Moléculas de carácter lipidico originadas de la oxigenación de ácidos grasos esenciales de 20 carbonos tipo omega-3 y omega-6.

Hormonas muy reactivas derivadas del ácido araquidónico, producidas por la mayoría de tejidos. Incluyen PG, Tx, PGI2, LT, lipoxinas y hepoxilinas. Cumplen amplias funciones como mediadores para el sistema nervioso central, los eventos de la inflamación y de la respuesta inmune.

Formado por una cadena de 20 C con 4 dobles enlaces cis en posiciones 5, 8, 11 y 14.

Precursor más importante y la fuente más abundante de los eicosanoides.
Síntesis a partir del ácido linoleico por elongación y desaminación en el hígado y se acumula en las membranas de las células en los fosfolípidos. Uno de los ácidos grasos esenciales requeridos por la mayoría de los mamíferos.

PROSTAGLANDINAS: Cualquier miembro de un grupo de compuestos lipídicos derivados de Ac. grasos. Tienen importantes funciones y se encuentran entre las más potentes de todas las sustancias producidas y liberadas por las células. Algunas funciones son: -Intervienen en la respuesta inflamatoria. -Aumento de la secreción de mucus gástrico, y disminución de secreción de ácido gástrico. -Provocan la contracción de la musculatura lisa. -Intervienen en la regulación de la temperatura corporal. -Controlan el descenso de la presión arterial.

• La prostaciclina (o PGI2) actúa principalmente previniendo la formación y agregación plaquetaria en relación con la coagulación de la sangre. Es también un vasodilatador eficaz. • Los tromboxanos: Su principal función biológica es participar en la Hemostasia, es decir en los procesos de coagulación y agregación plaquetaria.

Primer paso en la síntesis de prostaglandinas:

Ciclooxigenasa (COX):
- La primera enzima en la vía sintética de los prostanoides es la sintasa de endoperoxidasas de prostaglandinas G/H, que se denomina coloquialmente ciclooxigenasa.

Es de dos tipos :

COX1:
• Se expresa de manera constitutiva, sintetiza prostanoides de acción reguladora en la homeostasis. En la mayor parte de las células y tejidos especialmente en el riñón y el tubo gastrointestinal. • Participa en la producción de prostaglandinas que intervienen en procesos fisiológicos tales como: protección del epitelio gástrico, mantenimiento del flujo renal, la agregación plaquetaria.

COX 2:
• Regulación ascendente por citocinas, lesiones y factores de crecimiento y es la principal fuente de formación de prostanoides en la inflamación. • No está presente en condiciones normales , es inducida por algunos factores.

Rutas principales de biosíntesis de prostaglandinas:

Síntesis de TXB2 a partir de PGH2

Resumen:

Los eicosanoides están implicados en la mayoría de las funciones orgánicas, y tanto estímulos fisiológicos como no fisiológicos pueden aumentar sus acciones. Asociamos la producción de eicosanoides a la regulación y control de procesos patológicos como la fiebre, el dolor, la inflamación, el asma, la aterosclerosis y otras enfermedades; pero también la asociamos a la regulación y control de funciones biológicas importantes como el equilibrio electrolítico, la presión arterial, la agregación plaquetaria y el trabajo de parto. .

La permeabilidad vascular y el tono están influidos por la síntesis local de prostaglandinas, en especial la prostaciclina (PGI2) que es sintetizada fundamentalmente en el endotelio vascular y actúa sobre receptores IP para provocar vasodilatación e inhibir la agregación plaquetaria (por lo que comparte acción con el óxido nítrico).

El proceso de agregación plaquetaria está inducido por la estimulación de los trombocitos. Dicha estimulación, es precedida por la liberación de ácido araquidónico y la formación de TXA2. La PGI2 antagoniza este mecanismo, para evitar la formación de trombos intravasculares.

Los leucocitos estimulados sintetizan diferentes proporciones de prostaglandinas y leucotrienos. Los neutrófilos estimulados liberan como eicosanoide principal LTB4, otros glóbulos blancos, como linfocitos, monocitos, basófilos y macrófagos, además de leucotrienos también sintetizan prostaglandinas.

