Esquemas de tratamiento antiTB y problemas de seguridad

Jos L. Cabrera Mdico Neumlogo ESNPCT Cusco, 16 de julio del 2013

Tabla de medicamentos usados para el tratamiento de tuberculosis Primera lnea Segunda lnea Esenciales Otros Clsicos Nuevos Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambutol Estreptomicina Kanamicina Capreomicina Amikacina Etionamida Cicloserina PAS Quinolonas Ciprofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina

Linezolid
Carbapenems Clofazimina Tioridazina Amoxicilina & Acido Clavulnico

Nuevas rifamicinas Rifabutina Rifapentina

Por qu necesitamos nuevos medicamentos?

Disminuir la duracin del tratamiento Mejorar el xito y tolerabilidad del tratamiento para TB MDR Manejo de TB XDR Tratamientos ms efectivos para TB latente Armonizar los tratamientos para TB-VIH Formulaciones peditricas

Contenido
Principales problemas de adherencia identificados en el pas Factores de comorbilidad propios de nuestros pacientes. Estrategias para el manejo en caso de Reacciones adversas

Contenido
Principales problemas de adherencia identificados en el pas Factores de comorbilidad propios de nuestros pacientes. Estrategias para el manejo en caso de Reacciones adversas

Problemas de adherencia
Tiempo y transporte invertido por los pacientes Bajo nivel educativo de los pacientes Baja supervisin y motivacin del personal Escasez de recursos humanos y sobrecarga laboral Los trabajadores no quieren atender a los pacientes
Solari L, et al. Dilogo deliberativo del resumen de poltica de intervenciones dirigidas a disminuir el abandono al tratamiento antiTB. INS, 2011

Problemas de adherencia
Factores pronsticos Abandono 1996-2000

Culqui DR, et al. Rev Panam Salud Publica 2005;18(1):14-20

Problemas de adherencia

Riesgo Abandono Gnero masculino RAFAs Abandono previo Consumo de drogas Pobreza, sin soporte familiar Mala relacin con EESS

Factores protectores Educacin superior Tener pareja, soporte familiar No considerar tto excesivo Buena relacin con EESS Haber recibido visita domic. Considerar buena informac.

Culqui DR, et al. Arch de bronconeumol 2012;48(5):150

Contenido
Principales problemas de adherencia identificados en el pas Factores de comorbilidad propios de nuestros pacientes. Estrategias para el manejo en caso de Reacciones adversas

Contenido
Principales problemas de adherencia identificados en el pas Factores de comorbilidad propios de nuestros pacientes. Estrategias para el manejo en caso de Reacciones adversas

Mayor nmero de drogas predispone a mayor nmero de reacciones adversas

DOSIS FIJAS COMBINADAS

TRATAMIENTO TB MDR

REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS ANTITB

La mayora de RAFAs no son severas y pueden ser manejadas sin requerir su suspensin Un manejo coordinado entre el equipo multidisciplinario puede solucionar la mayora de situaciones Es uno de los aspectos ms difciles que requiere mayor experticia en el manejo clnico

REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS ANTITB

El 50% de afectados con TB MDR tienen RAFA En menos del 5% ser necesario suspender el tratamiento
500 450 400 350 300 250 200 150 100 50 0
Numero de Notificaciones RAFA que indica medicamento sospechoso Frecuencia de sospecha de medicamentos en notificaciones RAFA
317 474

Notificaciones RAFA en pacientes con drogas de segunda lnea Ao 2012

Frecuencia de la sospecha de medicamentos en fichas de notificacin de RAFA por medicamentos. Ao 2012

160 154

140
120 100 81 80 60 40 20 0 55 40

34

30

21

18

14

11

Fuente: Registro Mdico Electrnico (EMR) /ESNP CT/DGSP/MINSA/PERU Fecha : 15-07-13/JECC

Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5(7): 648

Int J Tuberc Lung Dis 2013; 17(4): 520

818 pacientes TB MDR En Estonia, Latvia, Per, Filipinas y Rusia

Nathanson E. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8(11):1382

Nathanson E. Int J Tuberc Lung Dis 2004;8(11):1382

Tiempo de presentacin
Primer mes del tratamiento 69%
1-2 semanas de tratamiento 68% 3 semanas 17% 4 semanas 15%

Segundo mes de tratamiento 19% Ms de dos meses de tratamiento 12%

Antes del tratamiento

Todo afectado en tratamiento debe tener un seguimiento estrecho por el personal sanitario para la identificacin precoz de RAFAs. En la evaluacin mdica basal antes del inicio del tratamiento es necesario:
Conocer historial de eventos adversos a medicamentos Identificar factores de riesgo en los cuales es necesario realizar una evaluacin muy cuidadosa y controles estrictos de pruebas de laboratorio. Ajustar la posologa al peso y estado funcional del paciente Informar al paciente y familiares sobre las RAFAs ms frecuentes Analtica basal

FACTORES DE RIESGO - RAFAs

Edad avanzada Desnutricin Embarazo Lactancia Alcoholismo Hepatopata Nefropata Anemia Diabetes mellitus

Infeccin VIH TB diseminada Atopia Historia familiar Tratamiento irregular Otros medicamentos

Cundo es necesario el control laboratorial?

