DIABETES MELLITUS

Dra. Lissette Torres Medicina Interna Diabetologa Clnica de Diabetes Hospital General San Juan de Dios

DEFINICION
Grupo de enfermedades metablicas caracterizadas por hiperglicemia, debido a un defecto en la secrecin de insulina, en su accin o ambas. La hiperglicemia crnica esta asociada a largo plazo con dao, disfuncin y falla de diversos rganos, especialmente los ojos, riones, nervios, corazn y vasos sanguneos.

CLASIFICACIN ETIOLOGICA DE LOS DISTURBIOS DE LA GLICEMIA

I.

Diabetes mellitus tipo 1

a. Mediada por proceso inmune b. Idioptica

II. II.

Diabetes mellitus tipo 2

Otros tipos especficos

a. Defectos genticos en la funcin de la cel. Beta b. Defectos genticos en la accin de la insulina c. Enfermedades del pncreas excrino d. Endocrinopatas e. Inducido por drogas, productos qumicos f. Infecciones g. Formas poco comunes de tipo autoinmune h. Sindromes genticos asociados a la diiabetes

IV.

Diabetes mellitus gestacional

PRINCIPALES CARACTERISTICAS
DM TIPO 1
Predomina edad <20 aos

DM TIPO 2
Predomina edad >40 aos
Deficiencia relativa + resistencia insulinica Individuo obeso, sedentario e hipertenso Inicio insidioso a veces asintomtico o por complicaciones crnicas Descompensacin tipo coma hiperosmolar Herencia polignica

Deficiencia absoluta de insulina (destruccin autoinmune)

Individuo delgado

Sntomas: polidipsia, polifagia y adelgazamiento

Descompensacin tipo cetosis

Herencia asociada al sistema HLA

DIABETES MELLITUS TIPO 1

La autoinmunidad, la mayora de las veces puede ser detectada en el diagnstico por la presencia de autoanticuerpos (anticlula Beta, antiinsulina), individuos sin anticuerpos: idioptica. El 80% de los casos: antes de los 30 aos, caracterizado por la tendencia a la cetosis. Segunda enfermedad crnica ms frecuente en la infancia Menos del 10% de los casos de diabetes.

DIABETES MELLITUS TIPO 2

Tipo ms comn Disturbios caractersticos: secrecin de insulina disminuida y/o resistencia insulnica. Factores etiopatognicos:
Genticos Ambientales (obesidad)

BASE GENETICA PARA LA DM TIPO 2

Riesgo entre hermanos

Hermano gemelo idntico afectado: 100% riesgo de desarrollar DM tipo 2 Dems hermanos gemelos 30-40%

Herencia de la resistencia a la insulina

Agregacin familiar (indios Pyma)- codominante. Nivel de insulinemia en ayuno herencia autosomica recesiva.

Factores de Riesgo
Edad: 45 aos HistoriaFamiliar de Diabetes HTA Sobrepeso Sedentarismo HDL bajo o TG altos Raza Historia de diabetes gestacional Historia de Enf. Vascular Relacin cintura cadera, (H + 1.0; M + 0.9)

La diabetes es una enfermedad vascular

Retinopata diabtica ~ 50%
La causa principal de ceguera en adultos en edad laboral1

Accidente cerebrovascular
Incremento de 2 a 4 veces en la mortalidad cardiovascular y accidente cerebrovascular3

Enfermedad cardiovascular ~ 45%

8/10 pacientes diabticos fallecen por eventos CV4

Nefropata diabtica ~ 35%

La causa principal de enfermedad renal terminal2

Neuropata diabtica ~ 40%

La causa principal de amputaciones no traumticas de las extremidades inferiores5

1 Fong

DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99S102. 2 Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94S98. 3 Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672676. 4 Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997. 5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78S79. Decision Resources., Inc.1999.

DIABETES MELLITUS IMPACTO EN SALUD PUBLICA

Gran prevalencia Mortalidad considerable

Frecuentes complicaciones agudas y crnicas Control metablico Tratamiento de complicaciones Ceguera, IRC, amputaciones.

Alto costo

Incapacitacin y acortamiento de vida til

Mortalidad prematura

Los islotes como rgano: funcin de los islotes pancreticos en la homeostasis normal de la glucosa

Pncreas normal y los islotes de Langerhans

lbulos ducto intralobular

islote

vaso sanguneo

islote de Langerhans

Adaptado de y disponible en: http://pathologyoutlines.com/pancreas.html. Se accedi a este sitio el 28 de febrero de 2006.

Islotes de Langerhans

~ 3.000 clulas 200 m 75% clulas beta 25% clulas no beta

Fotografa de microscopia: Lelio Orci, Ginebra.

Clulas beta y clulas alfa en el pncreas de individuos normales

Clulas beta

Clulas alfa

Representan alrededor del 50% de la masa endocrina del pncreas.1 Producen insulina y amilina.2 La insulina se libera en respuesta a los niveles elevados de glucosa en sangre.2

Representan alrededor del 35% de la masa endocrina del pncreas.1 Producen glucagn.2 El glucagn se libera en respuesta a los niveles bajos de glucosa en sangre.2

1. Cabrera O y cols. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103:2334-9. 2. Cleaver O y col. En: Joslins Diabetes Mellitus. 14a ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39.

proinsulina
S

S S
S

insulina pptido C

Proinsulina < insulina

Fisiopatologa de la diabetes tipo 2

Disfuncin de las clulas de los islotes Resistencia a la insulina.

