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CLASE 15 AUTOINMUNIDAD

Inmunidad y autoinmunidad son conceptos indisolubles y la autoinmunidad es probablemente un fenmeno universal en la evolucin del sistema inmune.

La Autoinmunidad patolgica viene definida por Rx de base inmunolgica, habitualmente persistentes y de larga duracin, en las que intervienen Ags propios (autoantgenos). Su expresin clnica es la consecuencia de la alteracin orgnica o funcional de las clulas, u rgano donde reside el Ag que interviene en la rx (enfermedades autoinmunes rgano-especficas).

AUTOINMUNIDAD
Cuando complejos de autoAg-autoAcs, circulan por la sangre y se depositan en diversos lugares del organismo, dan lugar a patologa a nivel de diversos rganos, y constituyen la base de las denominadas enfermedades autoinmunes sistmicas o no rgano especificas.

Cmo restringe el SI adaptativo la generacin y activacin de linfocitos . autorreactivos al generarse la diversidad de receptores de clulas T en la seleccin tmica?

La tolerancia central: 1) evita la diseminacin de los LT autorreactivos como una funcin de la avidez del complejo linfocito/antgeno y 2) preferentemente selecciona para exportar a la periferia LT con especificidad por Ags no expresados en el epitelio tmico.

Sin embargo, la tolerancia central no es completa, y un pool considerable de LT con avidez intermedia puede escapar la seleccin negativa y constituye la mayora de las LT autorreactivos en el sistema inmune perifrico

Seleccin Positiva
En la seleccin (+) los timocitos se unen mediante su TCR con baja afinidad a las molculas HLA I y II de las CE del timo en cuyo caso sobreviven mientras que aquellos timocitos que no participan en este tipo de unin mueren por apoptosis

Seleccin Negativa
Este tipo de seleccin conduce a la muerte por apoptosis de aquellos timocitos que reconocen con gran avidez mediante su TCR a las molculas de HLA I y II presentes en clulas dendrticas del timo. Este tipo de seleccin es especialmente importante eliminando aquellos clonos celulares que al reconocer lo propio (HLA ms pptidos propios) pueden tener capacidad autoreactiva una vez han madurado. Al eliminar estas clulas se evita esto y la posibilidad de desarrollo de enfermedades autoinmunes en el futuro

Se cree que unos pocos clones autoagresivos guas con gran capacidad efectora pueden mantener un proceso autoinmune localizado. Probablemente presenten una alta avidez receptor/MHC/pptido.

En un transtorno autoinmune siempre, est subyacente la inmunidad especfica de LT o LB.

Adems, para las Enferm autoinmunes organo- especficas, la especificidad de los Linf efectores debe estar restringida a autoAgs derivados de rganos o tejidos definidos Una vez se inician , las respuestas organoespecficas que precipitan o guan la reaccin autoinmune localizada puede diversificarse para abarcar otras especificidades adicionales (dispersin epitpica) y mecanismos patognicos.

Criterios que definen las enfermedades autoinmunes


1. Presencia en el suero del enfermo de autoAcs reactivos con autoAgs, presentes especificamente en el rgano o en algunas clulas del rgano diana de la enfermedad; o autoAcs contra autoAgs distribuidos de forma ms general en el organismo. 2. Presencia de autoAcs fijados en las clulas o estructuras que sufren el proceso patolgico. 3. Demostracin de que dichos autoAcs juegan un papel patgenico en la enfermedad correspondiente.

Criterios que definen las enfermedades autoinmunes


4. Presencia de infiltrados linfocitarios de forma crnica en los tejidos afectados. 5. Demostracin de que los LT aislados del rgano que sufre el proceso autoinmune, pueden ser activados in vitro por el autoAg presentado adecuadamente. 6. Existencia de modelos experimentales espontneos o inducidos que remeden la enfermedad correspondiente en el hombre, y en los que se demuestre que el SI juega el papel fundamental en su instauracin.