En grupos de riesgo de presentar RAFA.

Si aparecen sntomas sugestivos de toxicidad.

Detectar cualquier anomala que pueda dificultar el regimen teraputico u obligar a modificarlo. Contrastar los resultados que puedan realizarse ms tarde ante la sospecha de RAFA

La identificacin de las RAFAs debe realizarse de manera sistemtica en cada administracin del tratamiento por el personal encargado de la supervisin del mismo.

Conducta al detectar una RAFA

Chequear la dosificacin correcta Excluir otras causas de sntomas Estimar el grado de severidad de la reaccin y enfermedad

Registrar y NOTIFICAR las reacciones

Confirmar la existencia de una Prueba de Sensibilidad Reintroducir las drogas gradualmente cuando los sntomas desaparecen y constituyeron RAFAs leves Evitar el desarrollo de drogorresistencia durante el manejo de la reaccin adversa

SEVERIDAD DE LAS RAFAs

Leve: No interfiere mayormente con el funcionamiento normal del afectado Moderada: Produce cierto dao en el funcionamiento del paciente pero no amenaza la salud del afectado Severa: Produce dao significativo o discapacidad Amenazante para la vida

SEVERIDAD DE LAS RAFAs

RAFAs ms frecuentes

RAFAs ms frecuentes

RAFAs leve-moderada
Medicamento
Rifampicina

Reaccin adv ersa

Sndrome gripal, artralgias Dolor abdominal, anorexia, naseas, diarrea. Secreciones corporales de color anaranjado. Euforia, insomio, gastritis

Conducta a seguir
Rifampicina diaria. Sintomticos

Ajustar dosis, sintomticos Piridoxina (B6) 25-50 mg/da AINEs (Antiinflamatorio esteroideo). no

Isoniacida

Neuropata perifrica Artralgias, Sndrome gotoso

Pirazinamida

Naseas y vmitos

Sintomticos En algunos casos, suspensin transitoria Reajustar dosis, evaluar riesgo vs beneficio del retiro de medicamentos, evaluacin por ORL y audiometra

Estreptomicina Amikacina Kanamicina Capreomicina

Dolor en zona de inyeccin Vrtigos, Hipoacusia Parestesias

RAFAs leve-moderada
Medicamento
Pirazinamida, Etambutol, Rifampicina, Isoniacida Ciprofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina

Reaccin adv ersa

Gastritis (Nuseas, epigastralgia urente, vmitos) Anorexia Naseas y vmitos Diarrea, dolor abdominal Alteracin del sueo y nimo Artralgias, mialgias, tendinitis Anorexia Naseas y vmitos Sabor metlico. Eruptos sulfurosos Sialorrea Neuropata perifrica Ginecomastia, acn Artralgias Hipotiroidismo

Conducta a seguir
Uso de antagonistas H2, Inhibidores de la bomba de protones, anticidos. Sintomticos

Etionamida

Sintomticos

Evaluacin por especialista

Cicloserina

Tremor, cefalea, irritabilidad

Sintomticos Evaluacin por especialista

RAFAs leve-moderada
Medicamento
cido (PAS) Paraminosaliclico

Reacci n adversa
Naseas y vmitos Diarrea Hipotiroidismo (cuando se usa con Etionamida) Hipokalemia Flebitis Diarrea, colitis Naseas y vmitos Transaminasemia Naseas y vmito, dispepsia, dolor abdominal Neuropara perifrica

Conducta a seguir
Sintomticos Evaluacin por especialista Sintomticos

Imipenem/cilastatina Meropenem

Linezolid

Sintomticos

Suplemento complejo B y cido flico

Tioridazina

Hiperreflexia, hiporreflexia Efectos extrapiramidales

RAFAs graves
Medicamento Cualquier frmaco Reaccin adversa Hipersensibilidad generalizada (sndorme Steven Jhonson, Sndrome Lyell: necrlisis epirmica). Neuritis ptica retrobulbar (alteracin en el reconocimiento de colores sobre todo rojo y verde) Prpura, hemlisis, insuficiencia renal aguda Ictericia, vmitos biliosos, hepatomegalia, fiebre (hepatitis colestsica, hepatitis necrotxica) Convulsiones, sndrome psictico. Ototoxicidad, nefrotoxicidad Conducta a seguir Suspensin de tratamiento (Referencia a 3er Nivel)

Etambutol

Rifampicina Rifampicina Isoniacida Pirazinamida Isoniacida Estreptomicina Amikacina Kanamicina Capreomicina

