FARMACOLOGIA DE LA

HIPERTENSION ARTERIAL
(Bases para su tratamiento)

Dr Marcelo Adrian Estrin Docente Adscripto 1 Cat. Farmacologa. Fac. Medicina U.B.A.

Regulacin de la Tensin Arterial

estmulos Ingesta

actividad simptica

renina-AII
factores endoteliales

rion

Retorno Venoso

Aldosterona

sodio

Contractibilidad FC

Postcarga

volemia

Precarga

GASTO CARDIACO x RESISTENCIA PERIFERICA = TA

Clasificacin de la presin arterial

HTA: registro de cifras > 140 o > 90 mmHg en tres tomas separadas
Joint National Committee VI Report Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure Joint National Committee VII Report Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure

Categora Optima Normal Normal limte Hipertensin Etapa I Etapa II Etapa III

TAS (mmHg) < 120 120 129 130 139

TAD (mmHg) < 80 80 84

Categora Optima

TAS (mmHg) < 120

TAD (mmHg) < 80

Pre-Hipertenso 85 89 Hipertensin 140 159 160 179 > 180 90 99 100 110 Etapa II > 110 Etapa I

120 139

80 89

140 159

90 99

> 160

> 100

Hypertension 2003; 42: 1206-1252

FACTORES DE RIESGO CV
Hipertensin* Tabaco Obesidad* (IMC >30 kg/m2) Vida sedentaria Hipercolesterolemia o HDL bajo * Diabetes mellitus* Microalbuminuria o TFG estimada <60 ml/min Edad (varones > 55 aos, mujeres > 65 aos) Antecedentes familiares de enfermedad CV prematura
(en varones de < 55 aos o mujeres < 65)
Bajo: 0; Moderado 1-2; Alto: 3+ Diabetes dao de rgano blanco (ESC/ESH) *Componentes del sndrome metablico.

Hypertension 2003; 24: 1206-1252; J Hypertension 2003; 21: 1011-23

Objetivos del tratamiento

Reducir la morbilidad y mortalidad por enfermedad

cardiovascular y/o renal.

Mantener valores de presin arterial <140/90 mmHg; en el caso de pacientes con diabetes o enfermedad renal crnica el objetivo es presin arterial <130/80 mmHg. Conseguir los objetivos de presin arterial sistlica especialmente en personas de >50 aos.

NITROPRUSIATO

Nitroprusiato de sodio
Mecanismo de accin: Accin direta sobre el msculo liso vascular, por una va metablica de

formacin de Oxido Nitrico diferente a la de otros nitratos.

Vasodilatador Arteriolar y venular Disminuye pre y postcarga No modifica la actividad de la renina plasmtica

Inicio de accin rpida (<2).

Vida media corta (3-4) Duracin de accin <10 Se puede usar en eclampsia postparto. En diseccin artica debe combinarse con betabloqueadores.

Nitroprusiato de sdio
Caracteristicas: Fotosensble: gua opaca y frasco protegido de la luz. Preparacin y dosis: 1 frasco 50mg + 200ml de Sol dextrosa 5%

(250g/ml 1ml/h = 4g/min)

Reacciones adversas: Hipotensin, robo coronario. Cefalea. Taquicardia. Txica en altas dosis o por uso mayor de 72 hs Se metaboliza a cianuro y tiocianatos (2-7 das) Antdoto: Hidroxicobalamina; Tiosulfato de Sdio. Contraindicaciones: Sensibilidad a sulfitos, estenosis subartica, FA.

a - BLOQUEANTES

Prazosn Terazosn - Doxazosn

(-)-1 selectivos Resistencia arteriolar

Capacitancia venosa
inicialmente la FC y GC
vasodilatacin con RVP persistente No modifica el FSR.

Usados solos son de poca eficacia para controlar la HTA

de triglicridos en plasma, colesterol total y LDL colesterol y HDL colesterol.

