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FARMACOLOGIA CLINICA

FIEBRE

FIEBRE
Es un aumento en la temperatura corporal por encima de lo que se considera normal. Se debe a la activacin coordinada de los mecanismos productores de calor y a la inhibicin de los que tienden a disiparlo. Formacin de citocinas , (IL-1) determinantes de un aumento en la sntesis de prostaglandinas .

Es una respuesta integrada por factores endocrinos, autonmicos y conductuales coordinados por el hipotlamo, principal estructura antomofuncional en la cascada de complejos mecanismos implicados en el control de la temperatura corporal dentro del rango de valores permisibles para la sobrevivencia.

Fisiopatologa de fiebre:
La reaccin febril suele presentarse de la siguiente manera:

Esta reaccin se inicia:


Por los efectos de agentes inductores externos como: Bacterias Polen Vacunas Polvos Protenas Toxinas

1) Exposicin del cuerpo a microorganismos infectantes, complejos inmunitarios u otras causas de inflamacin.

Pirgenos Endgenos
CITOQUINAS
Lnea monocito-macrofgica, linfocitos o clulas y neoplsicas.

ESTIMULAN la produccin de:


Circulantes con accin pirgenas se encuentran:
IL-1 alfa y beta. IL-6 Factor de necrosis tumoral Alfa y Beta (FNT) INF Alfa y Beta Protena Alfa inflamatoria del macrfago.

IL 1 acta induciendo la sntesis de prostaglandinas E (PgE), a partir del cido araquidnico

La PgE1, que acta al inducir las sntesis de AMPc.

Cuando la IL-1 se pone en contacto con las neuronas del rea preptica del hipotlamo, acta sobre el termostato elevando su nivel.

La produccin de calor muscular por escalofros y disminuyendo las prdidas trmicas por vasoconstriccin cutnea.

Los efectos de la interleuquina- 1 y las de otros pirgenos son las siguientes:


Aumento de la quimiotaxis. Aumento de la actividad oxidativa (metablica). Aumento de la liberacin de lactoferrina en neutrfilos lo cual produce una disminucin del hierro srico, inhibiendo as el incremento de muchos microorganismos. Estimulacin de la proliferacin de linfocitos y produccin de anticuerpos.

Estimulacin de la activacin de linfocitos T.


Aumento de la proliferacin de linfocitos T auxiliadores. Aumento de la capacidad citotxica de los linfocitos T. Las citoquinas circulantes no penetran en el cerebro, pero pueden interactuar con elementos sensoriales en el rgano vascular de la lmina terminal y otras regiones cercanas al cerebro.

Las citoquinas circulantes no penetran en el cerebro, pero pueden interactuar con elementos sensoriales en el rgano vascular de la lmina terminal y otras regiones cercanas al cerebro.

Promueven la sntesis de prostaglandinas E2 a travs de estimulacin de la cicloxigenasa.


Funcin hipotalmica en respuesta febril

Prostaglandinas E2

Se difunde atravesando la barrera hematoenceflica hasta el rea pre-ptica del hipotlamo anterior.

Produce la liberacin de citoquinas en sitios terminales y distales de las neuronas responsables de los componentes anatmicos, endcrinos y conductuales de la Respuesta Febril

El complejo mecanismo de accin de los agentes pirgenos no se conoce completamente an, lo que s es indudable es que la variacin del punto prefijado hipotalmico est mediado por la accin de la prostaglandina E2.

Cuando se produce un ascenso del punto prefijado Hipotalmico, estos ocasionan una estimulacin de los mecanismos de conservacin y produccin de calor corporal a travs del tremor involuntario, calambre muscular, aumento del metabolismo celular y la vasoconstriccin.

La secuencia de liberacin de citoquinas que lleva a la produccin hipotalmica de prostaglandinas E2 tiene una duracin en general de 60-90 min.

RESPUESTA HORMONAL
Fiebre, est integrada con una respuesta hormonal mediada fundamentalmente por varios pptidos que actan como antipirticos conocidos como crigenos endgenos. Se reportan: Arginina-vasopresina (AVP) ACTH Hormona estimulante de los melanocitos

Avp, es un neurotransmisor y neuromodular

Reduce la fiebre inducida por pirgenos.

La forma recomendada para medir la temperatura corporal es la rectal, ya que mide la temperatura central y no es influenciada por la respiracin como en la temperatura oral.