Suspensin total y definitiva luego de la evaluacin por oltalmlogo y confirmacin diagnstico Suspensin de tratamiento (Referencia a 3 er Nivel ) Suspensin del tratamiento (evaluacin por gastroenterologa) Suspender el medicamento (evaluacin por especialista) Suspender el medicamento (evaluacin por especialista)

RAFAs graves
Medicamento Ciprofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino Etionamida Reaccin adversa Convulsiones, confusin Hipersensibilidad Transtornos de conduccin cardicaca Hepatitis Alucinaciones, depresin Conducta a seguir Suspender el medicamento (evaluacin por especialista) Suspender el medicamento (evaluacin por especialista) Suspender el medicamento (evaluacin por especialista) Suspender el medicamento (evaluacin por especialista) Suspender el medicamento (evaluacin por especialista) Suspender medicamento (evaluacin especialista) Suspender medicamento (evaluacin especialista) el por

Cicloserina

Psicosis, convulsiones, depresin

cido paraminosaliclico (PAS) Imipenem/cilastatina Meropenem

Hepatitis

Linezolid

Reacciones de hipersensibilidad Convulsiones (imipenem) Leucopenia, trombocitopenia, anemia hemoltica Nefritis intersticial Anemia hemoltica Trombocitopenia Neutropenia Neuritis ptica Convulsiones Ictericia Convulsiones, depresin del SNC

Tioridazina

el por

Reintroduccin del tratamiento Reto

Consiste en reiniciar la medicacin para tratar de identificar el frmaco causal Debe realizarse de manera institucionalizada para un monitoreo clnico y laboratorial estricto y una terapia oportuna de las complicaciones. Rescatar el mximo nmero de frmacos de primera lnea. Re-instalarse el medicamento en forma gradual y progresiva, iniciando con el medicamento menos probable de ser el causante. Debe administrarse unos cuantos das con cada dosis de cada medicamento.

Reintroduccin del tratamiento Reto

Mientras ms grave la reaccin, la precaucin ser mayor. Si el paciente no presenta reacciones adversas, se debe iniciar el reto con el siguiente medicamento manteniendo el (los) medicamento (s) tolerado (s), hasta conseguir un esquema apropiado.
Medicamento Dosis da 1 Dosis da 2
Isoniacida Rifampicina Pirazinamida Etambuto 50 mg 75 mg 250 mg 100 mg 100 mg 150 mg 500 mg 400 mg

Dosis da 3
300 mg 450 600 mg Dosis plenas Dosis plenas

Reintroduccin del tratamiento Reto

El mejor tratamiento es aquel que paciente puede

cumplir. Frmacos de primera lnea son mejores. Frmacos de segunda lnea mas txicos y menos eficaces. Utilizar frmacos de segunda lnea cuando todas las posibilidades de utilizar los de primera lnea han fallado o existe comprobada resistencia.

Reintroduccin del tratamiento Reto: Contraindicaciones

Trombocitopenia, Agranulocitosis Hemlisis, prpura Shock Insuficiencia Renal Aguda Neuritis ptica retrobulbar Convulsiones Transtornos auditivos y vestibulares Falla cutnea aguda (Stevens-Johnson, necrolisis epidrmica txica) Transtornos psiquitricos serios

Reintroduccin del tratamiento Desensibilizacin

Procedimiento que busca que el paciente tolere el frmaco que desencaden la RAFA. Re-exposicin repetida, gradual y progresiva Se empieza con dosis mnimas que gradualmente se incrementan segn la tolerancia. Debe realizarse en un hospital de nivel III de complejidad y con la participacin de un equipo multidisciplinario. Solo en situaciones extremas. Justificado solo para H y R

RAFA GASTROINTESTINAL

TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
Son las ms comunes, principalmente en las primeras semanas del tratamiento. Rara vez llevan a suspender el medicamento Nuseas, vmitos, dispepsia, epigastralgia, anorexia, diarrea, sialorrea y alteraciones en el gusto (sabor metlico).

TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
Etionamida: sabor metlico, nuseas, vmitos, prdida de apetito y dolor abdominal. Est relacionados con el incremento de la dosis. PAS: intolerancia gstrica, diarrea. Su frecuencia varia desde el 28% hasta el 50%. Las fluoroquinolonas tambin pueden presentar sntomas gastrointestinales como nauseas y distensin abdominal de 1 a 5%.

TOXICIDAD GASTROINTESTINAL
El diagnstico es clnico, basndose en la entrevista y el examen fsico. Descartar compromiso heptico Indagar sobre los antecedentes (comorbilidades, ingesta de frmacos, tratamientos no farmacolgicos) Diagnstico diferencial, pe diarrea crnica En caso de sntomas s refractarios, solicitar evaluacin por la especialidad Se debe suspender el o los frmacos sospechosos de ocasionar la RAMA.