CRITERIOS QUE DEFINEN LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES


7. Asociacin en un mismo paciente de alguna otra enfermedad considerada de base autoinmune 8. Mejora del cuadro clnico con tx inmunosupresores. 9. La observacin de que un rgano o tejido tx de un individuo idntico, es rechazado de forma acelerada por el receptor, confirma el origen autoinmune del proceso que llev a la necesidad de dicho injerto. (Este hecho se ha visto en pacientes diabeticos transplantados con pncreas de gemelos idnticos).

Las respuestas inmunes autoagresivas son realmente raras (<5% de la poblacin).

Los mecanismos de tolerancia central y perifrica funcionan efectivamente en la mayora de los casos

Autoinmunidad y enfermedad
Plasma de individuos sanos Acs que reconocen materiales propios
auto anticuerpos. No implica una enfermedad, no existen signos ni sintomas de patologa.

Situacin fisiolgica: existe reconocimiento de lo propio sin que haya patologa Enfermedad autoinmune implica dao tisular o perturbacin de una funcin debida una reaccin autoinmune.

ANTICUERPOS NATURALES
Se denominan anticuerpos naturales (AN) a aquellos Ac que se generan independientemente de la exposicin a un Ag extrao o en ausencia de una inmunizacin deliberada.

Los anticuerpos naturales en plasma

Suero

Protenas totales rango normal: 66 87 mg/mL

Concentracin de albmina: 40 mg/mL


Concentracin de inmunoglobulinas: 9 - 12 mg/mL

en una RI humoral frente a un Ag el porcentaje de Igs especficas es del orden 0,1 - 0,5 % del total de Igs ( 0,03 mg/mL)

en una RI humoral frente a un Ag por hiper inmunizacin el % de Igs especficas puede llegar a un 2% del total de Igs ( 0,2 mg/mL)

Auto anticuerpos naturales


anticuerpos naturales

1) isotipos IgM, IgG e IgA

2) son polireactivos
(una molcula reacciona con varios antgenos propios y no propios)

Auto anticuerpos naturales (AAN)


clulas B
autoreactivas

Han sido activadas

Los genes V de estos AAN estn presentes en lnea germinal o muy poco modificados

Reconocimiento original sin modificar.

Auto anticuerpos naturales (AAN) El cambio de clase ocurre en rganos linfoides secundarios por lo tanto

Las clulas B autoreactivas:


han sido seleccionadas activamente han logrado la colaboracin de clulas Th

podran ser activadas por Ags extraos que comparten epitopos con Ags propios.

Los autoanticuerpos de individuos sanos reconocen un conjunto limitado y conservado de protenas en tejidos homlogos

IgG purificada

IgG + AntiIgG-PO

la reaccin a lo propio est neutralizada en suero

reaccin con Ags solubles interacciones idiotpicas

enmascaran la autoreactividad

FUNCIONES PROPUESTAS PARA LOS AUTOANTICUERPOS NATURALES


eliminacin de Ags propios alterados y clulas senescentes.
primer lnea de defensa contra bacterias y virus (opsonizacin). Baja especificidad, baja afinidad. inmunoregulacin.

Factores genticos
existen factores genticos que imprimen susceptibilidad para el desarrollo de enferm autoinmunes y en muchos casos el genotipo MHC influye en la susceptibilidad a desarrollar determinadas enfermedades autoinmunes El mecanismo que relaciona la asociacin de determinados alelos del MHC con susceptibilidad a enferm autoinmunes no esta aclarado y hay que dejar constancia del carcter incompleto de dichas asociaciones. Solamente una pequea fraccin de los individuos que presentan un determinado alelo HLA desarrollar la enfermedad con que dicho alelo se asocia.

Genes?
MHC class I : ej. HLA B 27 MHC class II : ej. DR4 predispondran a una cierta enferm por un incremento en la presentacin de pptidos patognicos en la periferia o por ineficaz presentacin de pptidos derivados de autoAgs en el timo. HLA-DQ8 humano similar MHC clase II ratn IA g7 (predisposicin a diabetes autoinmune espontnea en ratones NOD)

FACTORES AMBIENTALES
La concordancia de gemelos monocigotos para una enfermedad autoinmune no supera en ningn caso el 60%. En consecuencia debe haber factores no controlados genticamente que intervienen en la expresin de las enfermedades autoinmunes. A dichos factores en general les denominamos factores ambientales.

