Está en la página 1de 87

FARMACOCINETICA

DR.VCTOR RAMN MORGADO LOPEZ FAC. MEDICINA DE CD. MENDOZA VERACRUZ UV.

DR MORGADO

Y TU: QU TE TOMAS?????

DR MORGADO

Los medicamentos son uno de los productos de la investigacin que ms usamos en nuestra vida

DR MORGADO

-Qu es un medicamento?
a)*Sustancia que cura ( la cruda ?) b)*Sustancia con efecto teraputico (que devuelve el buen humor) y que se presenta en forma farmacutica

c)*Sustancia que quita el malestar fsico

d)*Todas las anteriores e)*a+b-c

DR MORGADO

FARMACOLOGIA
INTRODUCCION

FARMACO

SUSTANCIA QUE OCACIONA UN CAMBIO EN LA FUNCIN BIOLOGICA POR MEDIO DE SUS ACCIONES QUIMICAS.

SINTETIZADO POR EL CUERPO (HORMONAS) NO SINTETIZADAS EN EL ORGANISMO(XENOBIOTICAS)

TOXINAS
AGENTES TOXICOS O VENENOS DE ORIGEN BIOLOGICO. PLANTAS O ANIMALES TOXICOS INORGANICOS . PLOMO , ARSENICO. ABUSO DE DROGAS CONTAMINACION AMBIENTAL
DR MORGADO

FARMACOLOGIA
INTRODUCCION

MOLECULA DE UN FARMACO
PARA INTERACTUAR DE MODO QUIMICO CON SU RECEPTOR
TAMAO CARGA ELECTRICA FORMA COMPOSICION ATOMICA APROPIADA

ADMINISTRACION
EN UN SITIO DISTINTO DE AQUEL DONDE ACTUEN.

FARMACO TIL.
SE DESACTIVA O SE EXCRETA DEL CUERPO A VELOCIDAD RAZONABLE CON ACCIONES APROPIADAS
DR MORGADO

FARMACOLOGIA
INTRODUCCION

NATURALEZA FISICA DE LOS FARMACOS


SLIDOS (ASPIRINA) LQUIDOS (NICOTINA Y ETANOL) GASEOSOS (OXIDO NITROSO)

LIQUIDOS
SE EVAPORAN Y SE INHALAN COMO EL HALOTHANO.

DR MORGADO

Forma Farmacutica
Slidas: Tabletas

Pastillas

Parches
Polvos Ovulos

Supositorios

Cpsulas

Grageas

DR MORGADO

Forma Farmacutica

Lquidas:

Inyectables

Suspensiones

Aerosoles

Jarabes

Soluciones
DR MORGADO

FARMACOLOGIA
INTRODUCCION

TAMAO DEL FARMACO


MUY PEQUEO ..LITIO PM 7 MUY GRANDE .ALTEPASA (T-PASA) PROTEINA DE PM 59 050 LA MAYORIA DE FARMACOS TIENE ENTRE 100 Y 1000 DE PM PM MAYOR DE 1000 NO SE DIFUNDEN CON FACILIDAD ENTRE LOS COMPARTIMIENTOS CORPORALES. LOS FARMACOS GRANDES (ALTEPASA )DEBEN ADMINISTRARSE DIRECTAMENTE EN EL COMPARTIMIENTO EN EL CUAL EJERCEN SU EFECTO . INTRAVASCULARMENTE.
DR MORGADO

El condn es una forma farmacutica?

DR MORGADO

Alopticos Herbolaria, medicina tradicional.

*Exitosa *Infusiones, cataplastas, inhalaciones, preparados mixtos

DR MORGADO

Principio Activo
Atropina

Actividad teraputica
Anticolinrgico

Especie botnica
Atropa belladona

Ajmalicina
Artemisina Berberina Camptotecina Capsaicina Codena Colchicina Digoxina Digitoxina Esteroides de diosgenina Elipticina Forskolina Gingenosidos Morfina Podofilotoxina Quinina

Antihipertensivo
Antimalrico Dolor intestinal Antitumoral Contra las irritaciones Sedante Antitumoral Cardiotnico Cardiovascular Anticonceptivos Antitumoral Asma bronquial Tnico de la salud Sedante Antitumoral Antimalrico

