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Farmacologa del Alcohol

Dra. Arlen Espinales UACH

Las bebidas alcohlicas


La especie humana obtiene bebidas alcohlicas por fermentacin de productos vegetales. La palabra alcohol es de origen rabe (al kohl) significa polvillo puesto que se pensaba que el efecto embriagante de las bebidas alcohlicas se deba a que desprenda un polvo impalpable que ejerca sus efectos por inhalacin. En el ciclo 18 se descubri el proceso de la destilacin que permite obtener bebidas alcohlicas de alta graduacin. Los primeros problemas sanitarios y sociales graves relacionados con el consumo del alcohol se dio en Inglaterra en el siglo 18 por el consumo de la ginebra. Siendo controlado el consumo por el rigor y el castigo.

El consumo del alcohol


El consumo moderado del alcohol no es perjudicial para la mayor parte de las personas sanas e incluso podra tener efectos beneficiosos para la salud sin embargo existen personas que por razones genticas, culturales, ambientales, etc, pierden su capacidad para controlar el consumo de alcohol y desarrollan una dependencia. En trminos de patologa orgnica no cabe equiparar la dependencia alcohlica y el consumo excesivo del alcohol. La etiqueta de bebedor social trata de justificar un consumo excesivo habitual de alcohol por las circunstancias sociales o laborales ocultando muchas veces una autentica dependencia alcohlica

El umbral de consumo habitual por encima del cual una persona sana incurre en un riesgo elevado de sufrir complicaciones orgnicas por el alcohol, es ms bajo en las mujeres que en los varones. Siendo el hgado el rgano ms expuesto a los riesgos del alcohol siendo ms propensos los bebedores excesivos a la cirrosis y pancreatitis crnica en cantidades de 25-40 gramos por da en el varn y 12-20 gramos por da en la mujer, y constituye un factor de riesgo para el desarrollo de cncer de mama en la mujer en cantidades de 22gramos por da de consumo. El clculo de consumo de etanol de una persona se evala en la siguiente frmula: Gramos de alcohol = volumen en decilitros *graduacin (ml/100)*0.79.

Graduacin de las diferentes bebidas alcohlicas Cerveza de barril 4 Cerveza embotellada 5 - 7 Cervezas especiales de 6 - 10 Vino comn 11 - 13 Vino aejo 14 - 18 Aperitivos 15- 25 Licores dulces 20 - 35 Destilados 36- 45 Sidra 4

Se ha postulado que el alcohol afecta la funcin de ciertas protenas de membranas, entre las que se encuentran los canales de iones dependientes del receptor (GABA-A Y NMDA). El etanol favorece la entrada del cloro por estmulos de receptores GABA, sin embargo no todos los receptores GABA-A son sensibles al etanol esto explica la tolerancia que presenta el alcohol con otros depresores que son las benzodiacepinas y los barbitricos.
El etanol acta como inhibidor del receptor NMDA y reduce la actividad glutamaergica, cuando el consumo del alcohol es crnico el organismo se adapta disminuyendo la actividad gabaergica y aumentando la del sistema glutamaergico.

Bases neurofarmacolgicas del abuso del alcohol

Tras la ingesta del alcohol la liberacin de dopamina esta aumentada en algunas zonas del sistema nervioso central especialmente en el ncleo accumbens ya que la ingesta crnica produce una reduccin en la liberacin de este neuro transmisor y una hipersensibilidad de los receptores dopaminergicos.

El consumo del alcohol produce un aumento de la liberacin de serotonina que en el consumidor crnico se encuentra disminuida, las endorfinas intervienen en la motivacin a la ingesta de alcohol y a su vez los receptores opioides aumentan su liberacin ante el consumo de alcohol desencadenando una sensacin de bienestar y un reforzamiento positivo que estimula al paciente a seguir bebiendo.

Sistema Nervioso Central El etanol produce depresin no selectiva en una primera etapa se produce un cuadro de seudo-exitacion por inhibicin de inhibiciones con sensacin de euforia y optimismo aumento del tiempo de respuesta, aumento de la sociabilidad, alteraciones de la visin, excitacin psicomotriz, y en funcin de la dosis depresin y coma. Deprime el centro respiratorio y vasomotor. Inhibe la liberacin de la ADH y produce una disminucin de la temperatura.

