ANESTÉSICOS LOCAIS

Química Farmacêutica
Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas.

ANESTÉSICOS LOCAIS

 I-

Conceito:  São agentes que bloqueiam reversivelmente a geração e a condução de impulsos através da fibra nervosa.
Prof. Ms. João Marcelo A. B. B. Nabas

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ANESTÉSICOS LOCAIS

II – Emprego:

São amplamente empregados em cirurgia, odontologia e oftalmologia, com o intuito de provocar o bloqueio parcial ou completo da transmissão de impulsos e, nervos periféricos ou terminações nervosas.  Com o intuito de prolongar ou intensificar o efeito produzido pelos mesmos, às soluções destes costumase incorporar vasoconstritores, sendo o mais usual a epinefrina. Outros vasoconstritores recomendados são: levonordefrina, fenilefrina e levarterenol.

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B. Nabas 4 . O núcleo lipofílico.Classificação: Quase todos os agentes usados como anestésicos locais se apresentam na forma de aminas terciárias e mais raramente secundárias. que não tem em sua molécula o grupamento amina. o que facilita a sua progressão através dos tecidos e penetração na fibra nervosa. Prof. A porção hidrofílica da molécula.ANESTÉSICOS LOCAIS    III. João Marcelo A. Exceção: p-aminobenzoato de etila (benzocaína). sob forma de uma amina secundária ou terciária. empresta ao anestésico a capacidade de dissolverem-se nos lipídios. A sua estrutura molecular é representada por um grupo lipofílico unido a um grupo hidrofílico através de uma cadeia intermediária. e situa-se em duas categorias. um anel benzênico na maioria dos casos. aminoésteres ou aminoamidas. B. proporciona a solubilidade em água e a cadeia intermediária pode ser constituída por uma união éster (procaína ou tetracaína) ou amida (lidocaína ou prilocaína). Ms.

ANESTÉSICOS LOCAIS  Estrutura Química dos Anestésicos Locais: TIPO ÉSTER H H2N O O C H H C H N C2H5 C2H5 PROCAÍNA Grupo Aromático Grupo Amino Cadeia Intermediária H H2N N H C O C H N C2H5 C2H5 LIDOCAÍNA Grupo Aromático TIPO AMIDA Grupo Amino Prof. João Marcelo A. B. Ms. B. Nabas 5 .

derivados de amidas e anestésicos locais diversos. Nabas 6 . Ms. B. João Marcelo A. B.ANESTÉSICOS LOCAIS   Classes: Os anestésicos locais atualmente usados na terapêutica podem ser agrupados nas seguintes classes: derivados de ésteres. Prof.

seja in vitro. perdendo sua atividade. Estes fármacos por serem ésteres são rapidamente hidrolisados.ANESTÉSICOS LOCAIS  B. benzocaína. Prof. clorprocaína. B. Ms. isobucaína. Nabas 7 . João Marcelo A. tetracaína). propanocaína).1) Derivados de Ésteres:  Os mais conhecidos e usados são: ésteres do ácido benzóico (cocaína. ésteres do ácido maminobenzóico (proximetacaína) e ésteres do ácido p-alcoxibenzóico (ciclometicaína e paretoxicaína). seja in vivo. ésteres do ácido paminobenzóico (procaína. B.

e. em 1880. seu uso está em declínio. garganta. Nabas 8 . nariz. em 1844. e Köller demonstrou sua utilidade na oftalmologia. A cocaína é empregada topicamente no olho. Freud relatou seu efeito fisiológico. vagina e reto. Prof. por Von Anrep. que a recomendou como anestésico local. mas tem largo emprego em viciados em tóxicos. Com a introdução de fármacos mais seguros e potentes.  Ela pode ser sintetizada também a partir da ecgonina. Apresentam-se como cristais incolores ou pó branco sendo pouco solúvel em água. mas não deve ser injetada nem ingerida.ANESTÉSICOS LOCAIS  Cocaína:  Em 1860 foi isolado o alcalóide cocaína das folhas do arbusto de Erythroxylon coca e sua farmacologia foi estudada. B. É uma amina terciária. Ms. João Marcelo A. ouvido. B.

