo de la dosis de mantenimiento (Dm) Dm = CL * Css (mg/hora) (L/h) (mg/L)

Css = Niveles en el estado estacionario Cada frmaco tiene su rango teraputico Calculando la dosis de mantenimiento podemos lograr estar dentro de este!

DEFINICION: TIEMPO NECESARIO PARA QUE LAS CONCENTRACIONES PLASMATICAS DESCIENDAN A LA MITAD.

t1/2= Ln 2/Ke = 0.693/Ke

Ke = Ln 2/t1/2 POR QUE MECANISMOS ? * BIOTRANSFORMACION * EXCRECION

Duracin de accin despus de una dosis nica Tiempo para alcanzar el estado estacionario Frecuencia de dosis requerida para evitar grandes fluctuaciones

Paciente est tomando un medicamento antidepresivo. Los niveles son de 16mg/L y estos son txicos Se desea que los niveles alcancen una concentracin de 2 mg/L

La vida media del frmaco es de 8 horas

Cunto tiempo se requiere para obtener estos niveles?

Vida media = Tiempo para reducir los niveles al 50% Por lo tanto : 16mg a 8mg = 8 horas 8mg a 4 mg = 8 horas 4mg a 2mg = 8 horas Total: 24 horas

Regla de las 5 vidas medias! muy importante!

Requieren 5 vidas medias para alcanzar los niveles en el estado estacionario! Requieren 5 vidas medias para eliminar el 90% del frmaco!!

Vida media es una combinacin del volumen de distribucin y la depuracin

FRMACO NIFEDIPINA METRONIDAZOL CLONAZEPAM DIAZEPAM TAMOXIFEN

VIDA MEDIA 1.8 0.4 HORAS 8.5 2.9 HORAS 18 28 HORAS 30 - 60 HORAS 4 - 11 DAS

Influencia directa en el rgimen de dosificacin ( a mayor vida media, el frmaco deber administrarse en intervalos mas largos de tiempo) Vida media larga, menores fluctuaciones en el estado estacionario

Qu dosis dar Cuantas veces administrarla Cuando es necesario modificar la dosis bajo ciertas condiciones clnicas Posibles interacciones farmacocinticas

Conocer: Parmetros farmacocinticos Forma farmacutica Edad Genero Peso Interacciones con otros medicamentos Factores genticos

TRATAR AL PACIENTE NO A LAS CONCENTRACIONES PLASMATICAS.