AGENTES ANTIMICROBIANOS

1.
2. 3. 4.

Inibidores Inibidores Inibidores Inibidores

Metablicos (Antifolato) da Sntese da Parede Bacteriana da Sntese de Protenas da Funo dos cidos Nuclicos
1

Inibidores Metablicos (Frmacos Antifolato)

Sulfonamidas Trimetoprima

I - SULFONAMIDAS

O cido flico o precursor necessrio para a sntese de purinas e pirimidinas (precursores do DNA e RNA) e outros compostos importantes para o crescimento e a replicao viral Na ausncia de cido flico, as clulas bacterianas no conseguem crescer ou dividir-se M.O. sensveis necessitam de PABA extracelular para a formao do cido flico
4

Mecanismo de Ao
Por serem anlogos estruturais do PABA, competem pela enzima, bloqueando reversivelmente a sntese de cido flico. Inibem o crescimento bacteriano ao bloquear reversivelmente a sntese de cido flico.
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Espectro de Ao
Sulfonamidas so bacteriostticas. Atuam contra algumas espcies de: Esterobactrias Clamdia Pneumicystis Nocrdia
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Resistncia Bacteriana

M.O. que dependem de fonte exgena de cido flico Mutao, produzindo enzimas pouco sensveis s sulfas Diminuio da permeabilidade s Sulfas Aumento da produo de PABA
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Usos Clnicos

Raramente so utilizadas em monoterapia Sulfasoxazol, Sulfametoxazol - infeces das vias urinrias Sulfadiazina + Pirimetamina - Toxoplasmose Sulfacetamida - infeces oculares por Tracoma (clamdias) Sulfadiazina, Sulfonamida - preveno da contaminao de feridas de queimaduras
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Efeitos Adversos

Cristalria (tratamento: alcalinizao da urina) Hipersensibilidade Sndrome de StevensJohnson) Kernicterus em recm-nascidos

Interaes Medicamentosas

Ligam-se s protenas plasmticas

Contra-Indicao

Grvidas a termo, recm-nascidos e crianas menores de 2 meses

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II TRIMETOPRIMA, PIRIMETAMINA, METOTREXATO

Mecanismo de Ao
Inibem a enzima diidrofolato-redutase, responsvel por transformar a cido flico no sua forma ativa, o cido tetraidroflico.
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Espectro de Ao

Trimetoprima: o mesmo das sulfas, porm 20 a 50% mais potente.

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Usos Clnicos

Trimetoprima - em associao s Sulfonamidas (sinergismo) A associao BACTERICIDA Pirimetamina - usada em infeces parasitrias em associao com sulfonamidas e metotrexato Metotrexato -usado em quimioterapia antineoplsica
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Efeitos Adversos

Trimetoprima - reproduz os efeitos da deficincia de folato, como anemia megaloblstica, leucopenia, granulocitopenia

Reverso: administrao de cido folnico (no penetra na bactria)

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16

Inibidores da Sntese da Parede Bacteriana

Lactmicos
Penicilinas Cefalosporinas Carbapenens Monobactmicos

Vancomicina
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PAREDE CELULAR
Funes:
manuteno da forma do microorganismo barreira fsica rgida barreira de proteo contra alguns agentes fsicos e qumicos externos (ex.: choque osmtico) favorecimento da patogenicidade

Mtodo de GRAM: mtodo de colorao que separa as bactrias em

dois grandes grupos Bactrias GRAM POSITIVAS (coram-se em roxo) Bactrias GRAM NEGATIVAS (coram-se em vermelho) diferena ocorre pela diferena de composio e estrutura das paredes celulares.

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Componentes da Parede Celular Bacteriana

Peptideoglicano
Macromolcula presente em todas bactrias (exceto ureaplasmas e micoplasmas) Polmero complexo responsvel pela rigidez da parede bacteriana (embora exiba certo grau de elasticidade e porosidade) Esqueleto formado por dois carboidratos unidos alternadamente: N-acetilglicosamina (NAG) cido N-acetilmurmico (NAM) Grupo carboxil de cada molcula NAM liga-se a um tetrapeptdeo Rigidez da parede resultante das ligaes entre os tetrapeptdeos de cadeias adjacentes, que diferem em GRAM+ e GRAM -: GRAM - : ligao entre os tetrapeptdeos direta GRAM+ : ligao entre os tetrapeptdeos indireta

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20

peptideoglicano de clulas Gram positivas

peptideoglicano de clulas Gram negativas

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Esquema ilustrando o espesso peptideoglicano de bactrias Gram positivas:

90% formada por peptideoglicano e o restante de cido teicico
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Esquema da parede celular de organismos Gram negativos

10% formada por peptideoglicano (apenas uma ou duas camadas)
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 Lactmicos
I. Penicilinas II. Cefalosporinas III. Carbapenens IV. Monobactmicos