Catharantus roseus
Artemisia annua Campthoteca japonica Campthoteca acuminata Campthoteca frutences Papaver somniferum Colchium autumnale Digitalis lanata Digitalis purpurea Dioscorea deltoidea Orchrosia elliptica Coleus forskolii Panax ginseng Papaver somniferum Podophyllum petalum Chinchona ledgeriana

Reserpina
Taxol Vincristina Vinblastina

Antihipertensivo
Anticancergeno Antileucmico Antileucmico

Rauwolfia serpentina
Taxus brevifolia Catharanthus roseus. Catharantus roseus

DR MORGADO

FARMACOLOGIA
ENLACES FARMACO RECEPTOR.
COVALENTES
MUY FUERTES ,IRREVERSIBLES (FENOXIBENZAMINA Y RECEPTOR ALFA PARA NORADRENALINA) AGENTES QUILANTES DE DNA PARA QUIMIOTERAPIA

ELECTROSTATICOS
MS COMN QUE EL COVALENTE, MS DBILES UNIONES FUERTES ENTRE MOLECULAS CON CARGA IONICA (ENLACES IONICOS). ENLACES DE HIDROGENO (PUENTES DE HIDROGENO) MS DEBILES INTERACCIONES BIPOLARES (VANDER WAALS)

HIDROFOBOS
EN EXTREMO DBILES IMPORTANTES EN LA INTERACCION DE FARMACOS LIPOSOLUBLES CON LOS LIPIDOS DE LAS MEMBRANAS CELULARES. MS SELECTIVOS,ACCIN CORTA
DR MORGADO

FARMACOLOGIA
INTRODUCCION

FORMA DE UN FARMACO
QUE PERMITA LA FIJACION A SU SITIO RECEPTOR

QUILARIDAD
MS DE LA MITAD DE LOS FARMACOS SON QUIRALES , ES DECIR EXISTEN COMO PARES ENANTIOMERICOS.

ENANTIOMERO (S)(+) ENANTIOMERO (R)(-)


LAS DOSIS DE FARMACOS EL 50% O MS SON INACTIVAS O ACTIVAMENTE TOXICAS. LA KETAMINA ANESTESICO I.V. SU ENANTIOMERO (+) ES UN ANESTESICO MS POTENTE QUE EL (-) DR MORGADO

FARMACOLOGIA
INTRODUCCION

Imgenes especulares

No se pueden superponer, entonces son quirales DR MORGADO

Quiralidad

Enantimeros

Estas molculas tambin son quirales DR MORGADO

Enantimeros y Actividad Biolgica


(Modelo de Easson-Stedman)

Receptor Biolgico

Receptor Biolgico

DR MORGADO Easson, L. H., Stedman, E. Biochem. J. 1933, 27, 1257

Enantimeros y Actividad Biolgica


(Modelo de Easson-Stedman)

Receptor Biolgico

Receptor Biolgico

Eutmero
(Interaccin eficiente)

Distmero
(Interaccin no eficiente)

DR MORGADO

Enantimeros y Actividad Biolgica

(S)-Ibuprofen
(Antiinflamatorio)

(R)-Ibuprofen
(No es activo)

DR MORGADO

Enantimeros y Actividad Biolgica

(S)-(-)-Propranolol
(Tratamiento de enfermedades cardiacas)

(R)-(+)-Propranolol
(anticonceptivo)

DR MORGADO

Enantimeros y Actividad Biolgica

(S)-Talidomida
(teratgeno)

(R)-Talidomida
(sedante)

DR MORGADO

FARMACOLOGIA
INTRODUCCION

DISEO DE UN FARMACO
IMPLICA LA CAPACIDAD DE PREDECIR LA ESTRUCTURA NOLECULAR APROPIADA DE UN FARMACO CON BASE EN LA INFORMACION SOBRE SU RECEPTOR

PRINCIPIOS DE FARMACODINAMIA
FARMACOS AGONISTAS
SE UNEN AL RECEPTOR Y LO ACTIVAN (APERTURA DE UN CONDUCTO IONICO INDUCCION ENZIMATICA)

FARMACOS ANTAGONISTAS
EVITAN QUE OTRAS MOLECULAS SE UNAN (BLOQUEADORES DE ACETILCOLINA)