Los eicosanoides son producidos a nivel renal en diferentes estructuras: glomérulo, túbulo colector, asa de Henle, células intersticiales, arterias y arteriolas. Su síntesis se va a ver incrementada por la acción de la Angiotensina II, la HAD (hormona antidiurética)

Las prostaglandinas regulan el flujo sanguíneo renal. La PGE2 y la PGI2, aumentan el flujo sanguíneo, favoreciendo la diuresis y la natriuresis. La síntesis intrarenal de estos autacoides es estimulada por diversos mecanismos: la acción de hormonas vasoconstrictoras (angiotensina II, noradrenalina.)

Los eicosanoides van a actuar en el riñón de diferentes maneras: -Controlan el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular (FG), al producir vasodilatación. -Ejercen un efecto natriurético, al inhibir la reabsorción tubular del cloruro sódico. -Favorecen la diuresis, interfiriendo con la acción de la HAD. -Estimulan la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares del riñón.(PGI2, PGE2 y la PGD2)

Los eicosanoides realizan diversas funciones a este nivel, principalmente: -Transporte del esperma. -Regulación de los cambios en el flujo sanguíneo de las mucosas genitales. -Motilidad de las trompas. La PGE2 y la PGF2a son sintetizadas por las vesículas seminales. La próstata y los testículos sintetizan sólo pequeñas cantidades.

En los órganos reproductores femeninos, cabe destacar por su importancia el efecto de las prostaglandinas sobre el útero. Se ha sugerido que las PGs uterinas producen la luteólisis. La PG más importante en los procesos de ovulación, menstruación, luteólisis e inicio del trabajo de parto, es la PGF2a, aunque también participan la PGE2 y la PGI2. La PGF2a tiene una propiedad constrictora sobre el miometrio y los elementos contráctiles (actina-miosina) del folículo maduro.

En lo que respecta al sistema endocrino, las PGs actúan como mediadores entre estímulos nerviosos y glándulas secretoras. Se ha demostrado tanto in vivo como in vitro que los eicosanoides pueden afectar a la secreción de neurohormonas. Las PGE promueven la liberación de hormona de crecimiento (GH), prolactina (PRL), tirotropina (TSH), ACTH, hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH). Sin embargo, tales efectos farmacológicos no se observan en pacientes que reciben PGE. Los productos obtenidos por la vía de la lipooxigenasa también afectan a la liberación de hormonas. Por otro lado, la PGE2, mediante el receptor EP3, inhibe la lipólisis y presenta efectos similares a la insulina sobre el metabolismo hidrocarbonado.

El SNC sintetiza prostanoides (PGE2 y PGF2a), pero la función exacta de los mismos es desconocida. El hipotálamo sintetiza PGE2 y su concentración aumenta en el LCR durante la fiebre inducida por pirógenos. Si se administran antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se inhibe la formación de prostaglandinas y se reduce la fiebre. Las PGs, especialemente la PGE2, también inhiben la liberación de noradrenalina en las terminaciones postsinápticas del sistema simpático, desempeñando un importante papel en la neurotransmisión.

PGF2, PGI2, TXA2, LTC4 Y LTD4 contraen el músculo liso longitudinal y circular. Por otro lado la PGE2, la cual contrae el músculo liso longitudinal pero relaja el músculo liso circular. La PGE2 y la PGF2a provocan fuertes contracciones provocando dolor, diarrea, nauseas y vómitos. Dichos efectos se ponen de manifiesto cuando la PGE2 se utiliza en forma oral para inducir el aborto. La PGE2 y la PGI2 disminuyen el volumen de secreción gástrica, acidez, pepsina, produciendo vasodilatación en la mucosa gástrica, con un aumento de la secreción de moco.