Efectos adversos: Fenmeno de primera dosis: sincope, hipotensin ortostatica. Retencin hidrosalina, somnolencia, impotencia, incontinencia urinaria (mujeres).

Bloqueantes a1
FARMACOCINETICA: PRAZOSIN Biodisponibilidad (%) t (horas) 50 - 70 2-3 TERAZOSIN > 90 12 DOXAZOSIN 50 - 70 10 - 20

[mx.] (horas)
Fijacin a PP
(glucoproteina alfa - 1)

--

--

95%

--

--

Metabolismo
Duracin efecto (hrs.)

Hep. Extenso
4-6

Hep. Escaso
> 18

Hep. Extenso
36

b - BLOQUEANTES

Receptores b

b1: Corazn.
b2: Arteriolas, memb. pre-sinptica, glndulas
bronquios, msculo esqueltico, hgado, clulas beta
(Islotes de Langhergans).

b3: Adipocitos, corazn, vasos sanguneos, vescula

biliar, colon, msculo esqueltico.

b - bloqueantes:
Se diferencian en: liposolubilidad, selectividad, presencia de actividad intrnseca.

Clasificacin: NO SELECTIVOS Con ASI Sin ASI Bloqueantes a b Alprenolol Pindolol PROPRANOLOL Timolol LABETALOL CARVEDILOL
PA

SELECTIVOS Acebutolol Celiprolol ATENOLOL Bisoprolol

a largo plazo contractilidad, RVP en algunos pacientes.

MECANISMO DE ACCIN
Antagonismo competitivo de los receptores b adrenrgicos. MECANISMO ANTIHIPERTENSIVO Aparato cardiovascular: Inotropismo, cronotropismo, dromotropismo (-). Reduccin del gasto cardaco, incremento de la resistencia vascular parifrica (los que poseen actividad intrnseca).

Rin:
renina angiotensina II Aldosterona

Vasodilatacin

Reabsorcin Na+

Volemia

S.N.C: < activacin adrenergica

Indicaciones
HTA Arritmias supraventriculares Cardiopata isqumica Infarto agudo y post-infarto ICC Miocardiopata hipertfica Aneurisma disecante de aorta Prolapso vlvula mitral Estenosis mitral Hipertiroidismo Migraa Temblor esencial Pnico Abstinencia alcohlica Glaucoma

Efectos Adversos
Pueden inducir ICC Bradiarritmias Extremidades fras Supresin brusca efecto rebote SNC: fatiga, insomnio, pesadillas, depresin Impotencia sexual Incrementan triglicridos, VLDL, y reducen HDL:
Propranolol Metoprolol Nadolol Atenolol

Contraindicados los no selectivos en: ASMA, DBT

Interacciones
Bloqueantes clcicos (verapamilo, diltiazen) y digoxina: bloqueos aurculoventriculares

Amiodarona: bradicardia importante, bloqueos aurculoventriculares

IECA: reducen efecto antihipertensivo Propranolol reduce clearence lidocana

Prolongan efectos de succinilcolina (inhibicin hidrlisis por acetilcolinesterasa)

Efecto aditivo con simpaticolticos (reserpina, clonidina, alfa metil dopa): severa hipotensin y bradicardia) Clonidina: suspensin brusca: efecto rebote

Atenolol

Bloqueante b1

Hidroflico
Absorcin incompleta

Excrecin inalterada por rin

Vida media 5-8 horas Se acumula en Insuficiencia Renal Dosis: 25-50-100 mg/da

Labetalol
Es a - b bloqueador Rpido efecto hipotensor (importante hipotensin ortostatica).

No produce taquicardia refleja.

Disminuye levemente el gasto cardaco. No modifica el flujo cerebral y renal. Indicado en: .- Diseccin artica .- HTA + isquemia miocrdica .- Feocromocitoma .- AVC hipertensivo.

Alternativa al nitroprusiato en emergencia hipertensiva.