AGONISTAS PARCIALES
SE UNEN A RECEPTORES Y LOS ACTIVAN PERO NO PRODUCEN UNA RESPUESTA DE LA MAGNITUD DE LOS AGONISTAS
DR MORGADO

FARMACOLOGIA
INTRODUCCION

FARMACOCINETICA
LO QUE EL ORGANISMO HACE AL FARMACO:
ABSORCION DISTRIBUCION METABOLISMO (BIOTRANSFORMACION) EXCRECION

FARMACODINAMIA
LO QUE EL FARMACO HACE AL ORGANISMO
EFECTOS BIOQUIMICOS Y FISIOLOGICOS MECANISMOS DE ACCION
DR MORGADO

DR MORGADO

FARMACOCINETICA LO QUE EL ORGANISMO HACE AL FARMACO: ABSORCION DISTRIBUCION METABOLISMO (BIOTRANSFORMACION) EXCRECION

MEMBRANA MEMBRANAS S CELULARES CELULARES

-TAMAO Y FORMA MOLECULARES -GRADO DE IONIZACIN -LIPOSOLUBILIDAD RELATIVA -UNION A PROTEINAS TISULARES

DR MORGADO

2
7

9 11 12 8 10 4 3 5
7.Molculas de fosfolpidos organizadas en bicapa 8.Molculas de colesterol 9.Cadenas de carbohidratos 10.Glicolpidos 11.Regin polar (hidroflica) de la molcula de fosfolpido 12.Regin hidrofbica de la molcula de fosfolpido

1.Modelo de mosaico fluido de la membrana plasmtica (bicapa de fosfolpidos) 2.Lado externo de la membrana 3.Lado interno de la membrana 4.Protena intrnseca de la membrana 5.Protena canal inico de la membrana 6.Glicoprotena

DR MORGADO

TRANSPORTE PARACELULAR

espacios intercelulares muy grande El paso a travs de capilares depende del Flujo sanguneo iimportante en la Filtracin de las membranas glomerulares Del rion LOS CAPILARES DEL ENCEFALO Y TESTICULOS CARECEN DE POROS QUE PERMITAN LA DIFUSION ACUOSA DE MUCHAS SUSTANCIAS SON PROTEGIDOS O SANTUARIOS Hay uniones intercelulares oclusivas Limitando el transporte paracelular

DR MORGADO

TRANSPORTE PASIVO POR LA MEMBRANA DIFUSIN PASIVA


-contra gradiente de concentracin gracias a la solubilidad de la bicapa de lpido. -directamente proporcional a la concentracin de uno y otro lado de la membrana. -coeficiente de particin (reparto) lpido:agua -a mayor coeficiente mayor concentracin del medicamento en la membrana y ms rpida difusin. -Alcanzar un estado estable en uno y otro lado.(medicamento no unido es igual a uno y otro lado de la membrana,no electrlitos) -en compuestos ionizados el edo. Estable depende del pH de uno y otro lado de la membrana.

DR MORGADO

ELECTRLITOS DBILES E INFLUENCIA DEL pH


Estado estable
Frmaco cido

Frmaco lcalino

retencin de iones
Base dbil Se invierte Con el mismo pK

cido dbil

1.-casi todos los frmacos son acidos o bases dbiles en solucin. 2.-No ionizados (liposolubles)se difunden por la membrana clular. 3.-Ionizados NO pueden penetrar la membrana lpidica (escasa liposolubilidad). 4.-distribucin transmembrana de un electrlito dbil depende del pKa y del gradiente de pH.entre uno y otro lado de la membrana. 5.-pKa =pH en el cual la mitad del frmaco (electrolitos dbiles) se halla en su forma ionizada DR MORGADO

Mecanismos de transporte. Clasificacin


Difusin pasiva
Difusin simple Difusin facilitada (acarreadores) sin energa
Transportadores Siguiendo el gradiente electroqumico Canales inicos Aquaporinas (canales de agua)

Glucoprotena P limita la absorcin oral de medicamentos Transporte activo (requiere energa)


Transporte activo primario (bombas inicas, ATPasas) Transporte activo secundario (acoplado)
DR MORGADO

Difusin simple
A favor de gradiente de concentracin. No intervienen transportadores. La velocidad del transporte es directamente proporcional al gradiente de concentracin (no saturable) Depende de la liposolubilidad y tamao de la molcula. Ejemplos: gases respiratorios, colesterol, cidos grasos, vitaminas liposolubles, etc.
DR MORGADO

HIDRATOS DE CARBONO AMINOCIDOS PROTENAS CIDOS NUCLEICOS

GRASAS

GASES (O2 CO2)

H2O

DR MORGADO

Difusin facilitada
A favor de gradiente de concentracin Intervienen protenas transportadoras Especifica Saturable Glucosa, aminocidos, algunas vitaminas, sales biliares, etc.