TOXICIDAD GASTROINTESTINAL Manejo sintomtico

Nauseas y vmitos: dimenhidrinato. Pirosis: anti-H2 (ranitidina), inhibidores de la bomba de protones (omeprazol). Reflujo y distensin abdominal: procinticos (metoclopramida). Precauciones con el uso de anticidos que contienen cationes divalentes como calcio, hierro, o zinc; as como sucralfato pueden alterar la absorcin de las fluoroquinolonas.

RAFA HEPTICA

Hgado normal

Hepatopata medicamentosa

RAFA Heptica
Frecuencia de 5 al 33% Transaminasemia transitoria hasta 20% casos Hepatitis necrotxica medicamentosa, hepatitis colestsica, falla heptica aguda. Tiempo de evolucin de semanas a meses

Frmaco ms hepatotxico

Potencial hepatotxico
Mayor potencial Pirazinamida Isoniacida Rifampicina Menor potencial Aminoglicsidos y polipptidos Etambutol Quinolonas

Etionamida
PAS

Cicloserina

RAFA Heptica Factores de riesgo

TB multisistmica Mayores de 60 a Gestantes Infeccin VIH Insuficiencia heptica, hepatopatas crnicas MONITOREO PERIDICO Bq heptica basal elevada Desnutricin, hipoalbuminemia Alcoholismo Estado acetilador Ingesta de frmacos ATS Statement. AJRCCM 2006;174(8):935

RAFA Heptica
Prevencin en comorbilidad heptica
Parmetros
1 Ascitis Albmina (g/dL) Bilirrubina (mg/dL) Encefalopata Tiempo de Protrombina: *Segundos sobre el control *INR
Ausente > 3.5 2 No

Puntaje
2
Leve 2.8 3.5 23 Grado 1 2 46 1.8 2.3

3
Severo < 2.8 >3 Grado 3 4

Clase
A: enfermedad estable B: enfermedad avanzada C: enfermedad muy avanzada

Puntaje
7 8 10 11

13 <1.8

>6 > 2.3

Clase
Child A Child B Child C

Recomendacin
Disear esquemas con solo 2 medicamentos potencialmente hepatotxicos: De preferencia evitar pirazinamida (Z) Disear esquemas con solo 1 medicamento potencialmente hepatotxicos: De preferencia elegir rifampicina (R) Disear esquemas sin medicamentos potencialmente hepatotxicos.

Dhiman RK, et al. J Clin Exp Hepatology 2012; 2(3):260-70 Sonika U, et al. Trop Gastroenterol 2012;33(2):102-106

RAFA Heptica
Cuadro Clnico:

Diagnstico

Dolor abdominal, nuseas, vmitos, prdida de peso, coluria, fiebre, ictericia, signos de encefalopata y transtornos de coagulacin.

Analtica:
Alteracin o aumentos de las PFH basales

Diagnstico diferencial
Hepatitis viral aguda, autoinmune, colecistitis, colangitis, hepatopata alcohlica, transtornos de la coagulacin, etc.

Marcadores bioqumicos
Integridad del hepatocito
Colestasis

RAFA Heptica

TGO, TGP
FA GGTP BT Albmina TP
Giannini EG, et al. CMAJ 2005;172:367

Funcin masa heptica

RAFA Heptica
Patrones de injuria
( TGP LSN ) ____________
( FA LSN)

Injuria Hepatocelular Colestasis Mixta

LSN: Lmite Superior Normal

5 2 >2y<5

Ejemplo
TGP 160
LSN: 40

FA: 270
LSN: 125

( TGP LSN ) ----------------( FA LSN)

Qu patrn presenta el paciente?:

a)Hepatitis colestsica b)Hepatitis necrotxica c)Mixto RESPUESTA: (1.85) COLESTASIS

RAFA Heptica
Grados de severidad
Enzima
ALT (TGP)

Leve
> 3 y < 5 veces el valor normal

Moderada
> 5 y < 10 veces el valor normal

Severa
> 10 veces el valor normal (500 UI)

Glbay EB et al. Respir Med 2006; 100(10):1834 Chang KC, et al. Eur Respir J 2007;29(2):347

RAFA Heptica
Parmetros para suspender el tratamiento
Enzimas
ALT (TGP)

Sin Sntomas
> 5 veces el lmite superior de la normalidad > 5 veces el lmite superior de la normalidad > 3 veces

Con sntomas
> 3 veces el lmite superior de la normalidad > 3 veces el lmite superior de la normalidad > 3 veces

AST (TGO) Fosfatasa Alcalina

Glbay EB et al. Respir Med 2006; 100(10):1834 Chang KC, et al. Eur Respir J 2007;29(2):347

RAFA Heptica Monitoreo

Perfil heptico completo al inicio del tratamiento Identificar factores de riesgo Educacin al paciente sobre sntomas y signos de alarma Advertir sobre el consumo de alcohol y otras drogas