Reacciones Adversas: Epigastralgia, retencin hidrosalina, Snd. Lupico (raro), hepatotoxicidad.

Carvedilol Bloqueante a / b relacin 1/10 Vida media 6-7 hs. Dosis. 6.25-50mg/da.

Primer pasaje heptico, CYP2D5

Demora absorcin con las comidas En HTA, ICC

BLOQUEANTES DEL CANAL DE CALCIO

Bloqueantes del Canal de Ca++.

CLASIFICACION: a) Dihidropiridinas: Nifedipina, Amlodipina, Nitrendipina, Nimodipina b) Fenilalquilaminas: Verapamilo. c) Benzotiazepinas: Diltiazem.

Accin Corta
Nifedipina Diltiazem Verapamilo

Accin Larga
Amlodipina

Felodipina
Isradipina Nicardipina

MECANISMO DE ACCION
Bloqueo de la corriente de Ca++

Despolarizacion por el flujo de entrada de Na+

Apertura de los canales de Ca++ Ocupacin del canal por el BCCa++ [Ca++] intracelular Relajacin musculo liso vascular.

Bloqueantes del Canal de Ca++.

Diltiazem
FC Inotropismo Conduccin Nodal

Verapamilo

Nifedipina
(2rio)

Amlodipina

Vasodilatacin Perifrica

FARMACOCINETICA

Verapamilo Biodisponibilidad (%) Unin a PP(%) Vida ( horas) Vol. Ap. Distr. (l/kg) Intervalo/dosis (hs) Dosis (mg) 20 - 35 90 4-6 5 8 80 160

Diltiazem 40 65 75 3a4 3.7-4 6-8 30 80

Nifedipina 45 70 95 2 0.78 8 20 - 40

Amlodipina 74 93 39 16 24 5

Reacciones Adversas
Baja toxicidad en ausencia de factores de riesgo
1. SECUNDARIAS A LA ACCIN VASODILATADORA Enrojecimiento facial y rubor.

Cefalea.
Mareos y vrtigos: manifestacin de hipotensin. Edema Taquicardia refleja (con las dihidropiridinas) 2. SECUNDARIAS A LA DEPRESIN CARDACA Bradicardia; Bloqueo AV; Insuficiencia cardaca. 3. Otras Estreimiento (verapamil)

VASODILATADORES DE ACCION DIRECTA

HIDRALAZINA
Vasodilatacin por accin directa sobre el msculo liso.
Efecto es exclusivo sobre las arteriolas.

la RVP. En reposo R. coronaria, renal, y cerebral.

Indicacin: HTA complicadas: Ej. Insuficiencia cardiaca congestiva + insuf. mitral y artica. Dosis: VO 25-100 mg. c/6h. IV 5-10 mg. lentamente, y hasta 20 mg. c/6h (EAP, crisis HTA) Efectos secundarios: cefaleas, rubor, congestin nasal y conjuntival, lagrimacin, palpitaciones y vmitos, sndrome "lupus-like (acetilador lento), taquicardia refleja, retencin hidrosalina.

ANTIHIPERTENSIVOS MODULADORES DEL TONO

SIMPATICO

MODULADORES DEL TONO SIMPATICO Clonidina a Metildopa Reserpina Guanetidina

CLONIDINA
Mec. Accin: (+) a2 (adrenoreceptores presinapticos) en el tallo encefalico

tono vasomotor
Dosis altas: (+) a2 de cel. del musculo liso vascular
(vasoconstriccin inicial, causa del efecto terapeutico)

Indicacin: .- HTA leve a moderada (efecto rpido). .- Dependencia a opioides, alcohol y nicotina. .- HTA con diagnostico de feocromocitoma.
Eficaz para la activ. Simptica por vasodilatadores (b-adrenergico)

Efectos adversos:
Sedacin y xerostomia (50%), impotencia, nuseas, sequedad de la mucosa nasal y ojos, inflamacin de la glandula parotida y dolor de la misma. Edema, bradicardia, rebote severo de la HTA en la suspensin abrupta. Causa hipotensin postural.

