Tolerancia Inmunitaria

La tolerancia inmunitaria es el mecanismo por el cual se previene la reactividad frente a los antgenos propios (autoinmunidad). La tolerancia se obtiene despus de que se tiene exposicin a estos antgenos propios.

Mecanismos generales de induccin de Tolerancia

Tolerancia de los linfocitos T

Tolerancia Central
La eliminacin de los linfocitos T auto-reactivos se da por medio de un proceso conocido como seleccin negativa. En donde los linfocitos que reconocen con gran fuerza a los antgenos propios en el timo son eliminados. Tambin se encuentra que aquellos linfocitos T que reconocen a los antgenos propios pueden diferenciarse en linfocitos T reguladores especficos de antgeno.

Tolerancia de los linfocitos T

Tolerancia Perifrica

La eliminacin de los linfocitos T auto-reactivos que no fueron eliminados o suprimidos en el proceso de tolerancia central. Anerga (ausencia de reactividad funcional). La anergia se produce cuando los linfocitos T CD4+ son estimulados por antgeno presentado en el contexto del MHC clase II (seal 1), y ausencia de molculas de co-estimulacin (CD80 y CD86) (seal 2) Los linfocitos T CD4+ especficos de antgeno muestran baja respuesta y no recuperan su capacidad de respuesta a posteriores retos con el antgeno aunque este se presente en un contexto adecuado.

La activacin de los linfocitos T con CTLA-4 (molecula inhibidora de la respuesta de los LT CD4+) y no con CD28 que es el receptor activador de los LT CD4+.

CTLA-4 se une con mayor afinidad a CD80 y CD86 que CD28

Modelos de induccin de anerga

A)
LT CD4+ (OVA) I.v Ratn transgnico (OVA) Ratn normal 1) Estimulacin con OVA sin adyuvante (tolerancia) 2) 2) Estimulacin con OVA + adyuvante (imprimado)

B)
LT CD4+ (OVA) 1) Estimulacin con OVA sin adyuvante (tolerancia) 2) 2) Estimulacin con OVA + adyuvante (imprimado) Purificacin del los LT CD4+ OVA Estimulacin in vitro con OVA + co-estimuladores

Tolerancia de los linfocitos T

Tolerancia Perifrica

Tolerancia de los linfocitos T

Tolerancia Perifrica
Los linfocitos T reguladores CD4+CD25+ parecen producirse principalmente en timo por la seleccin negativa.
Los LT reguladores dependen del factor de trascripcin FoxP3 y ejercen sus funciones a travs de la produccin de TGF- e IL-10.

Tolerancia de los linfocitos T

Tolerancia Perifrica

Tolerancia de los linfocitos B

En todos los mecanismos de tolerancia en los Linfocitos B participan las altas cantidades de antgenos propios. El constante contacto de los LB con los antgenos propios disminuye la expresin CXCR5, que es el receptor que les permite a los LB migrar a los folculos linfoides.

Citocinas
Propiedades Generales de las citocinas. Las citocinas son polipeptidos que son producidos en respuesta a microorganismos y otros antgenos que regulan las reacciones inmunitarias e inflamatorias.

La secrecin de citocinas es un fenmeno breve y autolimitado.

Las acciones de las citocinas pueden ser locales (autocrinas, paracrinas) o endocrinas (sistemicas). Las citocinas inician sus acciones unindose a receptores de membrana especficos en las clulas blanco.

PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOCINAS

PROPIEDADES GENERALES DE LAS CITOCINAS

RECEPTORES DE CITOCINAS Y QUIMIOCINAS Y TRANSDUCCIN DE SEALES

CATEGORIAS FUNCIONALES DE LAS CITOCINAS

Mediadores y reguladores de la Inmunidad Innata: Muchas de estas citocinas son producidas por los fagocitos mononucleares en respuesta a los m.o e inflamacin. La mayora de sus efectos son dirigidos a inducir las fases tempranas de la inflamacin.