DR MORGADO

ABSORCIN, BIODISPONIBILIDAD Y VAS DE ADMINISYTRACIN DE FRMACOS


ABSORCIN -rapidez con que un medicamento sale de su sitio de administracin. BIODISPONIBILIDAD -grado fraccionario en que una dosis de frmaco llega a su sitio de accin o un liquido biolgico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. EFECTO DE PRIMER PASO -disminuye la biodisponibilidad en funcin del sitio anatmico Donde ocurre la absorcin.
DR MORGADO

DR MORGADO

intestino

Organo blanco

DR MORGADO

Cuando tomar medicamentos ?

DR MORGADO

VA INTRAVENOSA

MODELO DE ABSORCIN Se evita la absorcin enteral Posibles efectos inmediatos

UTILIDAD ESPECIAL til en urgencias extremas Permite el ajuste de la dosis Suele necesitarse en caso de medicamentos Proteinicos y pptidos de alto peso Molecular. til para volmenes grandes o sustancias Irritantes(previa dilucin)

LIMITACIONES Y PRECAUCIONES Mayor peligro de efectos adversos Es indispensable inyectar lentamente Las soluciones No es til en caso de soluciones oleosas o sustancias insolubles

SUBCUTANEA

Rpida si se usa solucin acuosa Lenta y sostenida en preparados De liberacion lenta

Adecuada para algunas suspensiones Insolubles y la implantacin de granulos solidos

No es eficaz para administrar cantidades grandes de medicamentos Posible dolor o necrosis por Sustancias irritantes

INTRAMUSCULAR

Rpida si se usa solucin acuosa Lenta y sostenida en preparados De deposito

til para frmacos en volumenes Moderados, vehiculos oleosos y Algunas sustancias irritantes

No puede usarse esta va durante el uso de Anticoagulantes. Puede complicar la interpretacin de Algunos estudios Dx. (cinasa de creatinina)

ORAL

Variable, depende de muchos factores

Es la va ms comoda y barata y por lo comn la ms innocua

DR MORGADO

Requiere colaboracin del paciente la disponibilidad puede ser irregular e incompleta En el caso de frmacos poco solubles,De absorcin lenta,inestables o que son Metabolizados extensamente por el higado el Intestino o ambos rganos

DR MORGADO

BIOEQUIVALENCIA
LOS FARMACOS NO SE ADMINISTRAN EN ESTADO PURO SE LES PREPARA EN PRESENTACIONES CON DOSIS ESPECIFICA.

EQUIVALENTES:
-MISMOS INGREDIENTES ACTIVOS. -POTENCIA O CONCENTRACION. -PRESENTACIN -VA DE ADMINISTRACIN - MISMA BIODISPONIBILIDAD DEL INGREDIENTE ACTIVO

DR MORGADO

DISTRIBUCIN.
ABSORCIN FRMACO LQUIDOS INTERSTICIAL INTRACELULAR

EN SANGRE

ELEMENTOS QUE RIGEN LA RPIDEZ DE LLEGADA DEL FRMACO

GASTO CARDIACO CORRIENTE SANGUNEA REGIONAL VOLUMEN TISULAR HIGADO RIONES ENCEFALO
DR MORGADO

MUSCULOS VISCERAS PIEL GRASA

DISTRIBUCIN
DIFUSIN EN LQUIDO INTERSTICIAL ES RPIDA
LIPOSOLUBILIDAD pH UNIN A PROTEINAS PLASMTICAS

PROTEINAS PLASMTICAS

ALBUMINA (cidos) GLUCOPROTEINA ALFA1 ACIDA (bases)


