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NATURAL KILLER CLASE 11

Alejandro Retamal Salazar

CITOTOXICIDAD MEDIADA POR CELULAS


1. Citotoxicidad directa especfica: es la llevada a cabo por los (TC), que estn restringidos por el haplotipo propio MHC-I, y que poseen CD8+ como molculas correceptoras. 2. Citotoxicidad directa inespecfica: las clulas agresoras naturales (NK) reconocen determinantes inespecficos de clulas tumorales o infectadas con ciertos virus. 3. Citotoxicidad celular dependiente de Acs: es un mecanismo indirecto por el que clulas matadoras como NK, eosinfilos, etc., interaccionan con el Ag, por medio de puentes de Ac previamente unidos a receptores para Fc de la clula.

INMUNIDAD
Mecanismos inmunes
1- inespecficos Innatos

repetitivos
no desarrollan memoria

inmunolgica 2- Especficas o adaptativas

Fagocitosis

Patgenos Reconocidos y eliminados por los fagocitos Los fagocitos poseen diferentes receptores que reconocen componentes microbianos e inducen fagocitosis: -CD14 (receptor de LPS) -CD11b/CD18 (CR3 receptor de C) -Receptor de Manosa -Receptor de Glucano.

Patgenos Reconocidos y eliminados por los fagocitos La unin de bacterias a estos receptores innatos producen la activacin del fagocito. La activacin resulta en la sntesis y liberacin de citoquinas y la induccin de mediadores lipdicos de la inflamacin

Patgenos Reconocidos y eliminados por los fagocitos

La unin a estos receptores incrementa la fagocitosis y promueve la destruccin de bacterias en los lisosomas.

Tipos de RI
Respuesta Innata Inmunidad Natural 1er encuentro con el Ag No exposicin previa No se modifica con posteriores exposiciones

Tipos de RI

Respuesta Adquirida 1er encuentro respuesta dbil Se modifica con subsecuentes exposiciones Especificidad y Memoria Receptor codificado genticamente de manera somtica

Clulas Natural Killer


Son linfocitos con actividad citotxica innata, no expresan TCR ni maduran en el Timo. Poseen receptores capaces de detectar ausencia de molculas MHC. Funcionan con receptores que reconocen azcares por ejemplo:NKRP1 y otro inhibidor que sondea la membrana: KIR, si hay MHC no hay lisis, si no hay MHC el KIR no puede salvar a la clula blanco. Usado por virus para evadir la RI.

Interaccin de receptores inhibidores de clula NK con molculas de histocompatibilidad

HLA-I

HLA-I

autlogo

No autlogo

Ausencia HLA-I

Virus

Clulas (NK)
Se desarrollan en la MO a partir de
progenitor comn de clulas linfoides. linfocitos grandes y con grnulos citoplasmticos.

un

con capacidad para matar lneas celulares


tumorales in vitro. Sin necesidad de activacin o inmunizacin previa. Los mecanismos lticos son los mismos que los de los CTL FasL y exocitosis de perforinas y granzimas. Matan en las fases iniciales de la infeccin: virus, patgenos intracelulares.

Respuesta a citoquinas por clulas NK

Se activan en presencia de INF- y e IL-12 IL-15,


IL-18 producida por DC IL-12 + TNF- induce la produccin de INF- por las clulas NK Las clulas NK:
Contienen algunas infecciones virales hasta citotxicos especificas de Ag Intervienen en el Control de infecciones intracelulares: Listeria, Toxoplasma, leishmania el desarrollo de LT

Citotoxicidad mediada por NK


NK son linfocitos granulares grandes, "inespecficos", pertenecientes al sistema de inmunidad natural 5% de las clulas linfoides en sangre, carecen de los marcadores de LT y LB. El mecanismo citotxico de las clulas NK es parecido al de los linfocitos citolticos (CTL), pero carecen de especificidad y de memoria. Tienen importante rol en los primeros das de una infeccin viral, al eliminar clulas en las que el virus se est multiplicando. Constituyen un mecanismo efector celular temprano, antes de que lleguen los LTC,

Citotoxicidad mediada por NK


Modelo de 2 receptores para explicar cmo reconocen estas clulas inespecficas a las clulas infectadas por virus o tumorales. Se piensa que las NK reciben seales de dos receptores de modo que distinguen entre clulas sanas y enfermas. Segn este modelo, el receptor NKR-P1 se une a oligosacridos de glucoprotenas de superficie de la clula enferma, procedentes de glucosilaciones anmalas. Esta seal le indica a la NK que debe prepararse para matar a la clula con la que ha contactado, pero para ello debe de ocurrir simultneamente una ausencia de seal procedente de otro receptor, el Ly-49.

Citotoxicidad mediada por NK


El receptor Ly-49 de la clula NK se une a ciertos alelos de molculas MHC-I. Cuando una clula NK se encuentra ante una clula normal, aunque reciba la seal de NKR-P1, no la mata, ya que la interaccin entre Ly-49 y las MHC-I enva una seal a la NK para que detenga su mecanismo de muerte. En cambio, muchas clulas enfermas (por virus o tumorales) presentan un bajo nivel de MHC-I, por lo que el mecanismo dependiente de NKR-P1 no se ve frenado.