RAFA Heptica Monitoreo

En pacientes con factores de riesgo
Quincenalmente el primer mes Mensualmente desde el segundo mes

En pacientes sin factores de riesgo

Slo si hay sntomas En quienes reciben Z prolongada:
Mensual luego del segundo mes

RAFA Heptica Manejo

Suspensin de los frmacos
Correccin de desrdenes concomitantes Evaluacin de otras causas

RAFA Heptica Manejo

Ante urgencia: E, FQ, AG en espera de resolucin de hepatitis. Cuando PFH se haya normalizado (TGP < 2 veces LSN o valores basales) retar Dar drogas en secuencia, una por vez: Iniciar con R (menos hepatotxico y principal antiTB) Si no aumentan TG`s, luego de 1 semana continuar con H, luego de 1 semana Z. Monitoreo de PFH 2 v/sem, si alteracin, suspender ltima droga. Si patrn es colestsico: R responsable

RAFA DRMICA

Hgado normal

Hepatopata medicamentosa

RAFA Drmica
Espectro de lesiones: cambios en la coloracin de la piel, lesiones de carcter benigno hasta reacciones severas tipo anafilaxis y falla cutnea aguda. Ms comunes: prurito, rash maculopapular, urticaria. Reacciones graves en 0,6 al 8 %. En retratamientos (Lima): 43.3%. Son producidas por una sola droga. Raro que pacientes se vuelvan alrgicos a tres o cuatro drogas de un esquema

Reacciones drmicas comunes

Rash morbiliforme:
Cualquier frmaco, primeras 2 ss. Puede resolver sin tratamiento especfico

Prurito sin rash:

Relacionado a R y Z, entre 2 a 3 h luego de la ingesta. Es leve y resuelve sin terapia

Fototoxicidad:
Relacionado a Z, Cfz

Eritrodermia exfoliativa
Reaccin generalizada con lesiones eritematosas uniformes y descamativas Pueden afectar hasta el 90% de la superficie cutnea y asociarse con toxicidad sistmica, linfadenopatas y fiebre. H, R, S

Urticaria y angioedema
Usualmente dentro < 36 horas Urticaria vs angioedema Ambas reacciones pueden coexistir, siendo ms infrecuente el angioedema aislado. H, R, E, Z, Eto, Fluoroquinolonas

Anafilaxia
Reaccin sistmica alrgica de riesgo Vasodilatacin e inflamacin de tejidos. Compromiso de VA superior e inferior (estridor, disfona, broncoespasmo). Shock, angioedema, confusin, prurito. Cualquier droga.

Falla cutnea aguda

RAFAs drmicas severas con toxicidad sistmica
Sindrome de Stevens-Johnson (SSJ) Necrolisis Epidrmica Txica (NET) o Enfermedad de Lyell

Entidades muy raras pero con una mortalidad importante (5 y 30% respectivamente).

Falla cutnea aguda

SSJ: <10% de desprendimiento epidrmico,

Sobreposicin SSJ/NET: 10 - 30%,

NET: > 30%,

Falla cutnea aguda

Ocurren dentro de las primeras 3 ss Prdromo de fiebre, sntomas gripales, sensacin de induracin cutnea, prurito, rash morbiliforme y/o lesiones en diana Posteriormente dolor y sensacin de quemazn drmica con la aparicin rpidamente progresiva de necrosis epidrmica

Falla cutnea aguda

El 90% de pacientes tienen lesiones mucosas en orofaringe, genitales y ano, y el 85% tienen lesiones oculares. Puede acompaarse de F persistente, taquipnea, necrosis tubular aguda, traqueobronquitis y erosiones en el tracto digestivo.

Falla cutnea aguda

Factores pronsticos negativos:
Edad Extensin del compromiso drmico Dao renal Neutropenia Historia de polifarmacia

El mayor riesgo se observa en VIH (+) sobretodo si reciben CTX Descrita con H, R, E, S, FQ, Cs.

Falla cutnea aguda

Montesinos, et al. Folia dermatol peru 2006;17(3):119-125

Sindrome de hipersensibilidad: DRESS

Reaccin idiosincrtica Rash morbiliforme con sntomas sistmicos como fiebre, eosinofilia marcada, adenopatas y compromiso visceral: hepatitis, carditis, pancreatitis, nefritis o neumonitis intersticial. E, H, R, aminoglucsidos, Cs, PAS

Criterios de severidad
- Cutneos: Eritema confluente Edema facial o centrofacial Dolor drmico Prpura palpable Necrosis drmica Formacin de ampollas, Signo de Nikolsky Erosiones de membranas mucosas Urticaria Edema de la lengua
- Generales: -Fiebre alta (temperatura >40C) -Adenomegalias -Artralgias o artritis -Disnea, sibilantes -Hipotensin

