Metabolismo do Glicognio

Glicognio a forma de reserva de GLICOSE

Encontrado no citoplasma da clulas hepticas e musculares sob forma de grnulos

Uma cadeia principal com unidades de glicose em ligao - 1,4. A cada dez resduos da cadeia principal, ocorrem ramificaes com ligao glicosdica - 1,6.

CH2OH H H OH OH H CH2OH H OH H OH O H OH H H O H OH CH2OH O H OH H H O H H O H

CH2OH O H OH H H OH H 1 O 6 CH2 5 H OH 3 H CH2OH O H 2 OH 1 O H H O H 4 OH H H O OH H H

glycogen

CH2OH O H OH H H OH OH H

H O

H 4

OH

CH2OH

Catabolismo do Glicognio (degradao):

H OH

O H OH H H OH

H OPO32

glucose-1-phosphate
Glicognio Fosforilase catalisa a fosforlise da ligao (14) liberando glicose-1-fosfato

glicognio(n resduos) + Pi glicognio (n1 resduos) + glicose-1-fosfato

Piridoxal Fosfato, um derivado da vitamina B6, o grupo prosttico da Glicognio Fosforilase

H O P O O N H CH3 O C H2 C OH O

pyridoxal phosphate (PLP)

A Glicognio Fosforilase uma enzima homodimrica sujeita a controle alostrico. Sofre transformaes entre as conformaes relaxada (ativa) e tensa (inibida)

PLP

GlcNAc

inhibitor

GlcNAc Human Liver Glycogen Phosphorylase

PLP

PDB 1EM6

Uma classe de drogas desenvolvida para o tratamento do diabetes (cloroindol-carboxamidas), inibe a Glicognio Fosforilase do fgado alostericamente. Estes inibidores ligam-se na interface, estabilizando a forma inativa (tensa).

PLP

GlcNAc

inhibitor

GlcNAc Human Liver Glycogen Phosphorylase

PLP

PDB 1EM6

Pergunta: Por que um inibidor da Glicognio Fosforilase adequado para o tratamento do diabetes?

Enzimas de desramificao
Quebram as ligaes glicosdicas a(16) nos pontos de ramificao
CH2OH H H OH OH H CH2OH H OH H OH O H OH H H O H OH CH2OH O H OH H H OH H O H 4 O H H O H H OH H CH2OH O H OH H 1 O 6 CH2 5 H OH 3 H CH2OH O H 2 OH 1 O H H O H 4 OH H H O OH H H CH2OH O H OH H H OH OH H

glycogen

Transformao de Glicose-1-fosfato a Glicose-6-fosfato

Enzima Fosfoglicomutase
glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato

Enzyme-Ser-OPO32 CH2OH H OH H OH O H OH H H OPO32

Enzyme-Ser-OH CH2OPO32 O H H H H OH 2 OPO 3 OH H OH

Enzyme-Ser-OPO32 CH2OPO32 O H H H H OH OH OH H OH

glucose-1-phosphate

glucose-6-phosphate

A Fosfoglicomutase tambm atua para que a glicose6-P originada na gliconeognese seja convertida em glicose-1-P para a sntese de Glicognio

glicose-1-fosfato glicose-6-fosfato

No Fgado a Glicose-6-fosfato pela ao da glicose-6fosfatase faz com que a Glicose seja liberada para o sangue

glicose-6-fosfato + H2O glicose + Pi

A glicose-6-fosfatase essencial para o fgado manter a taxa de glicose no sangue. Esta enzima no existe na maior parte dos outros tecidos

No Msculo no h glicose-6-fosfatase
A Glicose-6-fosfato vai para a via glicoltica para produzir piruvato, NADH e ATP

Degradao do Glicognio
GLICOGNIO
GLICOGNIO FOSFORILASE

GLICOSE-1-P

GLICOSE-6-P GLICOSE (sangue)