La produccin elevada de glucosa heptica en la diabetes tipo 2 es el resultado de la combinacin de : Exceso de glucagn a partir de las clulas alfa pancreticas Disminucin de la insulina a partir de las clulas beta pancreticas

1. 2.

NADPH

NADP

Glucosa

Sorbitol

Gluc. 6P
Gln Gluc

Fructosa 6P Gliceraldeido 3P

Glucosamina 6P
GFAT

UDP Nacetil Glucosamina

NAD

NADH

NAD

Glicerol P DAG PKC

NADH

1-3 DifosfoGlicerato

Metilglioxal AGES

Brownlee M , Nature 2001, 414, 813-820

La insulina y el glucagn regulan la homeostasis normal de la glucosa

glucagn (clulas alfa)

()
pncreas

() (+) (+)
Captacin de glucosa

(+)
insulina (clulas beta)

()
Produccin de glucosa

Glucosa en sangre
hgado
msculo y tejido adiposo

Porte D Jr y col. Clin Invest Med 1995;18:247-54. Adaptado de Kahn CR, Saltiel AR. Joslins Diabetes Mellitus. 14a ed. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:145-68.

La Glucosa Estimula la secrecin de Insulina

Ca2+
Canal K/ATP Canal voltajedependiente Ca2+

ATP/ADP

Transportador de Glucosa

Grnulos de Insulina Liberacin de Insulina

Receptor de GLP-1

Clula Pancretica

Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.

Efectos de la insulina
Hgado. - Efectos anablicos. Promueve tanto la sntesis como el almacenamiento de glucgeno. Incrementa la sntesis de protenas, triglicridos y VLDL. Inhibe la glucogenlisis y la sintesis de glucosa a partir de cidos grasos y aminocidos con la consecuente produccin de cetocidos.

Efecto en el msculo: Sntesis incrementada de protenas. Incrementos en el transporte de aminocidos. Incrementos en la sntesis de protenas ribosomales. Sntesis incrementada de glucgeno. Incrementos en el transporte de glucosa.

Efectos en el tejido adiposo: Incremento en el almacenamiento de triglicridos. Activa la lipoprotenlipasa A2 para hidrolizar los triglicridos de las lipoprotenas. Aumenta el transporte de glucosa a las clulas adiposas. Inhibe la degradacin de las molculas de triglicridos almacenadas dentro de las clulas grasas.

Efectos del Glucagon

El glucagn se sintetiza en las clulas alfa en los islotes del Langerhans y se deriva de una molcula precursora mucho mayor llamada proglucagn. Dentro de la molcula de proglucagn existen otros pptidos incluyendo el pptido 1 tipo glucagn, llamado GLP-1, y pptido tipo glucagn, denominado GLP-2 Tanto GLP-1 y GLP-2 aumentan despus de las comidas. Un derivado de GLP-1 es un estimulador extremadamente potente de las clulas beta pancreticas y se cree que es el principal factor fisiolgico intestinal (incretina) que potencia la secrecin de insulina inducida por la glucosa despus de las comidas.

El glucagn pone a disposicin de los tejidos la energa entre las comidas al estimular la degradacin del glucgeno almacenado, manteniendo la produccin de glucosa heptica a partir de los aminocidos y acidos grasos promoviendo la produccin de cuerpos cetnicos La secrecin de glucagn es inhibida por la glucosa. Muchas otras sustancias estimulan la liberacin de glucagn, como por ejemplo ciertos aminocidos, catecolaminas, colecistocinina, gastrina, polipptido gstrico inhibitorio (GIP) y glucocorticoides.

La fisiopatologa de la diabetes mellitus tipo 2 incluye tres defectos principales

Deficiencia de insulina

Islote

Pncreas

La clula alfa produce glucagn en exceso

La clula beta produce menos insulina Insulina disminuida

Glucagn en exceso Insulina disminuida

Hiperglucemia Hgado
Produccin de glucosa en exceso

Msculo y grasa

Resistencia a la insulina (captacin de glucosa disminuida

Adaptado de Buse JB y cols. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:14271483; Buchanan TA Clin Ther 2003;25(suppl B):B32B46; Powers AC. In: Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. New York: McGraw-Hill, 2005:21522180; Rhodes CJ Science2005;307:380384.