Acciones farmacolgicas

Sistema Nervioso Perifrico Se comporta como un anestsico local irreversible.


Aparato Cardiovascular El etanol produce el aumento de la frecuencia cardaca y de la presin arterial. El alcohol es un vasodilatador per se y por la liberacin de histamina que produce. A grandes concentraciones de alcohol produce una disminucin de la contractilidad cardiaca, deprime el centro vasomotor central con un efecto analgsico y euforizante del alcohol que produce un efecto benfico, en la vasodilatacin coronaria.

Aparato Respiratorio A dosis moderada produce un estimulo reflejo del centro respiratorio, pero a grandes cantidades produce una depresin central. Aparato Digestivo Produce un aumento en la secrecin de acido clorhdrico y de gastrina a dosis alta inhibe el peristaltismo intestinal. El etanol provoca un estimulo de la adenil ciclasa con un aumento de los niveles del 3,5 AMP cclico, incrementndose la secrecin de bicarbonato, agua y sodio en la luz intestinal.
Rin Inhibe la liberacin de ADH provocando diuresis y eliminando el acido rico. Aparato Genital El etanol aumenta la libido en el varn, pero disminuye la potencia sexual produciendo atrofia testicular a nivel del tero a dosis alta produce relajacin.

Metabolismo del etanol

En ayunas la absorcin es rpida en duodeno y yeyuno proximal, las bebidas de alta graduacin permanecen algo ms de tiempo en el estomago con absorcin ms lenta. Una vez absorbido el alcohol atraviesa el hgado y es detectado en la circulacin sistmica.

Cuando el alcohol se ingiere con alimentos o con el estomago lleno permanece en el mucho ms tiempo y se absorbe preferentemente a travs de la mucosa gstrica, las comidas grasas retrasan mucho ms tiempo el vaciado gstrico y la absorcin del etanol, del 5-10 % del etanol absorbido se elimina por el aire espirado , la orina y el sudor. El resto es metabolizado en los rganos internos especialmente el hgado, siendo su capacidad metabolica sturada con variaciones entre 60-150mg kilo hora.

El alcohol se absorbe fcilmente desde el tracto GI y >90% es metabolizado por el hgado a travs de mecanismos oxidativos que involucran sobre todo una alcohol deshidrogenasa y ciertas enzimas microsmicas (sistema microsmico oxidativo del etanol). El alcohol no puede almacenarse y tiene que ser metabolizado. La alcohol deshidrogenasa produce acetaldehdo, el catabolito principal, que es oxidado nuevamente a acetato. El acetaldehdo puede ser txico para el hgado y otros rganos.

La conversin del alcohol a acetaldehdo y la de este ltimo a acetato o a acetilcoenzima A implica la generacin de nicotinamida adenina dinucletido reducido (NADH), el cual es transferido al interior de las mitocondrias, incrementa el cociente NADH/NAD y con ello el estado redox del hgado. As pues, el metabolismo del alcohol estimula un estado intracelular reducido que interfiere en el metabolismo de los hidratos de carbono, los lpidos y en otros aspectos del metabolismo intermediario. La oxidacin del alcohol est acoplada con la reduccin del piruvato a lactato, que promueve hiperuricemia, hipoglucemia y acidosis. La oxidacin del alcohol est acoplada tambin con la reduccin de oxalcetato a malato. Esto puede explicar la disminucin de actividad del ciclo del cido ctrico, la reduccin de la gluconeognesis y el aumento de la sntesis de cidos grasos asociado con el metabolismo del alcohol. Tras el consumo de alcohol aumenta el a-glicerofosfato; el glicerol producido incrementa la sntesis de triglicridos y conduce a hiperlipidemia. Aunque el consumo de O2 es normal tras la ingestin de alcohol, existe un desplazamiento metablico del consumo de O2 durante la degradacin de los cidos grasos hacia la oxidacin de alcohol a acetato.