ANESTÉSICOS LOCAIS CH3 N O O CH3 O COCAÍNA O Prof. Nabas 9 . B. B. João Marcelo A. Ms.

João Marcelo A.ANESTÉSICOS LOCAIS  Procaína:  Empregada na forma de cloridrato. borato e nitrato. B. Também é empregada intravenosamente no tratamento de arritmias cardíacas. Há preparações que contém associações de procaína com outros anestésicos locais (propoxicaína. levarterenol.  A procaína é o protótipo dos anestésicos locais de uso parenteral. B. não deve ser administrada simultaneamente com fármacos sulfamídicos. levonerdefrina). Por ser hidrolisada a ácido p-aminobenzóico. Prof. tetracaína) ou adrenomiméticos (fenilefrina. Nabas 10 . Ms. dos quais este ácido é antagonista competitivo.

Esta resistência à hidrólise é reforçada pelo efeito estérico das metilas na posição orto em relação ao grupo amídico. Estas substâncias são. portanto. cujo protótipo é a lidocaína. B.ANESTÉSICOS LOCAIS  Derivados de Amidas:  Os anestésicos locais derivados de amidas encontram ampla aplicação terapêutica. Esta classe de fármacos compreende três subgrupos: a) amidas clássicas. toluidinas e 2.  Os primeiros dois grupos podem ser considerados como resultantes da substituição do átomo de oxigênio estérico dos derivados de éster pelo grupo isóstero NH. c) aminas terciárias. João Marcelo A. como a cinchocaína. representadas pela oxetacaína.6-xilidinas. b) anilidas. Nabas 11 . mais estáveis e mais resistentes à hidrólise do que os ésteres matrizes. Prof. B. Ms.

João Marcelo A. o que faz com que aumente a sua duração de efeito. É o mais estável dos anestésicos locais. Usado bastante em trabalhos de parto. Prof.ANESTÉSICOS LOCAIS  Lidocaína:    Tanto a base livre quanto o cloridrato são pós cristalinos de odor característico. Nabas 12 . normalmente com epinefrina. Cloridrato de Bupivacaína: Pós cristalinos branco. Ms. mostrando-se extremamente resistente à hidrólise. B. Seu efeito anestésico dura três vezes mais do que a lidocaína. B. solúveis em água e em etanol.

promocaína. B. como diclonina.  Diclonina:  Estruturalmente. diperocaína e outros. quinisocaína. Seu uso primário está na anestesia superficial. Nabas 13 . João Marcelo A. Prof. B. Por ser irritante tecidual.ANESTÉSICOS LOCAIS  Tipos Diversos:  Há vários anestésicos locais nesta categoria. Ms. não deve ser injetada nem infiltrada nos tecidos. fenacaína. é uma cetona.

As aminas 2as e 3as têm uma boa atividade. B. mas pouca penetração nos tecidos.1) Modificações do grupo amino: . B.E. Nabas 14 .As aminas 4as têm atividade. .): C.A. . no entanto as 2as são mais irritantes. Prof. Ms. e geralmente são muito irritantes. por isso.Aminas 1as têm baixa atividade. não são usadas terapeuticamente. João Marcelo A.ANESTÉSICOS LOCAIS      Relação Estrutura-Atividade (R.

B. Nabas 15 . B. Ms.ANESTÉSICOS LOCAIS CH3 H C O CH CH3 N H C O CH CH3 N H CH3 C3H7 Amina Primárias Amina Secundárias CH3 NH N O CH3 CH3 CH3 CH3 NH O CH3 CH3 N + CH3 CH3 Amina Terciárias Aminas Quaternárias Prof. João Marcelo A.

Prof. como no caso das piperidinas. A ramificação também aumenta a atividade. tais como a hidroxila. até o máximo de 3 ou 4 átomos de carbono. Ms. ou então o nitrogênio está inserido no anel. B. causam uma grande diminuição da atividade anestésica local. Acima disso a atividade diminui. Nabas 16 . assim sendo os análogos são lipossolúveis. o etil ou o propil.O tipo de substituinte do N é crítico. B. João Marcelo A. A adição de substituintes polares ao nitrogênio.ANESTÉSICOS LOCAIS  . Geralmente quanto maior o número de carbonos maior a potência e também sua toxicidade. Geralmente o substituinte do nitrogênio é o metil.