Diversos tipos de eicosanoides son liberados en procesos alérgicos, como la PGD2, PGH2 y el TXA2, los cuales son potentes broncoconstrictores. Los leucotrienos cisteinicos LTC4, LTD y LTE, liberados durante el proceso inflamatorio, actúan sobre un receptor específico llamado Cist. LT1, produciendo los siguientes efectos: broncospasmo, aumentos de secreción mucosa y de la permeabilidad vascular, edema de las vías respiratorias. Todos estos signos y la función pulmonar deteriorada mejoran en pacientes tratados con antagonistas de dicho receptor, aliviando de este modo los síntomas producidos por el asma.

Las prostaglandinas y los leucotrienos participan activamente en la respuesta inflamatoria. Los prostanoides, en general: inhiben la proliferación y la función de los leucocitos, disminuyendo la respuesta inmunológica. La PGE2 potencia el efecto vasodilatador de la histamina y la bradicinina, favoreciendo el aumento del flujo sanguíneo al área inflamada. Potencia el efecto de la bradicinina al dolor y aumenta la temperatura corporal (fiebre) inducido por citoquinas. Su efecto antiinflamatorio se manifiesta por la disminución de la actividad de células que participan en el proceso inflamatorio.

La inflamación es una respuesta inmunológica a invasores extraños tales como virus y bacterias. Activando células inmunitarias en respuesta a los microorganismos. En esta diversas clases de glóbulos blancos se transportan por el torrente sanguíneo hasta el lugar de la infección.

Dentro de las causas mas comunes podemos encontrar las siguientes: • Infecciones persistentes • Enfermedades mediadas por el sistema inmune • Exposición prolongada a agentes tóxicos (endógenos y exógenos) • exógenos: material no degradable aspirado que puede producir inflamación pulmonar. • Endógenos: acumulación de lípidos tóxicos (LDL) en los vasos sanguíneos producen la inflamación de los mismos.

• Las inflamaciones pueden producir:
– Dolor – Enrojecimiento – Rigidez o pérdida de la movilidad – Hinchazón – Calor – destrucción de tejidos, debido a la persistencia del agente y/o de las células inflamatorias. – Fiebre

Según el tipo de exudado • Inflamaciones serosas: son las que producen un exudado seroso. Inflamaciones catarrales: que producen secreción mucosa (exudado mucoide) • Inflamaciones fibrinosas: • Inflamaciones pseudomembranosas: • Inflamación hemorrágica: que se produce en inflamaciones que se dan con roturas vasculares en lesiones necrotizantes. Por ejemplo: infecciones por riekettsias (bacteriasvirus). • Inflamaciones purulentas o supurativas:

Según el aspecto local • Absceso • Flemón o celulitis: empiema • Úlcera Según la duración de la inflamación: • Aguda, si es de aparición rápida. • Subaguda, si el proceso tarda más tiempo pero evoluciona rápidamente. • Crónica, si tarda en evolucionar meses o años.

Durante el proceso inflamatorio, se incluye la participación de:

• • • •

Glóbulos blancos • Acido araquidónico • Compuestos precursores • Eicosanoides •

Ciclooxigenasa Prostaglandinas Tromboxanos Leucotrienos

Entre otros compuestos que ayudan e intervienen en el proceso inmunológico de la inflamación.

El tratamiento de las inflamaciones implica dos objetivos. • El alivio de los síntomas y el mantenimiento de la función del organismo. • la disminución del proceso de daño histico o su detención.

Inhibidor. Molécula que se une al Enzima reversible o irreversiblemente. (estos últimos usualmente se denominan INACTIVADORES)

- Inhibición reversible: Al eliminar el inhibidor se recupera la actividad del enzima.
Inhibición competitiva, I. no competitiva o I. incompetitiva.

-Inhibición irreversible: Supone una unión covalente entre E e I. No hay posibilidad de regeneración.

En su gran mayoría AINE que se encargan de inhibir la síntesis de prostaglandinas que generan el dolor, estas inhibiciones son reversibles, pero tienen un efecto positivo y duradero en un periodo de tiempo considerable, además de que no tienen efectos adversos tan graves como la aspirina. Algunos de ellos son selectivos para la cox2 en el intento de perfeccionar la reducción del dolor sin presencia de leucocitos.