RAFA RENAL

RAFA Renal Factores de riesgo

Dependientes de la droga: E, R, AG
Tipo de aminoglicsido Altas concentraciones sricas Dosis acumulada Duracin y frecuencia de administracin

Dependientes del paciente MONITOREO

Edad avanzada Disfuncin renal pre-existente

PERIDICO

Creatinina > 1.3 mg/dl EOC anormal tamizaje

Hipoalbuminemia Disfuncin heptica Disminucin de la perfusin renal Uso concomitante de nefrotxicos

RAFA Renal
Falla renal aguda

En 8-26% de pacientes con inyectable. Tambin R. Toxicidad por acumulacin de AG en tejido renal, por reabsorcin a nivel de tbulos proximales. No se metabolizan. La toxicidad se incrementa en forma proporcional a la dosis acumulada del inyectable. Concentracin 1/20 concentracin sangre/orina y 1/8 sangre/odo No es predecible, es generalmente leve y potencialmente reversible (estados iniciales)

RAFA Renal Toxicidad de Inyectables

Peloquin CA, et al. Clin Infect Dis 2004;38:1538

RAFA Renal Cul es el inyectable ms txico?

% nefrotoxicidad
20% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% Estreptomicina Amikacina Kanamicina
Estreptomicina Amikacina Kanamicina

Peloquin CA, et al. Clin Infect Dis 2004;38:1538

RAFA Renal
Prevencin en comorbilidad renal

RAFA Renal
Diagnstico
Incremento de 0.5 mg/dL o del 50% de la Cr srica basal en 02 mediciones con intervalo de 1 semana.

Primeras manifestaciones: excrecin urinaria de enzimas tubulares, proteinuria y excrecin de 2 microglobulina.

Dao inicial luego de 5-7 das de iniciado tratamiento, en estado inicial es reversible. Ms tarde: leucocituria y cilindruria Finalmente: Disminuye filtracin glomerular, BUN y Cr srica.

RAFA Renal
Manejo
Tratamiento sintomtico Suspender el tratamiento por 01 semana. Al recuperar funcin renal basal, cambiar por Cm o espaciar la dosis 2-3 veces/semana. Casos severos infrecuentes; requiere hospitalizacin para retos de fluidos y electrolitos. Si no mejora, I/C Nefrologa ante posibilidad de dilisis

RAFA AUDITIVA

RAFA Auditiva

El dao del VIII par craneal se manifiesta usualmente por prdida de audicin (coclear) o Sntomas vestibulares tales como nistagmus, ataxia y desequilibrio Dao vestibular: Estreptomicina Dao coclear: Kanamicina, Amikacina El dao vestibular es ms precoz La prdida de audicin es irreversible.

RAFA Auditiva Factores de riesgo y monitoreo

Uso de aminoglucsidos por tiempo prolongado Enfermedad pre-existente, adultos mayores, diabticos, insuficiencia renal, VIH, drogas concomitantes En todo paciente realizar audiometra basal (Antes de iniciar tratamiento) y monitorear signos de alarma (acfenos, prdida de audicin, nistagmos, ataxia, desequilibrio). Si el paciente recibe el inyectable por periodo mayor de 6 m: audiometra de control.

RAFA Auditiva Manejo

Si se presenta se debe disminuir dosis o discontinuar uso de frmacos. Considerar aminoglucsido 3 v/semana. Solicitar audiometra y evaluacin por otorrinolaringlogo. En caso de no contar con este recurso derivar a establecimiento de mayor complejidad. Alternativa puede ser cambiar terapia parenteral a capreomicina.

RAFA NEUROPSIQUIATRICA

RAFA NEUROPSIQUIATRICA
En casos de TBMDR:
Altas incidencia

Neuropata perifrica Convulsiones Depresin Psicosis

Cohorte de Lima: -Previo al Tto: Psicosis 0% Depresin 52% Ansiedad 9% -Con Tto: Psicosis: 12% Depresin 13% Ansiedad 12%

TOXICIDAD NEUROPATICA PERIFERICA Factores de riesgo y diagnstico

Medicamentos sospechosos H, Cs, FQ, AG, Eto Factores de riesgo: diabticos, VIH y alcohlicos. Clnica: ardor o entumecimiento de los pies, peor en la noche o al caminar, debilidad en las piernas al caminar, calambres o dolor de piernas. Diagnstico diferencial: diabetes, alcoholismo, carencias vitamnicas, VIH, hipotiroidismo, uremia.