Retencin de liquidos (administrar con diureticos).

METILDOPA
Farmacocinetica:

a - metildopa
aminoacido L aromatico decarboxilasa

a - metildopamina
Dopamina b - oxidasa

a - metil - NA
Indicado en HTA del embarazo.
Pro-farmaco a-metil-NA (+) a2 pre-sinapticos Biodisponibilidad del 25% . t terminal 2 hrs. (t 4 a 6 hrs. en pac. con IR). Dosis teraputicas efecto mx. 4 a 6 hrs. (Hasta 24 hrs.) R.A.: Anemia, leucopenia, trombocitopenia. Sedacin, parkinsonismo, xerostomia.

RESERPINA
Depleciona las catecolaminas almacenadas en la terminal axonica Neuronas SN central y perifrico NA (cuando estn despolarizadas) RVP.

SNC NA, DA y 5HT.

Efectos Adversos: Hipotensin ortostatica, retencin de lquidos, sedacin, depresin y de las secreciones gstricas.

GUANETIDINA
(-) la liberacin de NA de los grnulos almacenados en las neuronas perifricas de los ganglios simpticos. Inhibe la funcin simpatica. Acta como neurotransmisor sustituto se almacena en vesiculas, agota al NT normal y se libera mediante estimulos que liberan NA. Efectos adversos: Diarrea, retencin de liquidos, (necesitan diureticos), hipotensin ortostatica, disfuncin sexual.

DIURETICOS

DEFINICION

Los Diurticos son frmacos que alteran los mecanismos Fisiolgicos renales de formacin de orina, de tal manera Que existe una mayor produccin de orina con mayor Excrecin de sodio (Natriuresis).

Estos han sido la primera opcin en el tratamiento de la Insuficiencia cardaca congestiva sintomtica, y en la actualidad Junto con los IECA, en la Hipertensin se siguen usando como Tratamiento de primera lnea.

CLASIFICACION

Inhibidores de la Anhidrasa Carbnica. Diurticos osmticos. Diurticos del asa. Tiazidas y compuestos relacionados. Diurticos ahorradores de Potasio.

Diurticos
TCP TCD
H
+

NA+

Tbulo distal final

Corteza

Tubo Colector

Aldosterona Inhibidores de la Anhidrasa carbnica

NA H2O NA+

K+
Na+ K+ 2CL-

Espironolactona
ADH Diurticos del agua

Mdula

Agonistas de la Dopamina

Bomba de Sodio

Asa de Henle

H2O
H2O Osmticos

Diurticos
TCP TCD

Tiazidas
(-) intercmbio Cl-Na en el TCD y parte del asa de Henle.

Corteza

Tubo Colector

Ahorradores de K+
(-) la reabsorcin de Na+ en el TCD y TC

Diureticos del asa

Medula

(-) intercambio Cl-Na-K en el segmento

Asa de Henle

ascendente del asa de Henle

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA

La localizacin principal de esta enzima es la membrana luminal Del tbulo Proximal, donde cataliza la deshidratacin del H2CO3,, Que es un paso crtico en la reabsorcin proximal de Bicarbonato. Por este mecanismo causan diuresis.

Son derivados no sustitudos de Sulfonamida, y el prototipo de Este grupo es la Acetazolamida.

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA

Farmacocintica: Buena absorcin oral. Aumenta el PH urinario por diuresis de Bicarbonato. Tmx:2 hs y persiste por 12 hs. Se excreta por secrecin tubular en el TP. Se debe reducir dosis en fallo renal.

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA

Farmacodinamia: La inhibicin de la AC deprime la reabsorcin de Bicarbonato en el TP (Aprox 45%). Se pierde Bicarbonato y se produce acidosis metablica hiperclormica.