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25

I - PENICILINAS

So classificadas como -lactmicas devido presena do anel -lactmico em sua estrutura qumica A integridade estrutural do anel essencial para a atividade biolgica Se o anel for clivado por enzimas, o produto resultante desprovido de atividade antibacteriana So antibiticos de mais ampla eficcia e esto entre os frmacos menos txicos
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27

Mecanismo de Ao

Interferem na ltima etapa da sntese da parede celular bacteriana Os antibiticos -lactmicos so anlogos de um substrato usado pela bactria para formao da parede celular Pode ocorrer lise (por desestruturao da parede) e por isso so BACTERICIDAS
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Espectro de Ao

Obviamente eficazes somente contra M.O. em rpido crescimento e que sintetize parede celular de peptidoglicanas
Inativas contra M.O. destitudos dessa estrutura (micobactrias, protozorios, fungos, vrus)
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Resistncia Bacteriana

Resistncia Natural - M.O. que No possuem parede celular - M.O. com parede celular impermevel s penicilinas (Gram -)

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Resistncia Adquirida - Formao de enzima -lactamase (j foram identificados mais de 300 enzimas diferentes) - Gram - : diminuio dos canais de protenas (porinas) produo de bombas de efluxo

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A administrao de PROBENECIDA aumenta os nveis sanguneos de todas as penicilinas, por dificultar a secreo tubular desses compostos A exceo da amoxicilina, as penicilinas orais no devem ser administradas durante as refeies (1 a 2 horas antes ou depois)

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Penicilina G (benzilpenicilina)

Sensvel s -lactamases M.O. Sensveis: - cocos Gram + e Gram - Bacilos Gram + - Espiroquetas
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Penicilinas de Espectro Ampliado

Ampicilina, Amoxicilina Espectro antibacteriano similar ao da Penicilina G Mais atividade contra bacilos Gram Associadas com Inibidores de -lactamases, para cepas produtoras dessas enzimas Amoxicilina + cido Clavulmico Ampicilina + Sulbactram
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Penicilinas Antipseudomonas

Carbenicilina, Ticarcilina, Piperacilina

Pseudomonas aeruginosa
Bacilos Gram -

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Penicilinas + Aminoglicosdeos

Efeito sinrgico: frmacos que alteram a permeabilidade bacteriana facilitam a difuso dos aminoglicosdeos para o interior da bactria

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ATENO
No devem ser misturados no lquido de infuso pois formam complexo inativo
AMINOGLICOSDEOS Carga +

+
PENICILINAS

Complexo
Inativo
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Carga -

Penicilina G: intravenosa Penicilina V: forma oral da penicilina G Penicilina G Benzatina e Penicilina G Procana - intramuscular (sais de depsito)

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Efeitos Adversos

Esto entre os frmacos mais seguros (atxicos), sendo os efeitos adversos graves devido ocorrncia de HIPERSENSIBILIDADE

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II - CEFALOSPORINAS
Assemelham-se s penicilinas do ponto de vista: Qumico Mecanismo de Ao Toxicidade So mais estveis do que as penicilinas a muitas lactamases bacterianas e, portanto, apresentam habitualmente um espectro de atividae mais amplo
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Espectro de Ao
So classificadas em Geraes dependendo do espectro de atividade antimicrobiana Cefalosporinas de 1a Gerao Cefalosporinas de 2a Gerao Cefalosporinas de 3a Gerao Cefalosporinas de 4a Gerao
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Cefalosporinas de 1a Gerao
Muito ativas contra cocos Gram + Cefadroxil Cefazolina Cefalexina Cefalotina Cefapirina Cefradina
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Cefalosporinas de 2a Gerao
Ativas contra M.O. afetados pelos frmacos de 1a Gerao Cobertura ampliada pela atividade contra Gram Cefaclor Cefamadol Cefonicida Cefuroxima Cefprozil Loracarbet Ceforanida
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Cefalosporinas de 3a Gerao

Capacidade de cobertura ampliada contra M.O. Gram Alguns atravessam a barreira hematoenceflica Utilizados no tratamento de uma ampla variedade de infeces graves causadas por M.O. que so resistentes maioria dos outros frmacos - meningite* - gonorria (cepas resistentes as penicilinas) - sepse em pacientes imunodebilitados 44

Cefotriaxona* Cefotaxima* Ceftazidima Ceftizoxima Cefixima Cefpodoxima proxetil Ceftibuteno Maxalactama

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Cefalosporinas de 4a Gerao

Cefepima a cefalosporina mais resistente hidrlise pelas - lactamases

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Efeitos Adversos das Cefalosporinas

1. 2. 3.

4.