Citosol

Glucosa plasmtica

HK/GK
Glucosa ATP G6P

PFK

PK
Piruvato

ATP NADH+H
+

Mitocondria
PDH Acetil CoA
AGL Aminocidos

Glut 2

[ATP] [ADP][Pi]

CO2

Transporte de electrones

NADH FADH2 CO2

Ciclo de Krebs

K+

Ca2+

Exocitosis

+
Despolarizacin

+
Secrecin de insulina

Perfiles de insulina y glucosa en personas no diabticas

75
Insulina (U/ml) Desayuno Almuerzo Cena

50 25 0
Insulinemia basal

Glucosa (mg/dl)

100
Glucemia basal

En la diabetes tipo 2 se pierde la primera fase de la respuesta de la insulina a la administracin de glucosa intravenosa
Insulina plasmtica (U/mL) 120 Insulina plasmtica (U/ml) 100 80 60 40 20 Normal 120 100 80 60 40 20 0 -30 0 30 60 90 120 Tiempo (min)
n = 9 normal; diabetes tipo 2. Adaptado de Pfeifer MA y cols. Am J Med 1981;70:579-88.

Diabetes tipo 2

-30 0

30 60 90 120

Tiempo (min)

FACTORES MEDIOAMBIENTALES

Obeso metablicamente sano

Obeso, IR/Hiperinsulinmico

Predisposicion a IR/Hiperinsulinemia

Islotes pancreaticos

Compensacin de la celula TNG

Disfuncin de la celula IGT

Falla de la celula DM 2

JCI 2006

CELULA BETA Cuestin de vida o muerte?

Masa Cel. B

Obesidad no DM

DM 2

Science 2005

Cambios en la masa de clulas beta

50% del volumen
(masa) de clulas beta

DM

DM

40%
Adaptado de Butler AE y cols. Diabetes 2003;52:102.

63%

Menor cantidad de islotes pancreticos en la diabetes tipo 2

Normal

Compensacin Ms islotes Islotes ms grandes Ms clulas beta por islote Clulas beta ms grandes

Obesidad no diabticos

Diabetes tipo 2

Descompensacin Menor cantidad de islotes Menos clulas beta por islote Amiloidosis

Adaptado de Rhodes CJ. Science 2005;307:380-4.

Cinco fases de la progresin de la diabetes

400

Fase 5

Descompensacin Diabetes tipo 1 Cetosis Masa de clulas beta Reduccin grave Descompensacin Diabetes tipo 2 Diabetes tipo 1 en fase inicial Masa de clulas beta Reduccin grave Descompensacin Transitoria Masa de clulas beta Limtrofe Adaptacin ATG, Pre-Tipo 1, Tx islotes Masa de clulas beta Limtrofe

300

Fase 4

200

Fase 3 Fase 2

100

Fase 1
0

Fase 0
Reproducido de Weir GC, Bonner-Weir S. Diabetes 2004;53:S16-21.

Masa de clulas beta compensada normal o aumentada (resistencia a la insulina/obesidad) Normal

La funcin de las clulas beta es anormal en la diabetes tipo 2

Existe una amplia gama
de alteraciones funcionales: Liberacin de insulina en forma oscilante anormal. Aumento de los niveles de proinsulina. Prdida de la primera fase de la respuesta de la insulina. Segunda fase de la respuesta de la insulina anormal. Prdida progresiva de la masa funcional de las clulas beta. Alimentos
* *

500

Personas normales Personas con diabetes tipo 2

Insulina (pmol/l)

400 300 200 100 0 0 60 120 180

Tiempo (min)
* p < 0,05 entre grupos. Buchanan TA. Clin Ther. 2003;25(suppl B):B32-46; Polonsky KS y cols. N Engl J Med 1988;318:1231-9; Quddusi S y cols. Diabetes Care. 2003;26:791-8; Porte D Jr, Kahn SE. Diabetes 2001;50(suppl 1):S160-3. Adaptado de Vilsbll T y cols. Diabetes 2001;50:609-13.

HIPERGLUCEMIA

HIPERGLUCEMIA

DAG

PKC Isoformas y

eSON ET-1

FC Vascular

TGF- Colgeno Fibronectina

PAI-1

FN-

NAD(P)H oxidasa

Anormalidades flujo sanguneo

Permeabilidad vascular y angiognesis

Oclusin capilar

Fibrinolisis

Expresin gentica proinflamatoria

ROS

Oclusin capilar

Efectos mltiples

Progresin natural de la diabetes tipo 2

DIAGNSTICO
350 300 250 200 150 100 50 250 200 150 100 50 0 Glucosa (mg/dl)

glucosa posprandial
glucosa en ayunas

demanda de insulina nivel de insulina

Funcin inadecuada de las clulas beta Disminucin de la funcin de las clulas beta

Demanda relativa de insulina

Obesidad
Aspectos clnicos

TAG

Diabetes

Hiperglucemia no controlada

Alteraciones macrovasculares

Alteraciones microvasculares
Aos
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30

TAG: tolerancia alterada a la glucosa. Adaptado de Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, MN: International Diabetes Center;2000.

Etapas de la DM2 en relacin al funcionamiento de las clulas Beta

100 Masa insular: 53%
IGT
Hiperglucemia Postprandial

Prdida del 50% en 5 aos

75
Funcin clula-beta (%)

50

Masa insular: 24%

Diabetes tipo 2 Diabetes tipo Diabetes tipo fase I 2 2 fase II y III fase IV

25

0 -12 -10 -6 -2 0 2 6 10 14

Aos de diagnstico
Fuente: UKPDS

Gracias