HIPOALBUMINEMA
REACCIONES DE FASE AGUDA
HEPATOPATA SINDROME NEFROTICO
CNCER ARTRITIS IAM CROHN FRACCIN LIBRE

GLUCPROTEINA ALFA 1 ACIDA UNIN A FRMACOS ALCALINOS

DR MORGADO

DISTRIBUCIN
LA FIJACIN A PROTENAS NO ES MUY SELECTIVA COMPETENCIA CON PRODUCTOS SIMILARES

Ejemplo: Encefalopata por bilirrubina en el neonato y sulfas


LA UNIN A PROTENAS LIMITA LA CONCENTRACION DEL FARMACO EN LOS TEJIDOS Y EN EL SITIO DE ACCIN SOLO EL FARMACO LIBRE ESTA EN EQUILIBRIO ENTRE UNO Y OTRO LADO DE LAS MEMBRANAS EXCEPTO CUANDO HAY ACARREADORES LA UNIN LMITA LA FILTRACIN GLOMERULAR NO LA SECRECIN TUBULAR NI LA BIOTRANSFORMACIN
EL TRANSPORTE Y METABOLISMO SON SUCESOS LIMITADOS A LA UNIN A PROTENAS,LA UNIN AUMENTA LA ELIMINACIN
DR MORGADO

DISTRIBUCIN FIJACION TISULAR


MUCHOS MEDICAMENTOS SE ACUMULAN EN LOS TEJIDOS MS QUE EN LOS LQUIDOS EXTRACELULARES Y SANGRE

Ejemp. quinacrina

GRASA
DEPOSITO ESTABLE POR SU BAJO FLUJO SANGUNEO

Ejemp: tiopental

HUESO
TETRACICLINAS Y METALES PESADOS SE ACUMULAN POR ADSORCIN EN LA SUPERFICIE CRISTALINA.

DEPOSITOS DE LIBERACIN LENTA DE AGENTES TOXICOS (PLOMO,RADIO)


DR MORGADO

REDISTRIBUCIN
TERMINACIN DEL EFECTO DE UN FARMACOOCURRE POR BIOTRANSFORMACIN Y EXCRECIN PERO PUEDE SER CONSECUENCIA DE REDISTRIBUCIN
TIOPENTAL LIPOSOLUBLE SANGRE ENCEFALO

OTROS TEJIDOS GRASA O MUSCULOS

FACTOR QUE MS CONTRIBUYE A LA TERMINACI DEL EFECTO DEL M EDICAMENTO

DR MORGADO

SNC-LCR
LA DISTRIBUCION DEL FARMACO EN EL SNC SE RESTRINGE POR BARRERAS FUNCIONALES

TRANSPORTE : TRANSCELULAR
PARACELULAR UNIONES OCLUSIONES

ENDOTELIALES BHE EPITELIALES SANGRE-LCR

LIPOSOLUBILIDAD DEL FRMACO ES EL FACTOR DETERMINANTE EN SU FORMA NO IONIZADA Y LIBRE PARA SU CAPTACIN EN SNC TRANSPORTADORES DE MEMBRANA

GLUCOPROTEINA P

ENCEFALO TESTICULOS

INFLAMACION DE MENINGES AUMENTA LA PERMEABILIDAD LOCAL


DR MORGADO

TRANSFERENCIA DE FARMACOS POR LA PLACENTA


-CAUSA DE ANOMALIAS CONGNITAS -EFECTOS ADVERSOS EN EL PRODUCTO -EL PLASMA DEL FETO MS CIDO (7.0 A 7.2) QUE EL DE LA MADRE (7.4) retencin de iones de frmacos alcalinos -LA PLACENTA POSEE GLUCOPROTEINA P -EL FETO ESTA EXPUESTO A TODOS LOS FRMACOS QUE RECIBE LA MADRE
DR MORGADO

DR MORGADO

EXCRECIN DE FRMACOS
COMPUESTOS POLARES SE ELIMINAN MEJOR QUE COMPUESTOS LIPOSOLUBLES

RION

FILTRACIN GLOMERLAR SECRECIN TUBULAR ACTIVA RESORCIN TUBULAR PASIVA

NEONATO VEJEZ

SE FILTRA SOLO EL PRODUCTO LIBRE ES DECIR NO FIJADO TRANSPORTADORES GLUCOPROTEINA P Y MRP2 (resorcin activa)
1.-Facilitan la secrecin de aniones anfipticos
En los seres vivos, los lpidos anfipticos forman bicapas