Mediadores y reguladores de la inmunidad adaptativa. Son principalmente producidas por los LT y regulan el crecimiento y diferenciacin de las diferentes poblaciones linfociticos, as como potenciando las actividades de las clulas del sistema inmune innato.

Estimuladores de la hematopoyesis. Son sintetizadas por el estroma de la mdula sea y otros leucocitos y estimulan el crecimiento y diferenciacin de los linfocitos inmaduros.

CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-)

CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA

1) Cuando se producen en niveles bajos , la IL-1 acta la inflamacin local. Induce a la clulas endoteliales a expresar las molculas de adhesin leucocitaria, como son los ligandos de integrinas.

Interleucina 1 (IL-1)

2) Cuando se produce en altas concentraciones entra en el torrente sanguneo e induce la expresin de protenas de la fase aguda.

3) La citocina de IL-1 pueden ser regulada por una protena que se une al receptor de IL-1, compite (antagoniza) con la IL-1 (IL-ra), pero es inactiva.

CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA

Quimiocinas
Las quimiocinas son pequeos pptidos; son clasificadas en familias de acuerdo al nmero de residuos de cistena en su amino terminal en como CC , CXC, CX3C.

Funciones Biolgicas.

1) Las quimiocinas reclutan a los leucocitos a los sitios de infeccin. 2) Las quimiocinas regulan el transito de los leucocitos a los tejidos linfoides perifricos (migracin de los LT vrgenes a las reas de clulas T, o los linfocitos B a las reas de clulas B en los rganos linfoides en condiciones de homeostasis). 3) Las quimiocinas tambin participan en el desarrollo de los rganos no linfticos.

CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA

CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA

Interleucina 10 (IL-10).
La IL-10 es un inhibidor de los macrfagos y clulas dendrticas actividas, y, de esta forma, participa control de las reacciones inmunitarias innatas Funciones Biolgicas. 1) La IL-10 inhibe la sntesis de IL-12 en las clulas dendrticas y en los macrfagos activados. 2) La IL-10 inhibe la expresin de co-estimuladores y de molculas del MHC de clase II sobre los macrfagos y las clulas dendrticas.

Interleucina 6 (IL-10).
Se sintetiza por las clulas mononucleares, clulas endoteliales, vasculares y linfocitos T activados. Funciones Biolgicas.

1) Sntesis de protenas de la fase aguda por los hepatocitos

2) Estimula la produccin de neutrofilos a partir de progenitores de la mdula sea. 3) El crecimiento de linfocitos B que se han diferenciado en clulas productoras de anticuerpos.

CITOCINAS DE LA INMUNIDAD INNATA Funciones de las citocinas de la Inmunidad Innata y la inflamacin

CITOCINAS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

CITOCINAS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA Regulacin del receptor de IL-12

CITOCINAS DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

CITOCINAS QUE MEDIAN LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

Favorece la fibrosis (produccin de colgeno) como parte de la reparacin tisular en los procesos de inflamacin.

Linfocitos Th2

Estimula la produccin de moco por las clulas epiteliales pulmonares.

Induce el cambio el cambio de la clase IgE en los linfocitos B.

Interleucina 13 (IL-13)
Favorece la inflamacin mediante la expresin de las molculas de inflamacin endotelial (p. ej. VCAM), y quimiocinas que permiten la atraccin de los neutrofilos y los monocitos.

CITOCINAS QUE MEDIAN LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

CITOCINAS QUE MEDIAN LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

Linfocitos T y fagocitos mononucleares entre otros

Inhibe la proliferacin de los linfocitos T y la activacin de los macrfagos.

Estimula la sntesis de anticuerpos (mucosas) en los linfocitos B

IgA

Factor de crecimiento tumoral (TGF-)

Regula la reparacin tisular despus de que desparezcan las reacciones inmunitarias inflamatorias (produccin de colgeno y de la angiogenesis).

