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Luis Martnez Martnez Servicio de Microbiologa Hospital Univ. Marqus de Valdecilla Dpto. Biologa Molecular. Univ. Cantabria Santander
Outer M.
LPS
Phospholipids
Porina
Periplasm
Peptidoglycan
-lactamase
Inner M.
Phospholpids
PBP
Cytoplasm
Dianas
1.- M. tuberculosis, Corynebacterium, H. pylori y T. pallidum Girasa como nica diana. 2.- Bacterias que contienen DNA girasa y topoisomerasa IVA 2.1.- Gram-: girasa como diana principal 2.2.-Gram+: topoisomerasa IV como diana primaria (...pero depende de la quinolona y de la especie)
MECANISMOS DE RESISTENCIA A QUINOLONAS Mecanismos de resistencia bacteriana: quinolonas 1. Disminucin de la concentracion intracelular
-permeabilidad reducida y/o -bombas de expulsin activas
2. Modificacin de la diana:
Cambios en las topoisomerasas
3. Proteccin de la diana:
Protenas Qnr
4. Inactivacin enzimtica
Acetilasa AAC 6 Ib-cr
66
LamB
45
36
29 24 20 14
Porinas OmpA
10S
10R
8R
1. MFS: Major Facilitator Superfamily 2. RND: Resistance Nodulation-Division 3. SMR: Small Multidrug Resistance 4. ABC: ATP-Binding Cassette 5. MATE: Multidrug And Toxic Extrusion
EXTERIOR
INTERIOR
CEPA
WT nalB
>512 >512
0,125 2
nfxB
nfxC Mex(*)
>512
>512 32
2
4 0,015
0,125
0,25 0,015
0,03
0,06 0,008
4 4 4 4 4
ACUMULACIN DE NORFLOXACINO
acumulacin
K23
Mutante
Mar LOCUS
marC
marO
marR marA
marB
Mar Regulon
Activacin de genes relacionados con la resistancia a los antimicrobianos: AcrAB, micF (ompF)
Nakae, Microbiologa SEM, 1997 (Mod.)
CIP
0.015 0.06 2 16
gyrA
wt wt Ser83 Ser83
parC
wt wt wt wt
I250 I253
8 32
S80R S80R
Gly/Lys84
NORFLO 2 4
OMPs SI NO
Exp. Activa NO SI
CSUB10S CSUB10R
4 16
Phe83 Phe83
SI NO
NO SI
SENSIBILIDAD DE K. pneumoniae C1, C2 y C3, E. coli J53 y P. aeruginosa PU21 CON/SIN pMG252
IDENTIDAD DE AMINOCIDOS (%) ENTRE GENES qnr Y GENES CROMOSMICOS RELACIONADOS Mecanismos de resistencia bacteriana: quinolonas
intI2
intI3 orf513 qnrA blaTEM blaSHV blaCTX-M blaCTX -M-9 group REP-PCR
469 bp
543 bp 868 bp 931 bp 593 bp 857 bp variable size
SEVILLE
E. aerogenes (N=25) 62 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (3.2%) 2 (8%) 10 (16.1%)
qnrS-positive isolates
REP-PCR pattern Isolates number MIC nalidixic acid (mg/L) MIC ciprofloxacin (mg/L) Mutations in gyrA Mutations in parC
A
14 >256 (R)
B
4 8 (S)
C
2 8-16 (S)
D
1 >256 (R)
E
1 32 (R)
3 (R) Ser83Phe
Not done
MECANISMOS DE RESISTENCIA A QUINOLONAS Mecanismos de resistencia bacteriana: quinolonas 4. Inactivacin enzimtica: Acetilasa AAC 6 Ib-cr
Origen plasmdico
N-acetilacin del grupo amino del radical piperacinil No compromete la actividad frente a aminoglucsidos
Afecta a ciprofloxacino y norfloxacino (pero no a otras FQ) Moderado incremento en la CMI Favorece la aparicin de mutantes ms resistentes