Alergia: reaes de hipersensibilidade semelhantes as penicilinas Toxicidade: irritao local aps IM; toxicidade renal (chegando at necrose tubular); algumas cefalosporinas (cefamandol, cefmetazol, cefotetano) quase sempre provocam hipoprotrombinemia e distrbios hemorrgicos. Administrar Vitamina K para evitar. Reaes tipo dissulfiram (evitar consumo de lcool)
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OUTROS ANTIBITICOS LACTMICOS

III. CARBAPENENS

Antibiticos -lactmicos sintticos Mais amplo espectro disponvel Resistentes hidrlise pela maioria das lactamases Ativos contra: M.O. G+ e G-, Anaerbios,

Pseudomona aeruginosa

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Imipenem + Cilastina* Ertapenem (I.V. e I.M.) Meropenem (I.V.)

* Imipenem inativado por uma enzima presente

nos rins (desidropeptidases) e o metablito nefrotxico. Cilastina inibidor desta enzima renal e por isso so associados no uso clnico

49

IV. MONOBACTMICOS

AZETREONAM (I.V.) Resistente parcialmente s -lactamases Ativo contra bastonetes Gram Sem atividade contra bactrias Gram + e anaerbios
50

VANCOMICINA

Antibitico produzido por Streptococcus

orientalis

Qumica: glicopeptdeo tricclico Importncia Clnica: eficaz contra M.O. resistentes vrios frmacos

51

Mecanismo de Ao

Inibe a sntese dos fosfolipdeos da membrana celular bacteriana e a polimerizao das peptidoglicanas da parede do m.o.

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Usos Clnicos
Bactericida que, a fim de evitar o aumento de bactrias resistentes, deve ter o uso restrito: Ao tratamento de infeces graves causadas por m.o. Gram + resistentes frmacos -lactmicos A pacientes com infeces graves por Gram + portadores de alergia sria aos -lactmicos Ao tratamento de colite causada por Clostridium difficile A endocardite enteroccica, em associao com aminoglicosdeos
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54

Inibidores da Sntese de Protenas

I. Cloranfenicol II. Tetraciclinas III. Macroldeos IV. Clindamicina V. Aminoglicosdeos
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56

Todos os frmacos aqui descritos compartilham a propriedade de inibir a sntese de protenas bacterianas atravs de sua ligao aos ribossomos, interferindo, assim, em sua funo O ribossomo bacteriano (70S) menor que o do mamfero (80S) Subunidades - Bactrias: 30S/50S - Mamferos: 40S/60S
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Embora estes frmacos no interfiram nas clulas hospedeiras, altos nveis de concentrao podem causar toxicidade por interagir com ribossomos mitocondriais do hospedeiro.

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I - CLORANFENICOL Mecanismo de Ao
Ligao reversvel subunidade 50S do ribossomo bacteriano

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Espectro de Ao
Bacteriostticos M.O. Gram + M.O. Gram Tanto os Gram aerbios quanto os anaerbios Riqutsias
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Usos Clnicos
Devido toxicidade potencial e disponibilidade de frmacos mais eficazes (cefalosporinas) o uso restrito em casos de : Riquetsioses (tifo, febre maculosa) Crianas onde tetraciclinas so containdicadas (menores de 8 anos) Uso tpico em infeces oculares Alternativa aos -lactamicos em meningites meningoccicas em pacientes com hipersensibilidade a penicilina.
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Efeitos Adversos

Distrbios gastrintestinais Distrbios da medula ssea - anemia aplstica: pode ser fatal - 1 em cada 24.000/40.000 Sndrome do Beb Cinzento - vmitos, flacidez, hipotermia, pigmentao cinza, choque, colapso
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Interao Medicamentosa
CLORANFENICOL

inibidor enzimtico heptico Antagoniza frmacos bactericidas (como penicilinas e aminoglicosdeos)

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II - TETRACICLINAS Mecanismo de Ao
Ligao reversvel subunidade 30S do ribossomo bacteriano Penetram nos m.o. sensveis atravs de protenas carreadoras
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65

Espectro de Ao - Usos Clnicos

Bacteriostticos Infeces por Clamdias Febre Maculosa Molstia de Lyme Clera Pneumonia por Mycoplasma
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Efeitos Adversos

Desconforto gstrico Efeitos em tecidos calcificados Hepatotoxicidade Nefrotoxicidade Fototoxicidade Distrbios Vestibulares Super-infeces: Candida ou estafilococos resistentes (intestino)
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Contra-Indicaes

Pacientes com insuficincia renal Mulheres grvidas, lactantes e crianas abaixo de 8 anos de idade

Exemplos de Tetraciclinas
Demeclociclina Minociclina Doxiciclina Tetraciclina
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III - MACROLDEOS
Anel de Lactona ao qual se ligam desoxiacares Eritromicina: Streptomyces

eythreus

Claritromicina e Azitromicina: derivados semi-sintticos

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Mecanismo de Ao
Ligao irreversvel subunidade 50S do ribossomo bacteriano Considerados bacteriostticos, mas em altas doses podem ser bactericidas

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Espectro de Ao Usos Clnicos

Eritromicina: eficaz contra m.o. atingidos pela penicilina G Aplicaes tpicas - alternativa infeces por Chlamydia - Sfilis (pacientes alrgicos s penicilinas) - Corynebacterium diphtheriae - Pneumonia por micoplasma
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Claritromicina:espectro igual eritromicina, mas tambm eficaz contra

Haemophilus influenzae.

