Fundamentos farmacolgico para el uso de insulinas

Dr. Oswaldo Nez Almache

Biosntesis de insulina

mRNA (ncleo)
Preproinsulina (RER) Proinsulina (86 aa, Golgi)
Endopeptidasas Carboxipeptidasas

Insulina (31 aa) (grnulos secretorios)

Molcula de insulina
(pptido C, 31 aa)

B (30 aa) S S A (21 aa) Proinsulina: 15-20% activiad de In (> Vida media) Pprtido C: secrecin equimolar con Insulina S S

Secrecin de insulina
60 Fase inicial Fase tarda

In
(ng/ml) Administracin Continua de G

20
10 m 90m

Mecanismo de accin de la insulina Insulina

Receptor (TK) IRS1-2 PI3K Fosforilacin proteica GLUT-4 LDLr IGF-2 PLC IP3

Esteroidognesis

Transportadores de glucosa
Tipo 1 Ubicacin Todos los tejidos Rol Transporte basal Afinidad a la glucosa Alta Sensibilidad a la insulina NO

2
3 4 5

H, P, GI,R
SNC M, A GI, espermatozoide

Transpote Baja posprandial

Transporte basal Alta

NO
NO SI NO

Transporte Media posprandial Transporte de F Media

Insulina:secrecin
Secrecin normal:40-50 U/d Concentracin srica en ayunas:10 uU/ml Concentracin srica Posprandial:100 uU/ml Pico inicial:8-10 min Pico posterior:30-45 min

Regulacin de la secrecin de insulina Estimulantes Amplificadores Inhibidores

Glucosa Manosa Leucina Estimulo vagal SU

GLP-I GIP CCK Secretina Gastrina Estmulo Arginina

Estmulo SRIF Diazxido Fenitoina Vinblastina Colchicina

Insulina: efectos metablicos hepticos

ANABOLICOS glicognesis Sntesis de TG, LDL y VLDL Sntesis Pr
ANTICATABOLICOS

Glicogenlisis cetognesis gluconeognesis

Insulina: efectos metablicos en el msculo

Promueve sntesis proteica ( transporte de aa y sntesis Proteica ribosmica) Promueve sntesis glucgeno ( transporte de G y actividad de glucgeno sintetasa, glucgeno fosforilasa)

Insulina: efectos metablicos sobre la grasa

Promueve almacenamiento de triglicridos: Induce LPL: favorece absorcin de AGL Aumenta transporte de glucosa en el adipocito

Insulinas de accin rpida

Insulina regular cristalina:
- Primera insulina humana. - Es una cristalizacin de la insulina (transparente) con cloruro de zinc. - Su inicio de accin es a los 30-60 min. si se administra por va subcutnea y es a los 5-15 min. si se administra por va endovenosa. - Alcanza concentracin pico a las 2-4 hrs. y su accin dura de 6 a 8 hrs.

Insulina Lis Pro (de accin ultracorta):

Es un anlogo de la insulina donde se sustituyen dos aminocidos (lisina y prolina) en la cadena Beta, lo que conlleva un cambio de conformacin que mejora mejora la velocidad de absorcin (Mas por va subcutnea que la insulina regular). De aspecto cristalino. Su inicio de accin es en 5-15 minutos. El pico es a la 1 2 hrs aproximadamente y la duracin es de 4 a 5 hrs.

Insulinas de accin intermedia

Insulina NPH (Neutral Protamin Hagedom):
- Es una suspensin de protamina a pH neutro que por esta razn no necesita refrigeracin para ser guardada. - La protamina al mezclarse con la insulina permite que la absorcin por va cutnea se haga ms lenta. - De aspecto lechoso, turbio. Su inicio de accin es en 1-2 hrs., el pico es a las 6-12 hrs. y la duracin es de 18 a 24 hrs.

Insulina lenta: Igual a la anterior, en la prctica clnica la ms usada

es la insulina NPH.

Insulinas de accin prolongada

Insulina ultralenta:
Inicia su accin entre las 4 y 6 hrs., tiene el pico entre las 14 y 20 hrs. y la duracin es de 20 a 36 hrs.

Glargina:
Inicia su accin en 2-5 hrs, alcanza concentraciones pico a las 520 hrs y su duracin es de 24 hrs.

Cintica
Absorcin.
Vas de Administracin -Son intravenosa, subcutnea e intramuscular. - La insulina es un pptido y se degrada por enzimas digestivas, razn por la cual su biodisponibilidad oral es prcticamente nula.

-La va ms usada es la subcutnea, en casos de emergencia se utiliza la intravenosa (solo la insulina regular).
-La absorcin subcutnea puede variar hasta en un 25%, debido a: - La concentracin y dosis de insulina - Los masajes en la zona de inyeccin (el ejercicio y el calor pueden aumentar su absorcin por aumentar el flujo sanguneo). - En la actualidad, existen sistemas para la administracin de insulina por va inhalatoria.