Nabas O CH3 17 .ANESTÉSICOS LOCAIS O N NH CH3 C O CH CH3 N H CH3 CH3 C3H7 H N O CH3 CH3 N CH3 NH N O CH3 CH3 CH3 CH3 O NH CH3 N NH Piperidinas CH3 Prof. B. Ms. B. João Marcelo A.

mesmo com baixa hidrossolubilidade. João Marcelo A. tal como a benzocaína. B. Mas ela é ativa. Ms. B. Nabas 18 .ANESTÉSICOS LOCAIS - Alguns análogos não têm o grupamento amino. O CH3 O Benzocaína Prof.

Prof.éster simples. a ramificação (especialmente do carbono alfa) aumenta a duração de ação. Este efeito não é observado na série da lidocaína. Nabas 19 .Nos análogos do tipo procaína. B. B. Ms.carbono alfa com grupo doador de elétrons. João Marcelo A.ANESTÉSICOS LOCAIS  Modificações da cadeia intermediária:  . . O O N O H2N CH3 CH3 O NH CH3 Procaína Hexilcaína: .

Ms. Nabas 20 .ANESTÉSICOS LOCAIS - O aumento no tamanho da cadeia aumentará a potência. maior potência e maior toxicidade. Prof. B. B. mas também aumentará a toxicidade. O O N O CH3 H2N CH3 O N CH3 CH3 H2N Procaína Derivado com cadeia intermediária maior. João Marcelo A.

ANESTÉSICOS LOCAIS  . B. Ms. A carbonila deve estar conjugada com o anel aromático para que se tenha atividade. mas são rapidamente hidrolisados a ésteres.Os ésteres são os grupos funcionais mais comuns. Ésteres invertidos são inativos. Os tioésteres têm sua atividade melhorada. João Marcelo A. B. Nabas 21 . Prof. e compostos com um metileno inserido entre a carbonila e o anel aromático têm baixa atividade e poucos efeitos colaterais anticolinérgicos.

Nabas 22 . João Marcelo A.ANESTÉSICOS LOCAIS O R O O O R O R S Éster Éster invertido Tioéster Prof. B. B. Ms.

no entanto. João Marcelo A. B. Ms. a dibucaína tem lipossolubilidade suficiente para ter atividade anestésica. mas sua atividade depende de sua estrutura química.ANESTÉSICOS LOCAIS  . .As amidas também são ativas.As amidas invertidas são ativas na série da lidocaína. Prof. mesmo sendo uma amida. Nabas 23  . A conversão da procaína para a procainamida destrói sua atividade anestésica e reduz sua lipossolubilidade mas aumenta a estabilidade deste composto. mas a posição orto deve estar substituída para reduzir a hidrólise da amida. B.

João Marcelo A.ANESTÉSICOS LOCAIS CH3 NH O CH3 R NH O N CH3 CH3 Amida invertida H N Procainamida CH3 CH3 N O NH CH3 O Dibucaína Prof. B. B. Nabas 24 . Ms.

anel aromático substituído. Nabas 25 . Ms. . O O O N H3C O CH3 H2N Benzocaína: hidrossolubilidade baixa Diclonina: . B. Prof.cetona simples. éter.ANESTÉSICOS LOCAIS - A troca do grupo éster por cetona. tioéter ou sulfona resulta em análogos com pouca ou nenhuma atividade. João Marcelo A. B.

Nabas 26 . B. têm baixa atividade. Prof.Ésteres simples do ácido benzóico. João Marcelo A. Ms. tais como a benzocaína.ANESTÉSICOS LOCAIS  Modificações do anel aromático:  . Sua atividade aumenta com ramificação ou então com a introdução de uma cadeia aberta dos grupos alquilamino ou com a ramificação da cadeia intermediária. B.