FACTORES AMBIENTALES
Destacan los: Agentes infecciosos Sustancias qumicas Factores hormonales

AGENTES INFECCIOSOS
Los Acs y/o LT generados en una respuesta
inmune contra componentes de un agente infeccioso, pueden reaccionar en forma cruzada con ciertos componentes del propio huesped, al presentar estos ltimos ciertos eptopos compartidos con el componente microbiano. Este fenmeno de reactividad cruzada entre componentes de un huesped y componenetes de un agente infeccioso se designa: mimetismo molecular.

INFECCIONES VIRALES? 1) Mmica molecular (reactividad cruzada entre epitopos del virus y propios) 2) Activacin colateral (activacin de APC y linfocitos autorreactivos por la red de interleuquinas y quimioquinas tras la infeccin aguda (expresin del par B7-CD28) 3)Dispersin epitpica inducida por el virus (comienzan a presentarse por APC Ags)

Sustancias qumicas
Drogas como hidralazina y procainamida, pueden inducir la aparicin de LES y de determinados Acs antinucleares. La alfa metil dopa puede inducir anemia hemolitica por Acs de la clase IgG. El halotane y cido tienlico Acs contra el citocromo P450 y hepatopatia. La administracin de ClHg2 a animales de experimentacin les induce cuadro de LES con neuropata y ANAs. En este momento no se conoce con certeza el mecanismo de actuacin de dichas sustancias en el desarrollo del fenomeno, pero una posibilidad es que modifiquen determinadas Pr- creando neoAgs y que estos intervengan en la rotura de la tolerancia para los Ags propios.

FACTORES HORMONALES
Las hormonas sexuales femeninas intervienen de forma aun no aclarada en favorecer la aparicin de enfermedades autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes son en general mucho ms frecuentes en mujeres que en varones. La relacin mujer varn va desde 4:1 para la diabetes tipo I y para la artritis reumatoide, hasta 50:1 para la tiroiditis de Hashimoto, cirrosis biliar primaria y hepatitis autoinmune clsica.

FUNCIONES PROPUESTAS PARA LOS AUTOANTICUERPOS NATURALES

un autoanticuerpo muy conocido es el Factor Reumatoideo (FR), se une al dominio CH2 de las IgG

funcin: eliminacin eficiente de complejos inmunes

Factor Reumatoideo
Corresponde a un conjunto de Acs. Especialmente fciles de detectar son los Acs 19S, IgM, IgG e IgA contra el fragmento Fc de IgG. Se constituye en la mayor molcula autoantignica IgG que producira los Acs especficos o el factor reumatoideo y con ello posteriormente, los complejos inmunes El factor reumatoideo puede encontrarse en algunos casos de LES, esclerodermia, dermatomiositis y otras enfermedades, como rubola, lepra, malaria, y, adems, en algunos individuos normales.

Enfermedades autoinmunes.
Enfermedades autoinmunes especficas de rgano . La respuesta autoinmune va dirigida contra un solo rgano, tejido o estirpe celular donde se localizan las lesiones responsables de los sntomas. . Las mejor conocidas:las que afectan a las glndulas endocrinas y al S.N. . La respuesta autoinmune presenta un predominio cl. O bien humoral.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Enfermedades autoinmunes especficas de rgano:

*Enfermedad prototipo es la diabetes insulinodependiente o tipo I: . Debida a la destruccin lenta y progresiva (hasta 10 aos) de las clulas productoras de insulina. Presentan una respuesta humoral y celular contra algunos Ag de los islotes y la insulina. . Son las cl. T del tipo citotxico (CD8+) las efectoras de la destruccin . Relacin con alelos del sistema HLA:Dos haplotipos bien definidos que confieren susceptibilidad a las diabetes y uno, B7-DR2, que confiere proteccin

ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Enfermedades autoinmunes mediadas por anticuerpos antihormona o sus receptores : Incluyen enfermedades de ambos grupos - La miastenia grave producida por una respuesta autoinmune contra los receptores de acetilcolina de la placa neuromuscular. Se bloquea el efecto del neurotransmisor disminuye su capacidad de transmitir la seal de contraccin. - La enfermedad de Graves-Basedow. Los Ac, al unirse al receptor hormonal, lo activan simulando el efecto del ligando fisiolgico. Ello produce: hiperactivacin e hipertrofia en lugar de destruccin. - Se conocen adems enfermedades autoinmunes que ocupan una situacin intermedia en el espectro sistmicas-especficas de rgano: son las enf. autoinmunes del hgado (cirrosis biliar primaria y hepatitis crnica activa) y el sndrome de Sjgren. Autoanticuerpos van dirigidos contra protenas de distribucin general.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES

Enfermedades autoinmunes de causa conocida Son enfermedades autoinmunes secundarias a desencadenantes conocidos. Sirven de modelo a las de origen idioptico. 1.Respuestas autoinmunes asociadas a frmacos 2.Respuestas autoinmunes asociadas a neoplasias 3.Respuestas autoinmunes asociadas a infecciones 4.Respuestas autoinmunes por liberacin de antgenos secuestrads

ENFERMEDADES AUTOINMUNES.
Enfermedades autoinmunes de causa conocida:
1.Respuestas autoinmunes asociadas a frmacos Ciertos frmacos provocan la aparicin de autoanticuerpos, y en algunos sujetos incluso se desarrolla una enfermedad autoinmune. *Anemia hemoltica con Ac antieritrocitarios:-metildopa. *Miastenia grave con Ac antirreceptor de la acetilcolina:D-penicilamina. *LES con ANA: procainamida o hidralazina. . Patogenia:Respuesta autoinmune contra autoantgenos normales, el espectro de autoantgenos y los eptopos de stos reconocidos son algo diferentes en la enfermedad espontnea y la asociada a frmacos. El frmaco acta como hapteno que se une a protenas propias.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES.
Enfermedades autoinmunes de causa conocida

3.Respuestas autoinmunes asociadas a infecciones


Enfermedades transitorias, pero a veces de graves consecuencias. *Ac. antiantgeno eritrocitario I: tras infecciones por el virus de Epstein-Barr o por Mycoplasma. Producen hemlisis y a veces anemia. *Ac. antitejido cardaco tras infecciones por estreptococos hemolticos del grupo A. Producen inflamacin del tejido de las vlvulas cardacas (carditis reumticas). En este ltimo caso, la causa sera una reactividad cruzada de la protena M de dichas cepas de estreptococos con protenas del sarcolema y del tejido conjuntivo cardaco.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES
Enfermedades autoinmunes de causa conocida 4.Respuestas autoinmunes por liberacin de antgenos secuestrados Al ponerse en contacto con el medio interno rganos que estn separados. Los casos ms tpicos son el SNC, cristalino y testculos...postraumatismo. Aparece una respuesta autoinmune contra el rgano contralateral.
Ejemplos : *Oftalma simptica que aparece en el ojo sano tras la lesin del opuesto. *Orquitis contralateral tras un traumatismo testicular. *Ac. antiespermatozoide en pacientes que con vasectoma.

2) la anergia puede ser inducida por molculas que en condiciones normales inactivan a las clulas T (CTLA-4 por ej.) a) bloqueo de CTLA-4 con anticuerpos especficos exacerba el dao tisular en modelos murinos de encefalomielitis y diabetes

3) mutaciones en genes que codifican protenas involucradas en la muerte por apoptosis de los linfocitos pueden provocar enfermedades autoinmunes Estudio en cepas de ratones que desarrollan una enfermedad autoinmune sistmica caracterizada por presencia de autoanticuerpos y de nefritis Esas cepas tienen defectos en genes que codifican para El sistema Fas-FasL