Las clulas NK reconocen


sus dianas sin restriccin sin restriccin por MCH mediante varios tipos de receptores
Receptor Fc de la IgG (FcRIIIa CD16) Se unen a clulas cubiertas de IgG Citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC)
Receptores activadores (KAR): Reconoce molculas en la superficie de las clulas nucleadas Receptores inhibidores (KIR) Reconocen molculas MHC clase I

Receptores de las clulas NK


2 tipos de receptores
Receptor inhibidor (KIR) Inhiben la reaccin ltica Son especficos para molculas de clase I del MCH Previenen la destruccin de clulas normales Matan selectivamente clulas con niveles bajos o nulos de molculas de clase I del MCH Receptor activador (KAR) Desencadena el killing de las clulas NK Varios tipos de receptores (lectinas)

Distinguen entre clulas infectadas y no infectadas Reconocen lo propio alterado

Funciones conocidas de las clulas NK


Actividad anti-tumoral y anti-viral (citotoxicidad mediada por receptores NK y secrecin de IFN-g) Inmunidad contra infecciones por bacterias y parsitos intracelulares (activacin de macrfagos por secrecin de IFN-g) CCDA: citotoxicidad celular dependiente de Ac (receptores para fraccin constante de Ac) Regulacin de la respuesta inmune a travs de un dilogo recproco con CDs y secrecin de citoquinas

La lgica del sistema inmune y las clulas NK lo microbiano no-propio lo propio ausente RRPs

lo propio alterado/inducido

NKRs

RECEPTORES DE LAS CLULAS NK (NKRs):


KIRs, NKG2, etc.

UN PATGENO PODR TRANSFORMAR


UNA CLULA DEL HUSPED EN BLANCO POTENCIAL DE LAS CLULAS NK POR DOS MECANISMOS:

Diferencias entre inmunidad innata y adaptativa

Inmunidad Innata
Inmediata No es clonal
Reconoce motivos conservados: RRP pesentes en la lnea germinal

Inmunidad Adaptativa
Lenta LENTA Es clonal
Antgeno-especfica: TCR y BCR generados por reordenamientos gnicos

No genera memoria INTERACCION

Genera memoria

Toma de decisiones por clulas NK

Virus

Virus

Expresin de clase I y lisis por clulas NK

Todas las clulas nucleadas expresan normalmente molculas de clase I del MCH Pueden no expresar molculas en: Infeccin intracelular Transformacin neoplsica Clulas anormales

Prdida de la seal inhibitoria del KIR


Muerte de la clula diana

Acciones biolgicas de las clulas NK

Respuesta citotxica Exocitosis citotoxinas Molculas de membrana FasL Inmunomodulacin Produccin de citoquinas

Mecanismos de accin citotxica


Exocitosis polarizada de grnulos con citotoxinas NK cell

Molculas de membrana FasL


NK cell
caspasas

Lisis celular mediada por perforinas y granzimas

Entrada de granzimas: Serin proteasas inductoras de apoptosis

Citoquinas que regulan la actividad de las clulas NK

IL-2
IL-12 IL-15

IFN-g IFN-a/b Estimula citotoxicidad Inhibe produccion de citocinas IL-10

Estimula citotoxicidad, proliferacin y produccin de citoquinas Estimula citotoxicidad, proliferacin y produccin de citoquinas Estimula citotoxicidad, proliferacin y produccin de citoquinas Estimula citotoxicidad

Citoquinas secretadas por clulas NK


IFN-g TNF GMCSF Induccin respuesta Th1. Activacin de monocitos y macrfagos Mediador de la respuesta inflamatoria. Activa monocito y L.T. Accin ltica Factor estimulante de colonias de granulocitos/macrfagos Inmunosupresin Induce proliferacin y diferenciacin de precursores hematopoyticos Inmunosupresin

TGF-b
IL-3 IL-10

Clulas NK T
Son un subtipo de LT con dos posibles fenotipos: CD4+ y CD4- CD8- (DN). Expresan 1. receptores de clulas NK 2. Un TCR semi-invariante, restricto por la molcula de histocompatibilidad CD1d. Se considera que participan en la respuesta inmune innata pues sus TCR son semiinvariantes Su capacidad de secretar inmediatamente grandes cantidades de citoquinas cuando sus TCR son activados les confiere un papel inmunoregulador.

Las clulas NKT proporcionan cooperacin a las clulas B que es restringida por CD1d

Son tan eficientes como los linfocitos CD4+ TH0 para promover in vitro la proliferacin de linfocitos B autlogos, y la produccin de Ig. Los dos mayores subtipos de clulas NKT expresan niveles comparables de CD40L y citoquinas, e inducen niveles similares de proliferacin de clulas B. Las clulas NKT CD4+ inducen altos niveles de produccin de Ig.

Implicaciones clnicobiolgicas de las clulas NK

* Defensa antitumoral

* Defensa antimicrobiana

Implicaciones inmunopatognicas
* Enfermedades autoinmunes: artritis reumatoide, PTA (purpura)
* Fracaso de la tolerancia injerto placentaria * Rechazo de trasplantes * Enfermedad de injerto frente a husped