B. Prof.éster simples. B. Nabas 27 . João Marcelo A.ANESTÉSICOS LOCAIS O CH3 O O O CH3 NH Benzocaína Hexilcaína: .carbono alfa com grupo doador de elétrons. Ms. .

Ms.Como já mencionado.ANESTÉSICOS LOCAIS  . B. Nabas 28 . João Marcelo A. CH3 NH N O CH3 CH3 CH3 Lidocaína Prof. B. os anestésicos locais do tipo lidocaína (amidas invertidas) devem ser orto-substituídas.

Cetonas simples têm baixa atividade a menos que o anel aromático esteja substituído.ANESTÉSICOS LOCAIS  . Nabas 29 . B. O CH3 O H3C O O N Benzocaína Diclonina Prof. B. Ms. como no caso da diclonina. João Marcelo A.

alquilamino) ligados ao anel aromático aumentam a duração de ação. João Marcelo A. assim como eles estabilizam os grupos funcionais éster ou amida. ciano.ANESTÉSICOS LOCAIS  . grupos aceptores de elétrons (nitro. B. Nabas 30 . Ms.Grupos doadores de elétrons (alcoxi. pois desestabilizam os grupos funcionais hidrolisáveis da cadeia intermediária. COOEt) reduzem a duração da ação. halogênio. B. Prof. amino. alquil. Ao contrário.

João Marcelo A. B. B.ANESTÉSICOS LOCAIS Cl CH3 H2N C O O CH 2 CH 2 N CH3 C O CH CH3 N H CH3 C3H7 Clorprocaína Prilocaína Prof. Nabas 31 . Ms.

então após isso ela diminui). João Marcelo A. Prof.: a procaína versus a propoxicaína).A adição de um segundo substituinte no anel aromático aumenta a atividade (p. B.ex. Ms. O tamanho desse substituinte segue as mesmas regras daqueles dos substituintes do nitrogênio (a atividade aumenta até 3 ou 4 átomos de carbono. Nabas 32 . B.ANESTÉSICOS LOCAIS  .

ANESTÉSICOS LOCAIS O N O H2N CH3 H2N O CH3 O N O CH3 CH3 CH3 Procaína Propoxicaína: . Ms. Prof. Nabas 33 . B. B.mais ativa do que a procaína. devido a existência de um segundo substituinte no anel aromático. João Marcelo A.

B. Ms. B.ANESTÉSICOS LOCAIS  AGENTES ESPECÍFICOS: Prof. Nabas 34 . João Marcelo A.

B.ANESTÉSICOS LOCAIS O O N H3C O O CH3 NH Piperocaína: .éster simples.anel aromático não substituído Hexilcaína: . B. hidrossolubilidade Prof. O O N H3C H2N O O CH3 Ciclometilcaína: . .éster simples. João Marcelo A. Benzocaína: . Ms.éster simples.anel aromático substituído. Nabas baixa 35 .carbono alfa com grupo doador de elétrons. .

B.cetona simples. mas com lipossolubilidade suficiente para ter atividade. . Dibucaína: .anel aromático substituído. Nabas 36 . Prof. João Marcelo A. B.ANESTÉSICOS LOCAIS O O N H3C O CH3 N O NH CH3 CH3 Diclonina: .grupo amida. Ms.

Procainamida: . O N NH H2N Propoxicaína: .mais ativa do que a procaína. João Marcelo A. devido a existência de um segundo substituinte no anel aromático. B.ANESTÉSICOS LOCAIS O N O H2N CH3 CH3 Procaína Cl O N O CH3 CH3 H2N O N O O CH3 CH3 CH3 H2N Clorprocaína: .inativo como Nabas anestésico local. Ms.2 vezes mais ativa do que a procaína. 37 . B. com hidrólise do grupo éster mais rápida. CH3 CH3 Prof.

Ms. Nabas 38 . B. B.ANESTÉSICOS LOCAIS CH3 CH3 NH N O CH3 CH3 CH3 O CH3 N NH CH3 Lidocaína Bupivacaína OH HN OH OH OH H2N N OH O HO O Tetrodotoxina: .com toxicidade neurotóxica.1000 vezes mais potente do que a procaína. . João Marcelo A. Prof.

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