2.-Secrecin de metabolitos conjugados(glucornidos, Sulfatos y glutatin)


Cuando la molcula de un lpido posee un grupo fuertemente polar adems de la cadena hidrocarbonada hidrofbica se dice que se trata de un lpido anfiptico

DR MORGADO

EXCRECIN DE FRMACOS
EN LOS TUBULOS PROXIMALES Y DISTALES. LAS FORMAS NO IONIZADAS DE CIDOS Y BASES DBILES EXPERIMENTAN RESORCIN PASIVA NETA. EL GRADIENTE DE PRESIN PARA LA DIFUSIN RETRGADA ES CREADO POR LA RESORCIN DE AGUA,SODIO Y OTROS IONES LA RESORCIN PASIVA SE REALIZA CON BASE EN EL pH SI SE HACE MS ALCALINA LA ORINA TUBULAR SE EXCRETAN LOS CIDOS DBILES CON RPIDEZ SI SE HACE MS ACIDA LA ORINA TUBULAR ES MENOR LA ELIMINACIN DE CIDOS DBILES SE EXCRETAN LOS LCALIS DBILES

DR MORGADO

EXCRECIN POR BILIS Y HECES


GLUCOPROTENA P transporta diversos frmacos anfipticos

MRP2(protena tipo 2 vinculada con resistencia a mltiples medicamentos) secrecin de metabolitos conjugados de medicamentos:

glutatin ,glucornidos y algunos sulfatos.


sndrome de Dubin-Johnson es causado por su ausencia EN EL CASO DE METABOLITOS GLUCORONIDOS SE PUEDE NECESITAR SU HIDRLISIS ENZIMTICA POR PARTE DE LA MICROFLORA INTESTINAL
DR MORGADO

EXCRESION POR OTRAS VIAS


SUDOR, SALIVA, LAGRIMAS. -depende de la difusin de los medicamentos no ionizados liposolubles a travs de las clulas epiteliales de las glndulas y depende del pH. -la concentracin de algunos de ellos en la saliva corresponde a la observada en el plasma. Por lo que es un lquido biolgico til. LECHE -Ms cida que el plasma por lo que los compuestos alcalinos pueden concentrarse ms en ella y los cidos en menor grado. -sustancias no electrolticas (etanol y urea) alcanzan la misma concentracin del plasma independientemente del pH de la leche. CABELLO Y PIEL. -insignificante del punto de vista cuantitativo.
DR MORGADO

METABOLISMO DE FRMACOS
LAS CARACTERISTICAS LIPOFILICAS QUE FACILITAN EL PASO DEL FRMACO POR LAS MEMBRANAS BIOLOGICAS Y SITIOS DE ACCIN OBSTACULIZAN SU ELIMINACIN DEL ORGANISMO. LOS RIONES POCA INTERVENCIN EN LA ELIMINACIN GLOBAL DE FRMACOS LOS PRODUCTOS LIPFILICOS FILTRADOS POR EL GLOMERULO SON RESORBIDOS Y DEVUELTOS A LA CIRCULACIN GENERAL. FORMAR METABOLITOS MS HIDROFILOS ES LO ESENCIAL PARA LA ELIMINACIN DE TALES COMPUESTOS DEL ORGANISMO. LAS REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIN GENERAN METABOLITOS INACTIVOS MS POLARES FACILES DE EXCRETAR. EN ALGUNOS CASOS SE PRODUCEN METABOLITOS CON ACTIVIDAD POTENTE BIOLOGICA O PROPIEDADES TOXICAS.
DR MORGADO