NEUROPATIA PERIFERICA
PAIS Frecuencia TIEMPO PROMEDIO DE PRESENTACION FARMACOS SOSPECHOSOS PERU 20% 9m AG, Cm, H, Eto, FQ, CS, E AINEs o acetaminofen Gabapentina Antidepresivos Triciclicos Terapia Fsica Correccin de otras causas posibles ( DM, alcoholismo, HIV, etc. ) Cambiar el aminoglucosido a CM Disminucin de las dosis o suspensin del agente etiolgico probable TOMSK 4.1% 14 m (4.9 a 29.7)

ESTRATEGIAS DE MANEJO

Lizarbe, V. Reacciones adversas con drogas de segunda lnea. X Curso internacional de tuberculosis. Lima. Diciembre 2008

CONVULSIONES
Se asocia al uso de Cs, H y FQ. Factores de riesgo: Epilepsia, enfermedad mental, alcoholismo Suspender definitivamente las drogas sospechosas. Realizar diagnstico diferencial Al resolverse las convulsiones, reinicie los medicamentos uno por uno; la Cs no deber reiniciarse a menos que sea estrictamente necesario. Contine con la terapia anticonvulsiva durante todo la terapia antiTB Si existe un medicamento alternativo disponible, no incluya la cicloserina.

CONVULSIONES
PAIS
Frecuencia

PERU
8.3% (CEFALEA + CONVULSIONES) 6.4 m CS, H, FQ Anticonvulsivantes

TOMSK
11.5%

TIEMPO PROMEDIO DE PRESENTACION FARMACOS SOSPECHOSOS ESTRATEGIAS DE MANEJO (HOSPITALARIO)

14 m (4.9 a 29.7)

Correccin de otras posibles causas

Disminucin de las dosis del agente etiolgico probable Tomsk: Suspensin permanente: 10.7% (Cs)

Lizarbe, V. Reacciones adversas con drogas de segunda lnea. X Curso internacional de tuberculosis. Lima. Diciembre 2008

DEPRESION
Cs, H, FLQ, Eth Evaluacin psiquitrica basal Reconocer sntomas: nimo deprimido, irritabilidad, astenia, problemas de concentracin, del sueo, etc. Cuando la depresin mayor, usar antidepresivos triciclicos (amitriptilina), o inhibidores de recaptacin de la serotonina (fluoxetina). Reducir la dosis de cicloserina o etionamida

PSICOSIS
Medicamentos ms frecuentes: Cs, FQ. Ocasionalmente H. Reconocer sntomas: alucinaciones, delusiones, ansiedad, euforia, alternaciones del comportamiento, ideas suicidas Suspensin inmediata del tratamiento Si hay presencia de psicosis severa, hospitalizar al paciente y mantenerlo bajo vigilancia. Manejo por especialidad

Casos clnicos

CASO CLINICO 1
Mujer de 34 aos, sin comorbilidad ni contactos referidos Marzo 2007: Dx. TBp FP(++), fracaso a Esq. UNO, C(+): al 4m CERI (14.09.07): Esq ESTANDARIZADO; obtienen PS antes de iniciar esquema. PS(30.07.07): Resistente: H R; Sensible al resto Esq. INDIV: Km Cx Eto E Z Cs PAS. FI: 26.03.08 Adherente al tratamiento; con conversin bacteriolgica al 1m

A enero del 2009: Cursa el 11 m de tratamiento.

EVALUACION MEDICA MENSUAL

E S Q
Control 2m Molestias digestivas, dispepsia e hipoacusia Control 4m Molestias gstricas Hipoacusia

I N D I 26.03.08 V I D Control: 1m U Epigastralgia A L I Z A D O

Control 3m

Dispepsia y gastritis
Audiometria normal

Control 5m Nuseas y Cefalea ocasional

EVALUACION MEDICA MENSUAL

Audiometria: Hipoacusia neurosensorial izquierda leve/moderada

Control 7m Molestias gstricas Hipoacusia

CERI 23.01.09 (11m) Retira Km, seguimiento por ORL y PSIQ

Control 9m Incremento de epigastralgia Hiporexia

U.T. 02.02.09 Control: 6m Debilidad generalizada Estado ansioso

Control 8m
Vmitos Tendencia al llanto

Control 10m Trastorno depresivo moderado

Fluoxetina Clonazepam

PREGUNTAS
1. CUANTAS RAFAs IDENTIFICA EN EL CASO PRESENTADO A) Una B) Dos C) Tres D) Cuatro

SEALE CUALES RAFAs Y REPRTELO

2. CUANTAS DROGAS DEBEMOS USAR EN CASOS DE MDR ESTRICTO (Resistente a: H R)

A) SIETE B) SEIS C) CINCO D) CUATRO

E) SOLO TRES DROGAS NUEVAS 3. DESPUES DE CUANTOS CULTIVOS NEGATIVOS SE DEBE RETIRAR EL INYECTABLE? A) 12 B) 08 C) 06 D) 03

E) Slo ante la evidencia de hipoacusia.