Son fármacos que poseen la capacidad de suprimir los signos y síntomas de la inflamación, bien sea mediante la inhibición de algunas enzimas que son esenciales en el proceso de inflamación como lo son; las ciclooxigenasas, las lipooxigenasas y las fosfolipasas o bajo algunos inhibidores antagonistas de los receptores de los productos de la inflamación.

Es un antiagregante plaquetario, potente antiinflamatorio que actúa inhibiendo irreversiblemente la COX2, con el objetivo de parar la producción de prostaglandinas, que generen la inflamación. Actualmente no se tiene en cuenta como inflamatorio debido a sus efectos secundarios en los riñones, el hígado y algunas células de todos los tejidos.

se compone de dos partes: un grupo acetilo unido al ácido
salicílico. Cuando se ataca la ciclooxigenasa, se conecta su grupo acetilo a un aminoácido serina, inactivandola enzima de forma permanente.

acetilo

serina

• COX-1 está construido en muchas células diferentes para crear prostaglandinas utilizados para los mensajes básicos de limpieza en todo el cuerpo. La segunda enzima se construye sólo en las células especiales y se utiliza para la señalización del dolor y la inflamación. Por desgracia, la aspirina ataca tanto. Desde COX-1 está dirigido, la aspirina puede llevar a complicaciones desagradables, como sangrado estomacal. Afortunadamente, los compuestos específicos que bloquean sólo la COX-2, dejando COX-1 para llevar a cabo sus trabajos esenciales, se están convirtiendo en disponible. Estas nuevas drogas son selectivos analgésicos y antipiréticos, sin los efectos secundarios desagradables.

Son salicilatos, que tienen la capacidad de suprimir los signos y síntomas de la inflamación, aunque también ejercen efectos antidiuréticos y analgésicos, pero con sus propiedades antiinflamatorias especialmente en la inhibición y producción del trastorno del dolor.

• • • • • •

Ibuprofeno Diclofenalco Piroxicam Meloxicam Naproxeno Nabumetona

Actualmente se hacen estudios para desarrollar fármacos capaces de inhibir la síntesis de los tromboxanos, con el fin de inhibir la agregación plaquetaria y la regulación de leucocitos, durante la inflamación. Por lo cual no solo se pide que inhiba la la tromboxano sintetasa, si no que tenga un efecto antagónico contra los endoperoxidos cíclicos. Recientemente, el ridogrel, tiene un efecto de inhibición de los tromboxanos, y es un antagónico de los receptores de TXA2 y los endoperoxidos.

Tienen la función de inhibir los receptores del peróxido de hidrogeno y otras moléculas formadas en los leucotrienos, con el fin de evitar que se formen los agregantes plaquetarios.

presentan una actividad protectora contra la broncoconstricción inducida por estímulos específicos (ejercicio, hiperventilación de aire frío, inhalación de alérgenos y la ingestión de aspirina en pacientes sensibles a este fármaco) y manifiestan una acción broncodilatadora aditiva a la de los beta 2 agonistas. Muchos estudios a mediano y largo plazo han demostrado que los antileucotrienos inducen un aumento de los valores de la funcionalidad respiratoria, limitan el consumo de otros fármacos antiasmáticos y mejoran la calidad de vida.

Ciertos agentes como el montelukast, pranlukast y el zafirlukast bloquean las acciones de los cisteinilleucotrienos a nivel del receptor CysLT1 en células diana tales como el músculo liso de los bronquios.2 Ello demuestra que estos agentes tienen propiedades antiinflamatorias y antifibróticas.3

• Los corticosteroides son una variedad de hormonas del grupo de los esteroides (producida por la corteza de las glándulas suprarrenales) Están implicados en una variedad de mecanismos fisiológicos, incluyendo aquellos que regulan la inflamación, el sistema inmunitario, el metabolismo de hidratos de carbono, el catabolismo de proteínas, los niveles electrolíticos en plasma y por último, los que caracterizan la respuesta frente al estrés. Su efecto antiinflamatorio, consiste en la inhibición de la fosfolipasa para evitar la síntesis de acido araquidónico que es el precursor de las moléculas que generan la inflamación.

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