METABOLISMO DE FRMACOS
METABOLISMO DE FASE I
SUELEN TRANSFORMAR EL FARMACO ORIGINAL EN UN METABOLITO MS POLAR POR MEDIO DE HIDRLISIS DE UN ENLACE ESTER O AMIDA. FORMAMDO METABOLITOS INACTIVOS O ACTIVOS. SI NO SE EXCRETAN CON RPIDEZ POR ORINA SE COMBINAN CON COMPUESTOS ENDOGENOS Y FORMAR UN CONJUGADO HIDROSOLUBLE METABOLISMO DE FASE II CULMINAN EN LA FORMACION DE UN ENLACE COVALENTE ENTRE UN GRUPO FUNCIONAL EN EL COMPUESTO ORIGINAL O METABOLITO DE FASE I CON LOS DERIVADOS DE MANERA ENDOGENA: ACIDO GLUCORONIDO ,SULFATO, GLUTATION, AMINOACIDOS ,ACETATO ESTOS CONJUGADOS FUERTEMENTE POLARES SUELEN SER INACTIVOS SE EXCRETAN CON RAPIDEZ POR ORINA Y HECES
DR MORGADO

METABOLISMO DE FRMACOS
ABSORCIN fase I Frmaco metabolito del frmaco con actividad modificada Frmaco metabolito del frmaco inactivo Frmaco lipofilico
DR MORGADO

METABOLISMO fase II conjugado

ELIMINACIN

conjugado

conjugado

hidrofilico

METABOLISMO DE FRMACOS
SITIO DE BIOTRANSFORMACIN

CONVERSIN METABOLICA POR ENZIMAS

HIGADO RIONES VIAS GASTROINTESTINALES PULMONES, PIEL

EFECTO DE PRIMER PASO LIMITA LA DISPONIBILIDAD


RETICULO ENDOPLSMICO (FASE I) ENZIMAS MICROSMICAS
CITOSOL (FASE II) PARTICIPAN EN LA CONJUGACION CITOSLICAS

CLULA

MITOCONDRIAS

CUBIERTA NUCLEAR
MEMBRANA PLSMATICA
DR MORGADO

METABOLISMO DE FARMACOS
REACCIONES DE FASE I
ENZIMAS
MEMBRANAS LIPOFILICAS DEL RETICULO E.P. HOMOGENIZACIN Y FRAGMENTACIN DE LA CLULA
HIDROLASA DE EPOXIDO MICROSOMICA

MICROSOMAS (vesculas) (agente reductor) LISOS (sin ribosomas)

RUGOSOS (ribosomas)

NADPH
(nicotinamida adenin Dinucleotido)

SINTESIS DE PROTEINAS

METABOLISMO OXIDATIVO DE FARMACOS (monooxigenasa, oxidasas de funcin mixta OFM)

02 02
PROCESO DE OXIDORREDUCCION FLAVOPROTEINA NADPH CITOCROMO P-450 REDUCTASA

ESTERASAS AMIDASAS
hidrlisis ALCOHOL AMINO

02

H20
DR MORGADO

Sustratos para reacciones De conjugacin

Metabolismo heptico de drogas


Fase I: Adicin de grupos polares por accin del citocromo P450
Fase II: Conjugacin

DR MORGADO

DR MORGADO

Metabolismo heptico de drogas


NADPH NADP+

Droga

Fase I

Metabolito activo

Fase II

Droga conjugada

CYP -Oxidacin -Reduccin -Hidroxilacin

Transferasas -Glucuronizacin -Sulfatacin -Metilacin -Acetilacin

DR MORGADO

Fase I - CYP (Citocromo P450)


Familia de protenas (enzimas) 30 isoformas agupadas en 10 familias y subfamilias Localizadas en el retculo endoplsmico Tienen una apoprotena y un grupo heme Reacciones de oxidacin, reduccin e hidrlisis Funcionan con NADPH Habitualmente produce el metabolito activo
DR MORGADO

Fase I - CYP (Citocromo P450)


CYP4 a CYP10 metabolizan compuestos endgenos CYP1 a CYP3 metabolizan drogas y toxinas, por lo que son inducibles Muchas drogas son metabolizadas por CYP3A: Ciclosporina, Warfarina, Cisaprida, Amiodarona, Eritromicina, Lidocana

DR MORGADO

Fase II - Conjugacin
Unin de la droga o metabolito con un grupo polar hidrosoluble:
Glucurnido Sulfato Acetato Metilo

Habitualmente el metabolito es inactivo luego de la conjugacin


DR MORGADO

CYP (Citocromo P450)

CYP2E1
Citocromo P450 Familia Subfamilia Variante

DR MORGADO

Actividad de CYP es variable


La actividad de CYP vara:
Factores genticos: Mutaciones Induccin Inhibicin
Otras drogas