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA

Farmacodinamia:
Luz Orina
HCO3 + H H2CO3 +

TCP
NA+ H++ HCO3 H2CO3 AC CO2+ H2O

Intersticio Sangre

H2O+CO2

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA

Indicaciones: Glaucoma. Alcalinizacin urinaria. Alcalosis metablica. Mal de montaa agudo.

Otros: Coadyuvante en epilepsia. Parlisis peridica hipopotasmica, Hiperfosfatemia severa.

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA

Efectos Adversos: Acidosis metablica Hiperclormica. Clculos renales. Desgaste de potasio renal.
Otras: Somnolencia. Parestesias. Hipersensibilidad.

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA

Contraindicaciones: Hiperamonemia. Encefalopata heptica.

DIURETICOS OSMOTICOS

Un agente osmtico, que no es reabsorbido, causa Retencin de agua, y promueve la diuresis de agua. El Prototipo de estos compuestos es el Manitol.

DIURETICOS OSMOTICOS

Farmacocintica: Poseen una mala absorcin VO. Se deben administrar parenteralmente. No se metaboliza y se elimina por filtracin glomerular en 30 a 60 min, sin ninguna reabsorcin o secrecin.

DIURETICOS OSMOTICOS

Farmacodinamia: Tienen su efecto principal en los segmentos de la Nefrona que son libremente permeables al agua: Tbulo Proximal. Rama ascendente del asa de Henle. Aumentan el volumen urinario. Reducen la abosrcin de sodio, pero es menor que la prdida de agua. Causan Hipernatremia.

DIURETICOS OSMOTICOS

Indicaciones: Incremento del volumen de orina. Reduccin de la presin intracraneal e intraocular.

DIURETICOS OSMOTICOS

Efectos adversos: Expansin del volumen extracelular. Deshidratacin e hipernatremia.

ANTAGONISTAS DE LA HORMONA ANTIDIURETICA

Diversos padecimientos mdicos, pueden causar retencin de agua como resultado del exceso de ADH. Solo dos agentes no selectivos Litio y Demeclociclina, se pueden utilizar.

ANTAGONISTAS DE LA HORMONA ANTIDIURETICA

Farmacocintica: El Litio y la Demeclociclina son activos por VO. El Litio se excreta por va renal y la Demeclociclina se metaboliza en el hgado.

Farmacodinamia: Inhiben los efectos de esta hormona en el Tubo Colector. Reducen la formacin de AMPc, en respuesta a la ADH. Interfieren las acciones del AMPc en las clulas del tubo colector.

ANTAGONISTAS DE LA HORMONA ANTIDIURETICA

INDICACIONES: Sndrome de secrecin inapropiada de ADH (SIADH): (Cuando la restriccin de lquidos no dio resultados) Se deben vigilar las concentraciones sricas de Litio, no ms de 1 mmol/l. Demeclociclina:En dosis de 600 a 1200 mg/da.

ANTAGONISTAS DE LA HORMONA ANTIDIURETICA

EFECTOS ADVERSOS: Diabetes inspida nefrognica. Insuficiencia renal. Litio: Nefritis intersticial crnica. Temblores. Confusin. Cardiotoxicidad, disfuncin tiroidea. Leucocitosis. Demeclociclina: Hepatopata. Menores de 12 aos.

Diurticos Farmacocintica de Diurticos en gral:

DIURETICO
Inhibidores de la AC: Acetazolamida Diurticos Osmticos: Glicerina Manitol Diurticos del asa: Furosemida Bumetanida Torasemida Biodisponiblidad Oral
Casi completa (96%)

t (hs)
6a9 0,5 a 0,75

Va de eliminacin de droga activa

Renal (100%)

Glicerina:Buena Manitol:Insignificante (Solo IV) 0,25 a 1,75

Metabolismo sistmico (100%) Renal (100%)

Muy variable(11 a 90%)

0,3 a 3,4

Renal (60%), metb heptico (40%) Renal (65%), metb heptico (35%) Renal (30%), metb heptico (70%)