Se caracterizan por incrementos en la intensidad y duracin de la sensacin de dolor.

Receptores de las fibras sensoriales aferentes de tipo C o amielinicas

Esto es provocado por:

Estmulos como el calor, la presin o distensin, o por potenciacin en la actuacin de otros mediadores, como la bradicinina, la histamina. La PGI2 provoca dolor de manera inmediata, pero de corta duracion.

La PGE2 induce dolor e hiperalgesia de larga duracin.

SE DIVIDE EN 2 FASES:

La vasodilatacin aguda, acompaada de incremento de la permeabilidad.

Infiltracin de leucocitos y clulas fagocticas.

FUNCIONES DE LOS EICOSANOIDES EN LA INFLAMACIN AGUDA

Mediador

Permeabilidad microvascular

Tono microvascular

Dolor

Quimiotaxis

TXA2
PGF2a

Ligera reduccin

aumento
aumento

PGE2

Aumento

Reduccin

Duradero, hiperalgesia Intenso, corto .

Quimiocinesis

PGI2
PGD2 LTB4

Aumento
Aumento Aumento en presencia de neutrofilos.

Reduccin
Reduccin Reduccin

Quimiocinesis
Quimiocinesis

Hiperalgesia, en presencia de neutrfilos

Muy intensa quimiotaxis de neutrfilos y Eosinfilos.

PROSTAGLANDINAS
Las prostaglandinas del tipo E y la PGI2) favorecen: La vasodilatacin prolongada y aumentan el flujo sanguneo en la microcirculacin. Potencian la accin de otros mediadores, como bradicinina y serotonina, capaces de incrementar la permeabilidad vascular y activar las terminaciones nerviosas. Los derivados de la va de la lipoxigenasa (leucotrienos ) se forman y son liberados en forma de : Neutrfilos, eosinfilos y macrfagos. TxA2:Es el principal producto de COX-1,en las plaquetas induce la agregacin de los trombocitos.

Las acciones del tromboxano en las plaquetas : son frenadas por la PGI2 que inhibe la secrecin de plaquetas.

INFLAMACIN
Proceso tisular constituido por una serie de fenmenos moleculares, celulares vasculares de finalidad defesiva frente a agresiones fsicas, qumicas o biolgicas.

Aspectos bsicos que se destacan en el proceso inflamatorio Focalizacin de la respuesta. Respuesta inflamatoria es inmediata. El foco inflamatorio atrae a las clulas inmunes de los tejidos cercanos.

INFLAMACIN
Signos de Celso: Calor Rubor Tumor Dolor

Se deben a las alteraciones vasculares que determinan una acumulacin sangunea en el foco.

Se produce por el edema y cmulo de clulas inmunes.


Es producido por la actuacin de determinados mediadores sobre las terminaciones nerviosas del dolor.

FASES DE LA INFLAMACIN
Liberacin de mediadores. Son molculas, la mayor parte de ellas, de estructura elemental que son liberadas o sintetizadas por el mastocito bajo la actuacin de determinados estmulos.

Efecto de los mediadores Una vez liberadas, estas molculas producen alteraciones vasculares y efectos quimiotcticos que favorecen la llegada de molculas y clulas inmunes al foco inflamatorio.

FASES DE LA INFLAMACIN
Llegada de molculas y clulas inmunes al foco inflamatorio.

Proceden en su mayor parte de la sangre, pero tambin de las zonas circundantes al foco.

Regulacin del proceso inflamatorio. Como la mayor parte de las respuestas inmunes, el fenmeno inflamatorio tambin integra una serie de mecanismos inhibidores tendentesa nalizar o equilibrar el proceso. Reparacin. Fase constituida por fenmenos que van a determinar la reparacin total o parcial de los tejidos daados por el agente agresor o por la propia respuesta inflamatoria.

LIBERACIN DE MEDIADORES: EL MASTOCITO


Clula inmune inespecfica que procede de la mdula sea. Contiene en el citoplasma grnulos con mediadores de la inflamacin preformados.

Se encuentra en casi todos los tejidos, siendo localizado principalmente alrededor de los pequeos vasos, sobre los que actuarn los mediadores una vez liberados

Lesin directa de la clula por el agente agresivo

Inflamacin progresa

Receptores de membrana
Activacin del mastocito

Liberacin de mediadores

IgE que es captada en la membrana del mastocito, ya que ste presenta receptores para la porcin Fc de esta inmunoglobulina (FceR). El antgeno activa al mastocito cuando conecta especficamente con dos IgE contiguas sobre la membrana.