Fracaso de la muerte inducida por la activacin

4) Defectos en la supresin mediada por clulas T puede contribuir a la autoinmunidad


Ciertos autoantgenos inducen las clulas T reguladoras que producen citoquinas inmunosupresoras cuya funcin es mantener la autotolerancia

La ausencia de estas clulas T reguladoras puede permitir que se desarrollen clulas autorreactivas patognicas y provocar autoinmunidad

Ruptura de la tolerancia a lo propio

2) Durante las infecciones pueden presentarse componentes propios en condiciones que induzcan una respuesta autoinmune

No infeccin
pinocitosis
macrfago Componente propio

Infeccin

macrfago

Patgeno

MHC II TCR ANERGIA Clula Th autorreactiva

MHC II TCR ACTIVACION

B7 CD28

Clula Th autorreactiva

Tolerancia de los linfocitos B


Tolerancia central en las clulas B Los linfocitos B inmaduros que reconocen autoantgenos en la mdula sea se eliminan o cambian de especificidad

(reedicin del receptor) Factores que determinan si las clulas B inmaduras se seleccionarn negativamente: - la naturaleza y la concentracin del autoantgeno en la mdula sea - mayor probabilidad cuando existen autoantgenos multivalentes. Ej. molculas de membrana celular

Mecanismo de eliminacin: muerte por apoptosis Tolerancia perifrica de clulas B

Las clulas B maduras que reconocen autoantgenos en los tejidos perifricos en ausencia de clulas T colaboradoras especificas, se inactivan funcionalmente.

AUTOINMUNIDAD Y MODIFICACIONES POST TRADUCCIN DE PROTENAS

ESTIMACIN: entre 50 90% de las protenas sufren modificaciones

Se crean nuevos antgenos propios

Modificaciones ms frecuentes
fosforilacin

metilacin
glicosiliacin aminocidos (modificaciones en extremos amino, carboxi cadenas laterales.)
Pueden estar mediadas
1) por enzimas (glicosilacin, fosforliacin) 2) por el entorno, modificacin espontnea (deaminacin Asn Asp)

clulas pancreticas, ms sensibles a los efectos de citokinas que:

las clulas fibroblastos o tejido acinar del pncreas

Por otro lado,en algunos rganos existe un microambiente que suprime las respuestas inflamatorias: Intestino y SNC, contienen relativamente grandes cantidades de TGF -, que se sabe que tiene funciones efectoras antiinflamatorias directas sobre las APCs.

El inicio del transtorno


Desafo central: identificacin del o los autoantgenos que desencadenan el transtorno autoinmune Diabetes tipo 1, se han identificado varios antgenos candidatos, si estn o no involucrados al inicio de la enfermedad aun no est claro. Lo mismo ocurre con MS

Los autoantgenos no expresados en timo o de naturaleza crptica,pueden encontrar un ms amplio repertorio de clulas T de mayor avidez.

blancos ms probables.
Tambin importa el nivel de expresin en el timo y el momento (temprano o tardo) de su expresin.

Genes -Existe evidencia emprica que indica la asociacin de muchas enfermedades autoinmunes especficas de rgano con ciertos haplotipos HLA y con otros genes de susceptibilidad o protectores.

genes mltiples estn involucrados en la susceptibilidad al SLE; genes que por s solos no causan enfermedad, pueden interactuar con otros genes para s causarla

concordancia en gemelos: 35- 40 % en enfermedades organoespecficas, y 28-57 % para SLE,

buscan otras causas, adems de la predisposicin gentica, que dispararan la enfermedad.

Sndrome de Sjgren

afectacin de las glndulas salivares

Esclerodermia

Compromiso articular y cutneo


La piel de la manos se engrosa (dificultad de pinzar) y se tensa (cierto brillo)

acrolisis

Calcinosis

Depsito de cristales de hidroxiapatita.

Radiografa de manos Acroosteolisis

Fenmeno de Raynaud

Fenmeno de Raynaud, grado anormal de vasoespasmo