Buena (59 a 89%) Muy Buena (79 a 91%)

0,3 a 1,5 0,8 a 6

Diurticos Farmacocintica de Diurticos en gral:

DIURETICO
Tiazidas y afines: Hidroclorotiazida Clortalidona Indapamida Biodisponiblidad Oral
Buena (65 a 75%) Buena (60 a 70%)

t (hs)
2,5 44

Va de eliminacin de droga activa

Renal (100%) Renal (65%), Biliar (10%), otra (25%) Metb Heptico (100%)

Casi completa (97%)

11 a 22

Diurticos Farmacocintica de Diurticos en gral:

DIURETICO Ahorradores de K+: Amiloride Triamtireno
Mala (15 a 25%) 21 Renal (100%)

Biodisponiblidad Oral

t (hs)

Va de eliminacin de droga activa

Variable (30 a 70%)

4,2

Metabolismo Heptico

Espironolactona

Buena (60 a 70%)

1,6

Metabolismo Heptico

Diurticos Efectos Generales en Excrecin

de Asa
Na+ K+ H+ ClCa++ Mg++ pH Sang./Or. Otros / / Ac. Urico

Tiazidas
/ Ac. Urico

Ahorr. K+

/ CO3H-

Diurticos de Asa

Furosemida. Acido Etacrnico. Torasemida. Bumetanida. Se denominan de Techo alto, porque producen el Mayor efecto diurtico (en relacin al efecto mximo o techo de la curva dosis-respuesta.

Diurticos de Asa Farmacodinamia: Actan sobre el simporte de Na+/2CL-/K+, en la porcin ascendente gruesa del asa de Henle, inhibiendo la reabsorcin de Na+,CL y K+, por competencia con el sitio del CL- en el simporte. Genera as un ambiente osmolar que retiene H2O.

Diurticos de Asa

(-) Cotransporte Na/K/2Cl

Reacciones Adversas Alcalosis Metablica Hipokalmica. Ototoxicidad. Hipomagnesemia. Reacciones alrgicas. Refractariedad a su uso. Hiponatremia.

Tiazidas

(-) Cotransporte Na/Cl3

Clortalidona Hidroclorotiazida Metolazona

Farmacodinamia: Inhiben el simporte Na+/Cl-, por competencia con el Cl en el Tbulo Contorneado Distal. Generan ambiente hiperosmolar que arrastra H2O.

Tiazidas
Reacciones Adversas: Alcalosis Metablica. Hipokalmica. Hipercalcemia. Hiperuricemia. LDL, Tg, Colesterol con HDL. Hiponatremia. Parestesias. Intolerancia a la glucosa. Impotencia.

Ahorradores de K+
Espironolactona Amilorida Triamtereno Bloquea receptor de Aldosterona. (-) transporte luminal de Na+.

Reacciones Adversas Hiperkalemia. Acidosis Metablica. Hiperclormica.

Espironolactona: Hirsutismo Impotencia Ginecomastia Perdida de la libido

Diurticos

Tiempo del efecto

Furosemida
Comienzo de accin Mximo Duracin Dosis
5 (iv) / 30 (vo)

Hidroclorotiazida
2 hs

Amilorida
2 hs

Espironolactona
24-48 hs

60(iv) / 2 hs(vo) 2 hs Iv: 20-120mg vo: 20-160mg/12 hs

4-6 hs 6-12 hs

3-4 hs 24 hs

48-72 hs 72 hs

25-50mg/da

5-10mg/da

25-200mg/da

Diurticos

Farmacologa Clnica de los Diurticos: Estados edematosos: Insuficiencia cardaca. Enfermedades del rin. Cirrosis heptica. Edema idioptico.

Diurticos

Farmacologa Clnica de los Diurticos:

Estados no edematosos: Hipertensin. Nefrolitiasis. Hipercalcemia. Diabetes inspida.

Gracias