Distribucin
- La insulina circula en sangre como monmero libre y su volumen de distribucin se aproxima al del volumen extracelular. - La vida media en plasma es de 5 a 8 minutos.

Metabolismo. Eliminacin
- Se degrada principalmente en hgado, rin y msculo. - Alrededor de un 50% se metaboliza en hgado. - Se filtra en los glomrulos renales y se reabsorbe en los tbulos (donde tambin sufre desintegracin). El deterioro de la funcin renal prolonga la vida media de la insulina.

Fundamentos farmacolgicos en el uso de agonistas de la GnRH

Hipotlamo
Sintetiza y secreta la GnRH GnRH es un decapptido GnRH es transportada a la adenohipfisis por va sangunea portahipofisiaria La secrecin de GnRH es pulstil y estimula la sntesis y secrecin de (LH) y (FSH)

ESTIMULAN GnRH
Norepinefrina GABA

INHIBEN GnRH
Melatonina Serotonina Dopamina Pptidos opioides

Hormona liberadora de gonadotropina (GnRH LHRH)

La GnRH acta sobre los receptores hipofisarios para estimular la produccin y liberacin de FSH y LH. Se secreta principalmente por neuronas del rea preptica y est constituida por tan solo 10 aminocidos. La accin de la GnRH sobre la hipfisis se inicia con la fijacin a receptores especficos de membrana, y el proceso de liberacin se activa mediante la movilizacin del calcio intracelular. Los agonistas adrenrgicos facilitan la liberacin de GnRH, mientras que los opiceos endgenos la inhiben, los estrgenos aumentan la cantidad de receptores de GnRH y los andrgenos la reducen.

Mecanismo de accin y efectos biolgicos

-Inicialmente, los agonistas inducen la liberacin masiva de gonadotropinas ("efecto flare-up). -Al cabo de 7-14 da, se produce una desensibilizacin hipofisaria (menor disponibilidad de receptores), debido a la estimulacin continua de la clula gonadotropa por molculas con accin similar a la GnRH pero con mayor potencia relativa y vida media. - Los complejos agonistareceptor sufren un proceso de concentracin y endocitosis, cuya cintica depende de la potencia del agonista. - Son degradados por metabolismo del frmaco y reposicin parcial de los receptores en la membrana, con reduccin global del nmero de los mismos. - La densensibilizacin se mantiene por mecanismos postreceptor, que incluyen disminucin reversible de canales de calcio dependientes de GnRH y de capacidad para liberacin de gonadotropinas.

Anlogos de la GnRH
Farmacodinamia
-Son nona o decapptidos sintticos obtenidos por sustitucin de los aa en posicin 6 y 10 del decapptido original. - La vida media corta de la GnRH se debe a la lisis de los enlaces 5-6,67 y 9-10 de la cadena deca peptdica. - En todas las molculas de agonstas comerciales, el aa en posicin 6 es reemplazado por otro. Cuando se modifica el aa en posicin 10, se introducen aa no naturales o grupos etilamida, que dan mayor afinidad, ms resistencia a la degradacin y mayor vida media. - Los patrones de sustitucin determinan su potencia, distribucin tisular, actividad intrnseca, cintica de eliminacin y duracin de la accin. - La presencia de D-aminocidos en la posicin 6 de todos los agonistas incrementa su afinidad por el receptor y potencia su accin (hasta 150 veces mayor que la GnRH endgena)

Farmacocintica
Vas de administracin : Va subcutnea: -Proporciona gran biodisponibilidad del frmaco. -Mnimo efecto de "depsito tisular".

-Permite la absorcin lenta y el mantenimiento ms prolongado de concentraciones plasmticas teraputicas.

-Tienen carcter hidrofbico.

- Estas propiedades permiten la administracin por va subcutnea en forma de dosis nica diaria.

Va intranasal: -La biodisponibilidad ha mejorado con el desarrollo de agonistas con marcado carcter hidrofbico (buserelina, nafarelina) y la adicin de soluciones que facilitan la absorcin, como el surfactante. -Tiene mayor variabilidad individual en la absorcin y en la degradacin. -Se fracciona la dosis a dos o tres inhalaciones por da para mantener el efecto teraputico.

Va intramuscular y formas depot subcutneas:

- Incluyen las suspensiones de microesfrulas impregnadas de triptorelina o acetato de leuprolide.

- A su administracin le sigue un descenso ms o menos rpido de la concentracin de GnRH, y posteriormente paulatino.

- Despus de su absorcin y transporte plasmtico, difunden rpida y ex-tensamente al compartimento extra vascular.

- La eliminacin se debe predominantemente a aclaramiento renal y degradacin parcial en el tbulo y , en menor medida, a metabolismo heptico.