Este desplazamiento puede explicar la disminucin de la oxidacin de lpidos y el aumento de formacin de cuerpos cetnicos registrado tras la ingestin de alcohol. El metabolismo del alcohol puede adems inducir un estado hipermetablico local en el hgado que favorece el dao hipxico en la zona 3 (el rea que rodea la vnula heptica terminal). El efecto neto es un estado redox de reduccin, con inhibicin de la sntesis proteica y aumento de la peroxidacin de los lpidos. Se desconoce si los alcohlicos metabolizan el alcohol de manera diferente a los no alcohlicos. La ingestin crnica de alcohol conduce claramente a una adaptacin del hgado con hipertrofia del retculo endoplsmico liso y a un aumento de actividad de las enzimas hepticas metabolizadoras de frmacos. El alcohol induce el sistema microsmico oxidante del etanol, el cual es responsable en parte del metabolismo del alcohol. El alcohol induce tambin el citocromo P-450 microsmico, que est implicado en el metabolismo de los frmacos. En consecuencia, el alcohlico adquiere mayor tolerancia al alcohol y a los frmacos (p. ej., sedantes, tranquilizantes, antibiticos) y se desarrolla una adaptacin neurolgica. El resultado es una interaccin compleja entre los frmacos, otros productos qumicos y el alcohol.

Metabolismo Oxidativo del Etanol


Prcticamente todo el alcohol que se metaboliza en el organismo sufre un proceso oxidativo que tiene lugar casi exclusivamente en el hgado, que utiliza una cadena enzimtica que transforma el etanol en aldehdo y este en acetato.

CH-CHOH CH-HC=0 CHCOOH. Las enzimas que intervienen en la transformacin del etanol en acetato, cuando el consumo del alcohol se mantiene en lmites moderados pertenecen a la familia del alcohol deshidrogenasa (ADH) y de la aldehdo deshidrogenasa (ALDH). Ambas utilizan como cofactor el NAD/NADH.

Cuando el consumo de alcohol supera determinado lmite especialmente si es habitual entra en funcionamiento un sistema enzimtico denominado MEOS cuya actividad esta desempeada por P4502E1 o CYP2E1 donde su funcionamiento genera unos desequilibrios metablicos con la aparicin de radicales libres que juegan un papel importante en la hepatopata crnica. Existe en la mucosa del estomago actividad enzimtica alcohol deshidrogenasa, esta puede neutralizar parte del etanol ingerido antes que llegue a la circulacin sistmica colaborando al efecto del primer paso. Una tercera va poco importante catalizada por la enzima catalasa cuya actividad depende de la disponibilidad del perxido de hidrogeno en el citosol.

Alcohol Deshidrogenasa
En el ser humano existen alrededor de 20 isoenzimas. Las enzimas de clase 1 son las ADH hepticas con una elevada afinidad por el etanol, esta clase engloba las ADH 1-ADH 2 Y ADH3 con subunidades , , . Lo importante de esto es la subunidad 1 est presente en la raza blanca y negra, la 2 predomina en chinos y japoneses la 3 en negros guardando relacin con l capacidad oxidativa del etanol.

Aldehdo Deshidrogenasa
Cataliza transformacin de ms del 90% del acetaldehdo, las aldehdo deshidrogenasa se agrupan en tres clases pero solo las clases 1-2 intervienen en el metabolismo del acetaldehdo. ALDH-2 predomina en la raza blanca siendo mutado en orientales responsable de la frecuente intolerancia la alcohol de los sujetos de esta raza, ya que el acetaldehdo no oxidado pasa a la sangre e induce una reaccin de enrojecimiento y sofoco. El efecto de primer paso: cuando se administra el etanol a dosis baja por va oral se produce una menor concentracin sangunea, se encuentran implicados la mucosa gstrica con actividad alcohol deshidrogenasa y el hgado a travs de la circulacin portal.