Caso clnico 2
Mujer de 24 aos ,costurera, conviviente Paciente sintomtica respiratoria, con fiebre vespertina, prdida ponderal Frotis de esputo (2+) BAAR del 25.05.08

Diagnstico de TB P FP (2+) NT

Medidas a tomar
Cultivo y PS rpida (proporciones) de inicio Asegurar DOTS Bioqumica basal Bk y cultivos mensuales Chequeos peridicos por mdico tratante Deteccin precoz de RAFAs

 Inici esquema UNO dosis/kg el 26.05.08. Buena adherencia y tolerancia inicial

Mejora clnica y cada de la fiebre alrededor de la 14 dosis.

 Presenta leve sensacin nauseosa , consignndose el 16.06.08 (19 dosis) un tinte ictrico en escleras, naseas, vmitos y reaparicin de alza trmica, persistente durante todo el da.

Conducta a seguir?
a) Suspender el tratamiento y reiniciarlo luego de 7 das b) Esperar que resuelvan las molestias y reiniciar el tratamiento c) Solicitar analtica bsica d) Suspender el tratamiento, solicitar analtica bsica y derivar a especialista/consultor e) Ninguna

El 19.06.08 (22 dosis) se suspendi el tratamiento.

 Fue reiniciado el 23.06.08 tolerando una sola toma. Present marcada intolerancia oral, mayor ictericia, petequias, reaparicin de fiebre persistente y leve prurito en tronco y extremidades, por lo cual fue referida el 27.06.08 al Hospital Carrin del Callao.

Qu tipo de RAFA se ha identificado?

1. 2. 3. 4. RAFA RAFA RAFA RAFA GASTRICA HEPATICA DERMICA HEMATOLOGICA

Marcar la verdadera:
a) Las reacciones drmicas generalmente son producidas por una sola droga. b) Las frecuencia de RAFAs drmicas est bien documentada en el pas c) Las reacciones severas se reportan hasta en 10% de pacientes d) Frecuentemente los pacientes se vuelven alrgicos a las tres o cuatro drogas de un esquema.

Fueron criterios de referencia justificados, excepto

a) b) c) d) e) Intolerancia oral Petequias Reaparicin de fiebre Prurito Ictericia progresiva

Qu pruebas diagnsticas seran las ms tiles?

a. Hemograma b. Glicemia c. Tiempo de protrombina d. Perfil heptico e. Perfil lipdico RESPUESTAS: 1. Alternativas a, d 2. Alternativas a, b, c 3. Alternativas b, c, d 4. Alternativas a, b, c, d 5. Todas

Analtica:

BT: 9.6 BD: 9 BI: 0.6 TGO: 1016 TGP: 1960 F. Alc: 375 GGT: 82 PT: 6.1 Alb: 1.6 Glob: 4.5 TP: 94.7 TP: 7% Glicemia: 26mg/dl HGMA: 15600 WBC PLT 80 000

 Recibi el manejo inicial en hospitalizacin de neumologa, presentando deterioro clnico: mayor ictericia, somnolencia, desorientacin.

Con el diagnstico de insuficiencia heptica aguda, fue trasladada a UCI el 01.07.08 donde recibe bsicamente medidas de soporte, evolucionando favorablemente. Pas nuevamente al servicio de neumologa el 03.07.08, continuando con franca mejora.

 El da 09.07.08 aparece progresivamente prurito en cara y extremidades que posteriomente se generaliza y al segundo da aparece rash drmico morbiliforme difuso. Se nota aparicin de lesiones ampollares dolorosas con signos de necrosis drmicas, fiebre persistente >40C Luego presenta lesiones dolorosas en mucosa bucal e hipotensin arterial

Constituye reaccin drmica grave?

Compromiso sistmico: heptico, fiebre persistente, hipotensin Reaccin drmica severa Dolor drmico Necrosis drmica Formacin de ampollas, Signo de Nikolsky Erosiones de membranas mucosas Evidencia de actividad de enfermedad TB?

Se complic con sepsis severa a punto de partida drmico, con aislamiento de Pseudomona aeruginosa en cultivo de secrecin de herida (lcera de presin). Recibi hidratacin enrgica por va central (flebotoma), antibioticoterapia amplia, corticosteroides sistmicos, antihistamnicos y soluciones tpicas. La evolucin fue lenta favorable, aunque se deterior el estado nutricional.

Falla cutnea aguda

Sindrome de Stevens-Johnson (SSJ) Necrolisis Epidrmica Txica (NET) o Enfermedad de Lyell

Entidades muy raras pero con una mortalidad importante (5 y 30% respectivamente).

 El 02.09.08 inici esquema emprico: Cfx-Cs-KEth, presentando rash diseminado luego de la primera toma, motivo por el cual se suspendi el tratamiento por 10 das. Continu con corticosteroides sistmicos por VO y antihistamnicos, con buena respuesta, inicindose un reto de esquema emprico modificado por RAFA. Se plante Cfx-Cs-Cm-PAS-Eth, logrndose la tolerancia a TODAS LAS DROGAS.

Muchas gracias

jcabrera@minsa.gob.pe