MECANISMOS BIOQUMICOS DE LIBERACIN DE MEDIADORES.


Activacin de adenilato-ciclasa y de fosfolipasa A2
Determina un incremento inicial de la concentracin intracitoplasmtica de AMPc. Ataca a los lpidos de membrana produciendo cido araquidnico.

permeabilidad de membrana a Ca++ = concentracin de este in en el citoplasma.

Ca++ y AMPc

Determinan la formacin de microtbulos en el mastocito. Movimiento de grnulos citoplasmticos hacia la membrana celular.

Fusin de los grnulos con sta y la liberacin de mediadores al espacio extracelular.

Enzimas proteolticas

Mediadores, que se encontraban preformados en los grnulos

cido araquidnico

Determina la produccin de: prostaglandinas (PG) y tromboxanos y de la lipooxigenasa que conduce a la formacin de leucotrienos

Basfilo

Acude a los tejidos durante el proceso inflamatorio y supone un refuerzo en la liberacin de mediadores ya que se activa por los mismos mecanismos que el mastocito y libera mediadores equivalentes a los de esta clula

EFECTOS DE LOS MEDIADORES DE LA INFLAMACIN

Mediadores:

HISTAMINA: Produce vasodilatacin e incremento de la permeabilidad.

ENZIMAS PROTEOLTICAS: la ms interesante es la kininogenasa .

Las kininas inducen vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular y estimulan las terminaciones nerviosas del dolor .

FACTORES QUIMIOTCTICOS: El ECF-A NCF

HEPARINA:Inhibir la coagulacin

LLEGADA DE MOLCULAS Y CLULAS INMUNES AL FOCO INFLAMATORIO.

Fase inicial:
I. II. Inmunoglobulinas.(IgM e IgG .) Factores del complemento: El C5a es un potente factor quimiotctico, mientras que el C3b, unindose a receptores de membrana de los fagocitos, potencia la fagocitosis. Kiningenos: Que dan ligar a las quininas. Protenas de la fase aguda:protena C Reactiva (PCR). Factores de la coagulacin.

III.

IV.
V.

Fase tarda: Llegada de clulas Eosinfilo. Aunque es una clula citotxica en las infecciones parasitarias, adems tener en la inflamacin una funcin reguladora.

Basfilo. Contribuye, junto con el mastocito, a la liberacin de mediadores.

Linfocitos T y B. Potenciados por el macrfago inician la respuesta especfica. Monocito/Macr fago: El macrfago sintetiza un pptido inespecfico, la interleucina 1 (IL-1).

Neutrfilo. Es de las primeras clulas en llegar al foco inflamatorio.

REGULACIN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA: El fenmeno inflamatorio se encuentra estrechamente regulado, evitando, as una respuesta exagerada o perjudicial.

REPARACIN: la IL-1 es la responsable de la activacin de la zona de los fibroblastos.

Participan los eosinofilos, la histamina,la heparina y la prostaglandina E.

MUSCULO LISO

PGE2
Relaja

PGF2a
Contrae

PGI2
Relaja

Bronquial
Uterino

Relaja (no grvido) Contrae (no grvido) Contrae (longitudinal ). Relaja (circular). Relaja.

Contrae

Relaja

Gastrointesti nal

Contrae

Contrae

Vascular

Varia segn el vaso.

Relaja

SISTEMA CARDIOVASCU LAR

Vasodilatad or Disminuye PA Taquicardia Aumenta Gasto cardaco.

Vasoconstrict or Bradicardia Aumenta Gasto cardaco.

Vasodilatado r Dismunuye PA Taquicardia.

Sangre

Disminuye Agregacin plaquetaria Funcin leucocitaria. Aumenta Flujo sanguine o Diuresis y natriuresis Secrecin renina. Disminuye Produccin cida Cito protector Acelera el trnsito aumenta Secrecin de lquidos. Aumenta la Fiebre Disminuye Umbral del Dolor. Disminuy e Flujo sanguneo Diuresis.

Disminuye Agregacin Plaquetaria.

Renal

Aumenta Flujo sanguneo Diuresis y natriuresis Secrecin de Renina. Acelera el trnsito Dismunuye Secrecin de lquidos.

Digestivo

Acelera el trnsito Aumenta la Secrecin de Lquidos.

Nervioso

Disminuye umbral del Dolor.