Sistema P450 y CYP2C1


El consumo crnico de etanol induce una proliferacin del retculo endoplasmico liso, donde se ubican las monoxigenasas dependientes del citocromo p 450, la isoenzima CYP2C1 posee afinidad por el etanol y es la responsable por la actividad de la denominada MEOS que su actividad se induce en los bebedores habituales de cantidades no excesivas, se expresa en el rea 3 de los hepatocitos, su funcionamiento incrementa el consumo de oxigeno, creando una hipoxia local y la formacin de radicales libres. Se ha detectado la sntesis de esteres etil de cidos grasos de cadena larga en el miocardio, el hgado y el pncreas. la capacidad lesiva puede intervenir en la toxicidad miocardica del etanol ya que este carece de enzimas oxidativas que generen in situ acetaldehdo

El alcohol ejerce una toxicidad directa sobre el hgado, que se puede agravar con la inadecuada nutricin secundaria a la ingesta de alcohol exagerada. En algunas personas alcohlicas la funcin heptica se ve irreversiblemente alterada, y, como resultado, presentan un inadecuado almacenamiento de glucgeno y tendencia a desarrollar hipoglucemia, debido a la incapacidad para movilizar la glucosa. Debido a la dieta inadecuada puede haber una hipoglucemia sintomtica.

Metabolismo no oxidativo del etanol


Repercusiones metablicas metabolizacin del etanol: y toxicas de la

El etanol es toxico y mucho mas el acetaldehdo para el organismo humano el efecto del etanol sobre las membranas celulares se da principalmente por la bicapalipidica de fosfolipido que excluyen el agua del interior de la misma dando el grado de fluidez para que actu como soporte de las estructuras proteicas, el consumo agudo del etanol incrementa la fluidez de las membranas y a nivel del SNC es responsable del efecto narcotizante de la intoxicacin etlica.

Metabolismo no oxidativo del etanol


Sin embargo las membranas celulares de los consumidores habituales del etanol no muestran un mayor grado de fluidez. Se produce una respuesta adaptativa cuya base es la sustitucin de parte del acido araquidnico de los fosfolipidos de la membrana por cidos oleicos eicosatrienoico. Consecuencia de la generacin excesiva de NADH en el hgado: El metabolismo del etanol atreves de la ADH y ALDH un exceso de NADH que supera la capacidad de los hepatocitos de mantener el equilibrio redox y originan las siguientes consecuencias metablicas; hiperlactacidemia, puesto que el desequilibrio del NAD y el NADH se transmite en parte al par PIRUVATO/LACTATO.

Hiperuricemia: El lactato disminuye la capacidad excretora renal de acido rico. Aumento de la sntesis de cidos grasos y del alfa glicerofosfato por estimulo directo de la NADH: La mitocondria deja de utilizar cidos grasos para producir energa porque el dficit del NAD reduce la eficacia del ciclo del acido ctrico, y en su lugar utiliza los hidrogeniones generados por el etanol. Todo ello est en la base de la esteatosis heptica alcohlica. Hipoglucemia: Una intoxicacin etlica aguda grave puede producir hipoglucemia intensa por bloqueo de la gluconeogenesis secundario al desequilibrio del NAD/NADH.

Metabolismo no oxidativo del etanol

Disminucin de la sntesis de protenas: La exposicin crnica al etanol estimula la sntesis de colgeno y la fibrogenesis heptica, en los alcohlicos crnicos existe un dficit de la internalizacin lisis y excrecin de protenas, cuyo balance global es un aumento del contenido proteico de los hepatocitos.
Efectos txicos del acetaldehdo Existe una sntesis de acetaldehdo a partir de sustancias endgenas. Ms del 90% del acetaldehdo se oxida en el hgado, por lo que es en este rgano que ejerce su accin lesiva. Solo la pequea proporcin que escapa del hgado es capaz de producir efectos sistmicos. El acetaldehdo es una sustancia muy reactiva que forma enlaces con protenas lpidos y cidos nuclecos, y es una forma indirecta de radicales libres colabora con la peroxidacion lipidica afectando la neutralizacin de radicales libre y la funcin de otros componentes del sistema antioxidante.