DR MORGADO

CYP3A - Dieta
Induccin:
Inhibicin:

Carne asada
Jugo de pomelo

DR MORGADO

Metabolismo del Paracetamol


Paracetamol
10%

CYP

NAPQUI

(Metabolito txico)

Glucuronizacin Sulfatacin

90%

Glutatin

Situacin normal
DR MORGADO

Metabolismo del Paracetamol


Paracetamol
50%

CYP

NAPQUI

(Metabolito txico)

Glucuronizacin Sulfatacin

50%

Glutatin NAPQUI

Induccin de CYP
(consumo crnico de alcohol)
DR MORGADO

NAPQUI

Metabolismo del Paracetamol


Paracetamol
10%

CYP

NAPQUI txico)

(Metabolito

Glucuronizacin Sulfatacin

90%

Glutatin

Dficit de glutatin
(Ayuno, desnutricin, alcoholismo)
DR MORGADO

DR MORGADO

Hepatotoxicidad por drogas


El metabolismo de la drogas requiere eliminacin renal o biliar La mayora de los medicamentos orales son drogas lipoflicas (insolubles en agua) Existe un paso inicial de metabolismo heptico para hacerlas hidrosolubles

DR MORGADO

Funciones del hgado


Metabolismo:
Carbohidratos Protenas Lpidos

Sntesis protenas
Albmina Factores de coagulacin

Excrecin
Excrecin biliar Detoxificacin de drogas

Funcin inmune Funcin endocrina Almacenamiento


Vitamina A Hierro

Digestin
Emulsificacin de lpidos

Reciclaje hierro

DR MORGADO

Dao heptico agudo

Drogas

Hepatitis A

Hepatitis B Necrosis DR MORGADO

Shock

Dao heptico agudo


Elevacin de transaminasas Dao inmunolgico (linf. CD8) Citoquinas (TNF) Dao de membranas Dao mitocondrial Otros . . .

Necrosis

Hepatocito
Regeneracin
DR MORGADO

Falla heptica

Causas de dao heptico agudo I


Hepatitis Viral:
Virus de Hepatitis A, B, C, D, E, Herpes Simplex, EpsteinBarr, Citomegalovirus, Herpesvirus 6, Influenza tipo B, Virus de fiebres hemorrgicas (Lassa, Ebola, Marburg).

Drogas:
Paracetamol (accidental o intento suicida), Antibiticos (isoniazida, nitrofurantona, tetracilina, ciprofloxacino, eritromicina, amoxicilina-cido clavulnico), Acido valproico, Lovastatina, Fenitona, Tricclicos, Halotano, Oro, Flutamida, Antabuse, Ciclofosfamida, Ectasis, Loratadina, Propiltiouracilo, Diclofenaco, Sulfas, Amiodarona, etc.
DR MORGADO

Causas de dao heptico agudo II


Toxinas:
Amanita Phalloides, Solventes orgnicos, Hierbas medicinales (ginseng, valeriana, etc), Toxinas bacterianas (Bacillus cereus, cianobacterias)

Miscelneas:
Hgado graso agudo del embarazo, Sndrome HELLP, Hepatitis autoinmune, Budd-Chiari, Trombosis portal, Insuficiencia cardiaca derecha, Isquemia, Leucemia, Linfoma, Metstasis, Malaria, Tuberculosis, Sndrome de Reye, Enfermedad de Wilson

Indeterminadas
DR MORGADO

Nomenclatura
Insuficiencia heptica aguda
Hgado sano Hgado daado

Falla heptica fulminante (FHF)

Descompensacin DHC

DR MORGADO

Como se define hepatotoxicidad?


Nivel de transaminasas

(veces sobre el valor normal)

Grado 4
Hepatotoxicidad severa Grado 3 5 Grado 1 or 2

10

Lmite alto de lo normal

1 Normal 0
DR MORGADO

Espectro de hepatotoxicidad
Falla heptica fulminante

Dao heptico por drogas reversible

Asintomtico >5 GOT/GPT

Asintomtico <5 GOT/GPT

Factores adicionales: HCV/HBV/HIV, alcohol, infecciones, otros medicamentos

DR MORGADO

DR MORGADO

DR MORGADO

DR MORGADO

DR MORGADO

DR MORGADO

DR MORGADO

DR MORGADO