CITOCINAS QUE MEDIAN LA HEMATOPOYESIS

c-Kit cKit ligando

13. MECANISMOS EFECTORES DE LA INMUNIDAD CELULAR

L. Monocitogenes. Dosis baja (inmunizacin)

Sin inmunizacin (control)

Transferencia del suero / o de las clulas T

L. Monocitogenes. Dosis alta

L. Monocitogenes. Dosis alta

Ensayos in vitro 1) Linfocitos T de ratones estimulados 2) Linfocitos T de ratones no estimulados 3) Sin linfocitos

Macrfagos + Listeria

DESARROLLO DE LOS LINFOCITOS T EFECTORES

LINFOCITOS T CD4+ Th1 y Th2

LINFOCITOS T CD4+ Th1 y Th2

INTERACCIN ENTRE LAS APC Y LOS LINFOCTOS T PARA LA INDUCCIN DE LINFOCITOS TH1

FUNCIN DE LOS LINFOCITOS TH1

MIGRACIN DE LOS LT EFECTORES A LOS SITIOS DE INFECCIN

ACTIVACIN DE LOS MACRFAGOS Y DE OTROS LEUCOCITOS POR LOS LINFOCTOS TH1

REACCIONES DE HIPERSENCIBILIDAD RETARDADA

RESPUESTAS INMUNITARIAS MEDIADAS POR LOS LINFOCTOS TH2

LINFOCITOS T CD8+ EFECTORES: LINFOCITOS T CITOTOXICOS

DESTRUCCIN DE LAS CLULAS INFECTADAS POR LOS LINFOCITOS T CD8+ CITOLITICOS

Mecanismos efectores de la inmunidad humoral

FUNCIONES DE LOS ISOTIPOS DE LOS ANTICUERPOS

NEUTRALIZACIN DE MICROORGANISMOS Y TOXINAS MICROBIANAS

OPSONIZACIN Y FAGOCITOSIS MEDIADA POR ANTICUERPOS

CITOTOXICIDAD DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS

SISTEMA DEL COMPLEMENTO Va alternativa del complemento

SISTEMA DEL COMPLEMENTO Va clsica del complemento

SISTEMA DEL COMPLEMENTO Pasos finales en la activacin del complemento y formacin del complejo de ataque a la membrana (CAM)

SISTEMA DEL COMPLEMENTO Regulacin del sistema del complemento

SISTEMA DEL COMPLEMENTO Regulacin del sistema del complemento

SISTEMA DEL COMPLEMENTO Funciones del complemento.

Inmunidad frente a los microbios.

Caractersticas Generales de las respuestas inmunitarias frente a los microorganismos.

La defensa contra los microorganismos se lleva a cabo mediante los mecanismos efectores de la inmunidad innata y adaptativa El sistema inmunitario responde de una forma concreta y especializada a las distintas clases de microbios. La resistencia y capacidad patgena de los microorganismos depende de su capacidad para evitar y resistir los mecanismos efectores de la inmunidad. En muchas infecciones, la lesin histica y la enfermedad pueden deberse a la respuesta del husped frente a los microorganismos y a sus productos, mas que a los efectos de los microbios.

INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS EXTRACELULARES

Las bacterias extracelulares se replican fuera de las clulas del husped, y lo hacen por ejemplo en la circulacin, los tejidos conjuntivos y en la luz de las vas respiratorias o del intestino. Esta bacterias producen inflamacin que conduce a la destruccin del tejido. Adems este tipo de microorganismos puede producir toxinas.

Efectos perjudiciales de las respuestas inmunitarias

choque sptico

INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES

Las bacterias intracelulares tienen la capacidad de sobrevivir e incluso replicarse dentro de los fagocitos. De esta manera, estos microorganismos no son reconocidos por los anticuerpos, y se requieren los mecanismos efectores de la inmunidad celular.

INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES

Cooperacin entre los linfocitos T CD4+ y CD8+ en la respuesta a microorganismos intracelulares

INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES Efectos perjudiciales de las respuestas inmunitarias frente a bacterias intracelulares.
Cuando las bacterias resisten la eliminacin en el interior de los fagocitos, a menudo persisten durante largos periodos de tiempo, y pueden causar una estimulacin antgenica crnica con la activacin de los linfocitos y los macrfagos, que se traduce en la formacin de granulomas alrededor del microorganismo. Este tipo de inflamacin granulomatosa evita la propagacin de los microorganismos, pero tambin se

asocia a la necrosis y fibrosis de los tejidos.

INMUNIDAD FRENTE A BACTERIAS INTRACELULARES Las diferencias en los patrones de respuesta de los linfocitos T, son factores importantes en la progresin de la enfermedad.

Th1 tuberculoide Resistencia

Lepra

fuerte reaccin celular pero baja humoral (baja titulacin de anticuerpos): presentan por lo tanto reaccin positiva a la lepromina. Los tejidos infectados tpicamente tienen muchos linfocitos y granulomas, pero relativamente pocas bacterias.

Th2 Lepromatosa Susceptibilidad

aparecen numerosas mculas eritematosas, ppulas o ndulos.[25] [26] Existe extensa destruccin de tejidos, como por ejemplo cartlago nasal y orejas, apareciendo en fases avanzadas la tpica "facies leonina". Tambin hay afectacin difusa de los nervios perifricos con prdidas sensoriales.

MECANISMOS DE EVASIN DE LOS MICROORGANISMOS

INMUNIDAD FRENTE A LOS VIRUS

Los virus son microorganismos intracelulares obligados que se replican en el interior de las clulas, usando los cidos nucleicos y la maquinaria de sntesis proteica del husped. Despus de su entrada en las clulas, los virus pueden interferir con la sintesis de protenas de las clulas, lo que

puede conducir al la muerte de . las clulas (efecto citopatico) entonces se dice que la infeccin es
litica porque se lisa a la clulas. En otras ocasiones los virus pueden producir infecciones latentes. Siendo este un equilibrio entre la infeccin y la respuesta inmunitaria que no logra erradicarla.

INMUNIDAD INNATA FRENTE A LOS VIRUS

INMUNIDAD INNATA FRENTE A LOS VIRUS

INMUNIDAD INNATA FRENTE A LOS VIRUS Lesiones histicas producidas por los virus no citopaticos

VCML

VCML

Ratn normal

Ausencia de LT CD8+

Meningitis

Portador crnico Sin lesiones patolgicas

VCML ; Virus de la coriomeningitis linfocitica Inflamacin de la meninges de la mdula espinal.

INMUNIDAD INNATA FRENTE A LOS VIRUS Mecanismos de evasin de los virus.

VEB: Virus del Epstein Barr, CMV; citomegalovirus, TAP; transportador asociado al procesamiento de antgenos, VHS; Virus del Herpes simple.

INMUNIDAD INNATA FRENTE A LOS VIRUS Mecanismos de evasin de los virus.

INMUNIDAD INNATA FRENTE A LOS PARSITOS

Una infeccin parasitaria es la producida por parsitos animales, tales como protozoos, helmintos y ectoparasitos (garrapatas y acaros)

Resistencia. Respuestas Th1 (IFN-)

Susceptibilidad Respuestas Th2 (IL-4)

IL-12
Resistencia. Respuestas Th1 (IFN-)

INMUNIDAD INNATA FRENTE A LOS PARSITOS Defensa contra parsitos helmintos

INMUNIDAD INNATA FRENTE A LOS PARSITOS

Mecanismos de evasin de los parsitos.

ESTRATEGIAS PARA EL DESARROLLO DE VACUNAS

El xito de la vacunacin en la erradicacin de las enfermedades infecciosas depende de los siguientes factores:

El microorganismo infeccioso no entra en situacin de latencia, si experimenta una variacin antignica escasa o nula y si no interfiere con la respuesta inmunitaria del husped. Las vacunas tienen su mxima eficacia frente a infecciones limitadas a huspedes humanos, y que no tienen reservorios animales.

ESTRATEGIAS PARA EL DESARROLLO DE VACUNAS