GLICLISE

Sntese do Glicognio

A Fosfoglicomutase tambm atua para que a glicose6-P originada na gliconeognese seja convertida em glicose-1-P para a sntese de Glicognio

glicose-6-fosfato glicose-1-fosfato

Glicose-1-fosfato uridil transferase

glicose-1-fosfato + UTP UDP-glicose + PPi PPi + H2O 2 Pi

glicose-1-fosfato + UTP UDP- glicose + 2 Pi

Glicose-1-fosfato uridil transferase UDP-Glucose Pyrophosphorylase

CH2OH H H OH OH H OH O H O H O P O

O HN O N

O O

O O

O O

P O

P O

P O

CH2 H H OH

O H H OH

glucose-1-phosphate
PPi
CH2OH H H OH OH H OH O H O H O P O

UTP
O HN O O

O O P O CH2 H H OH

O H H OH

UDP-glucose

A uridina difosfato glicose (UDP-glicose) o precursor para a sntese de glicognio

O CH2OH H H OH OH H OH O H O H O P O

HN O O

O O P O CH2 H H OH

O H H OH

UDP-glucose

A Glicognio Sintase catalisa a sntese das cadeias de glicognio

UDP-glicose transferida para a hidroxila do C4 de um resduo terminal de glicognio (pr-existente) para formar uma ligao (1 4)

glicognio(n resduos) + UDP-glicose

glicognio(n +1 resduos) + UDP

Uma enzima de ramificao se encarrega de fazer as ligaes (16)

Sntese do Glicognio
GLICOSE-6-P

GLICOSE-1-P

UDP-GLICOSE
GLICOGNIO SINTASE

GLICOGNIO

REGULAO DO METABOLISMO DO GLICOGNIO

Se a sntese e degradao no fossem reguladas haveria um gasto intil de Energia

(idem gliclise e neogligognese)

A Glicognio Fosforilase e a Glicognio Sintase so reguladas de forma recproca por MODULADORES ALOSTRICOS e por FOSFORILAO (hormonal)

REGULAO ALOSTRICA A Glicognio Fosforilase no msculo tem como moduladores alostricos: POSITIVO AMP (ativa a enzima) NEGATIVO - ATP e glicose-6-fosfato (inibem a enzima)

Portanto quando h muito ATP e G-6-P a degradao do glicognio inibida quando h muito AMP (e pouco ATP) a degradao do glicognio ativada

A Glicognio Sintase no msculo tem como modulador alostrico POSITIVO glicose-6-fosfato (ativa a enzima)

Portanto, quando h muito G-6-P a sntese do glicognio ativada a degradao do glicognio inibida

REGULAO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGNIO

Regulao por modificao covalente da enzima (fosforilao)

Os hormnios glucagon e epinefrina (adrenalina) ativam a cascata do cAMP no fgado e msculo, respectivamente.

Glucagon (pncreas) epinefrina (supra-renal)

Ambos os hormnios so secretados em resposta a diminuio da glicose no sangue.

Epinefrina tambm em resposta ao stress

CASCATA do cAMP
Hormnio liga-se ao seu Receptor na membrana da clula glucagon fgado epinefrina msculo Adenilato ciclase (inativa) Adenilato Ciclase passa da forma Inativa para a forma Ativa Adenilato ciclase (ativa)

Glucagon ou epinefrina
(Receptor na membrana da clula-alvo)

catlise ATP cAMP + PP

i

Sntese de cAMP

AMP cclico (cAMP)

3, 5 AMP

Adenilato ciclase

HO

P O

cAMP ativa a Protena Quinase (PK)

Glucagon ou epinefrina

ATP

c AMP + PP Ativao

A Protena Quinase (PK) fosforila a Fosforilase Quinase (que passa para a forma ativa)

Proteina kinase (inativa )

Proteina kinase ( ativa) ATP ADP

Fosforilase quinase ( inativa )

Fosforilase quinase (P) (ativa) ATP

ADP

Glicognio Fosforilase ( inativa )

Glicognio Fosforilase (P) (ativa)

Resultado:
Glicognio degradado

Quando DIMINUI a taxa de glicose no sangue,

glucagon e epinefrina so secretados,

induzem degradao do GLICOGNIO, Portanto:

AUMENTA o nvel de glicose no sangue (secretado pelo fgado)

Sntese de Glicognio
A cascata de cAMP induzida no fgado pelo glucagon tem o efeito OPOSTO na sntese de glicognio A Glicognio Sintase fosforilada pela Protena Quinase (PK) A fosforilao da Glicognio Sintase inibe a enzima

Ento, quando DIMINUI a taxa de glicose no sangue,

glucagon e epinefrina so secretados, e promovem a Inibio da sntese do GLICOGNIO

Hormnio (epinefrina ou glucagon) Adenilato ciclase Adenilato ciclase (active) (inativa) ATP c AMP + PP Ativao

Proteina kinase (inativa )

Proteina kinase ( ativa) ATP ADP

ATP ADP Glicognio sintase ( ativa )

Fosforilase quinase ( inativa )

Fosforilase quinase (P) (ativa) ATP ADP

Glicognio sintase (P) ( inativa )

Glicognio Fosforilase ( inativa )

Glicognio Fosforilase (P) (ativa)

A fosforilao da Glicognio Sintase inibe a enzima Glicognio no sintetizado

REGULAO HORMONAL DO METABOLISMO DO GLICOGNIO

Glucagon (fgado) e epinefrina (msculo)

Induzem cascata do cAMP Resultado:

- Glicognio fosforilase ATIVADA (fosforilada) degrada glicognio

- Glicognio sintase INATIVADA (fosforilada) no h sntese de glicognio

Insulina, produzida pelas clulas beta do pncreas em resposta a nveis elevados de glicose no sangue. Insulina ativa uma outra cascata de sinais que promovem a ativao de Fosfoprotenas Fosfatases Estas enzimas catalisam a hidrlise de resduos de fosfato das Enzimas: Fosforilase, Fosforilase quinase, Glicognio sintase. Desta forma, a insulina antagoniza os efeitos da cascata de cAMP induzida por glucagon e epinefrina

Hormnio (Insulina) Adenilato ciclase Adenilato ciclase (active) (inativa) ATP c AMP + PP Ativao

Protenas Fosfatases

Proteina kinase (inativa )

Proteina kinase ( ativa) ATP

ADP

ATP

ADP
Glicognio sintase ( ativa )

Fosforilase quinase ( inativa ) P

Fosforilase quinase (P) (ativa) ATP ADP Glicognio Fosforilase (P) (ativa)

Glicognio sintase (P) ( inativa )

Glicognio Fosforilase ( inativa ) P

Alm disto, a insulina induz o aparecimento de receptores de glicose na membrana das clulas, fazendo com que glicose seja transportada para o citoplasma

No diabetes, glicose acumula-se no sangue

Doenas genticas do armazenamento de glicognio So deficincias enzimticas que resultam no acmulo de glicognio no fgado ou no msculo

Doena
von Gierke , deficincia da Glicose -6 -fosfatase Andersen , deficncia da Enzima de ramificao em vrios rgos incluindo o fgado McArdle, deficincia muscular da Glicognio Fosforilase Pompe, deficincia da 1,4 glicosidase (lisossoma)

Sintomas
hipoglicemia em jejum, fgado aumentado Glicognio com cadeias muito longas Difuno heptica e morte precoce Cimbras musculares

Acmulo generalizado de glicognio, insuficincia cardio-respiratria, morte precoce

---- deficincia muscular da

Fosfofrutoquinase

Incapacidade de fazer exerccio

Interconexo das Vias do Metabolismo da Glicose

Glicose

Glicognio

Via das Pentoses Ribose +NADPH GLICOSE-6-P

Gliclise

Gliconeognese

Piruvato

Aminocidos

Acetil CoA

Ciclo de Krebs

Glicose

Glicognio

Via das Pentoses Ribose +NADPH GLICOSE-6-P

Gliclise

Gliconeognese Glicerol Triacilgliceris

Piruvato

Aminocidos cidos Graxos

Acetil CoA

Ciclo de Krebs

CONCLUSO

COMER CARBOIDRATO, ENGORDA !!!!

(infelizmente...)