Patgenos intracelulares (Chlamydia, Legionella, Ureaplasma): mais eficaz que a eritromicina

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Azitromicina - menos ativa que Eritromicina contra estreptococos e estafilococos - bem mais ativa em infeces por

Haemophilus influenzae - terapia preferida para uretrite causada por Chlamydia thachomatis (preo!!!!)
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Resistncia Bacteriana

Incapacidade do m.o. captar o antibitico Afinidade diminuda da subunidade 50S pelo antibitico Presena de eritromicina-esterase Claritromicina/Azitromicina resistncia cruzada com Eritromicina
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Efeitos Adversos

Desconforto epigstrico Hepatite colesttica Ototoxicidade (eritromicina)

Contra-Indicaes

Pacientes com disfuno heptica (eritromicina: amplamente metabolizada)

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Interaes Medicamentosas

Eritromicina e Claritromicina Inibem o metabolismo heptico (teofilina, warfarin, carbamazepina, ciclosporina) Interao com digoxina (por destruio de espcies da flora intestinal que inativa digoxina)
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IV - CLINDAMICINA
Derivado da Lincomicina, que um antibitico elaborado pelo

Streptomyces lincolnensis.

Assemelha-se Eritromicina em sua atividade Devido toxicidade, no mais muito utilizada

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Toxicidade

Enterocolite (ocorre aps a administrao da clindamicina) - uma colite associada a antibiticos,causada por Clostridium difficile - pode ser potencialmente fatal - h produo de toxinas necrosantes - Tratamento: Metronidazol ou Vancomicina
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V- AMINOGLICOSDEOS

J foram os pilares da terapia antimicrobiana em infeces graves por bacilos aerbios Gram Efeitos txicos graves Derivados de vrias espcies de

Streptomyces

Estrutura: 2 aminoacares unidos por ligao glicosdica

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Mecanismo de Ao
Inibidores irreversveis da sntese de protena bacteriana, por ligao subunidade 30S do ribossomo bacteriano Considerados BACTERICIDAS dependentes da dose
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Usos Clnicos

Utilizados mais amplamente contra bactrias entricas Gram Mais eficaz apenas contra m.o. aerbios Principalmente sepse e bacteremia Associados vancomicina ou a uma penicilina Ao SINRGICA com os -lactmicos
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Exemplos
Estreptomicina Neomicina Canamicina Amicacina Gentamicina Tobramicina
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Farmacocintica

Estrutura altamente polar que impede adequada absoro por v.o. Aminoglicosdeos so administrados por via parenteral Neomicina: aplicao apenas tpica - causa grave nefrotoxicidade
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Acumulam-se no crtex renal e na endolinfa e perilinfa do ouvido interno Todos atravessam a barreira placentria No so metabolizados Eliminao por filtrao glomerular
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Efeitos Adversos

Ototoxicidade Nefrotoxicidade Paralisia Neuromuscular - aplicao intraperitoneal ou intrapleural -perigo: pacientes com Miastenia gravis Reaes alrgicas - Neomicina: dermatite de contato
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Inibidores da Funo dos cidos Nuclicos

Quinolonas Fluoroquinolonas

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Principais Frmacos

1962 1975 1978 1981 1983

cido nalidxico cido oxalnico Norfloxacina Ofloxacina Ciprofloxacina

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Mecanismo de Ao
Inibem a sntese de DNA. Interferem na ao da enzima DNA girase (Topoisomerase II) Bactericidas

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Espectro de Ao Usos Clnicos

Ativos contra uma variedade de bactrias Gram + e Gram Eficazes em infeces do Trato Urinrio, mesmo em caso de bactrias resistentes Diarrias por bactrias (Shigella, Salmonella) Infeces dos tecidos moles, ossos e articulaes.
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Efeitos Adversos

Distrbios do SNC: nusea, cefalia, tontura - Epilticos: CUIDADO!!! Cristalria (em doses altas) Fototoxicidade

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No se glorie o sbio em sua sabedoria, Nem o forte em sua fora, Nem o rico em sua riqueza; Mas quem se gloriar, glorie-se nisto: Em compreender-me e conhecer-me, pois eu sou o Senhor e ajo com lealdade, com justia e com retido sobre a terra, e dessas coisas que me agrado declara o Senhor. (Jeremias 9:23,24)
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