Consecuencias del metabolismo oxidativo del etanol en el microsoma El consumo crnico de etanol involucra en su metabolismo la actividad MEOS precedida por la CYP2E1 genera radicales libres de oxigeno con una disminucin de los mecanismos antioxidantes ejerciendo su accin toxica atreves de metabolitos intermedios cuya sntesis esta acelerada en los alcohlicos crnicos, se acelera el metabolismo de otros sustratos como anestsicos paracetamol y numerosos carcingenos, esta es la razn de la mayor toxicidad en los alcohlicos
En los bebedores excesivos los depsitos hepticos de vitamina A estn disminuidos por que la degradacin microsomica de la vitamina A esta acelerada. La vitamina A en dosis alta es hepatotoxica e induce fibrosis heptica.

La oxidacin del etanol atreves de la isoenzima CYP21 carece de regimiento energtico y por lo tanto genera calora vacas en forma de calor. Ello explica que el consumo de grandes cantidades de etanol no se acompaa de una ganancia proporcional de peso. Efecto del etanol sobre la estructura y funcin de las mitocondrias:

La mitocondria es la estructura diana en el dao hepatocitario inducido por el etanol, y es la primera que muestra alteraciones funcionales y morfolgica. La mitocondria es la fuente de energa celular y su lesin afecta su estructura donde sufriendo grandes alteraciones de la cadena de transporte de electrones de la fosforilacion oxidativa y de la sntesis de ATP todo ello reduce la capacidad de conservacin de la energa.

Intoxicacin alcohlica aguda


Patogenia: el etanol ejerce su accin sobre las neuronas del SNC al incorporarse a sus membranas, y desorganizando su estructura bilaminar, lo que altera la conformacin lipidicoproteica y modifica las propiedades electro fisiolgicas produciendo el efecto inhibidor sobre su funcionamiento. En las primeras fases de la intoxicacin alcohlica existe un estado de estimulo intelectual por la depresin ejercida de los sistemas inhibidores de la formacin reticular que controla la actividad cortical. A nivel cortical se ha comprobado la estimulacin del efecto inhibidor del complejo receptor GABA-A por el consumo de etanol por modificacin del microambiente lipoproteico de la membrana adyacente

Con Alcoholemia de 50mg/dl los sujetos con tolerancia suelen mantener conductas normales, existen niveles de intoxicacin no fijos segn el nivel de Alcoholemia y la idiosincrasia del sujeto. La intoxicacin etlica aguda tiene 3 fases:
Fase de excitacin. Alcoholemia entre 50 mg/100 ml: puede haber ligera incoordinacin motora con cambios en su estado cclico y emocional que consiguen no exteriorizar. Alcoholemia entre 50-75 mg /100 ml: efecto ansioltico, sensacin de relajacin, evidente incoordinacin motora, alteraciones sensoriales. Conducir puede ser peligroso. Alcoholemia entre 75-100 mg/ 100 ml: extroversin, conducir es decididamente peligroso. Alcoholemia entre 100-150 mg/ 100 ml: cambio evidente del estado anmico y de la conducta. Descenso de la autocritica, ataxia incipiente. Alcoholemia entre 150-200 mg / 100 ml: desinhibicin, disartria, ataxia.

Cuadro clnico

Fase de embriaguez Se alcanza con alcoholemias entre 200-300 mg / 100 dl. La disartria, con habla incoherente y entrecortada y la ataxia con incapacidad para caminar, intensa sensacin vertiginosa, nauseas y vmitos frecuentes. Fase comatosa Se alcanzan con alcoholemias que rebasan los 300mgdl, hay estupor creciente, incapacidad para la bipedestacin, habla ininteligible y evolucin hacia el coma con hipotermia, bradicardia e hipotensin, con paro respiratorio inminente, su duracin no excede las 12 horas por lo que si se prolongara ms tiempo habra que descartar trastornos neurolgicos. Resaca La diuresis hdrica, la irritacin de la mucosa gstrica, la vasodilatacin craneal y la afectacin muscular, producen un cuadro de cefalea, inestabilidad, sed intensa y mialgias, que dura varias horas.

Criterios analticos Elevacin de la gammaglutamil transpectidasa, elevacin de la TGO Y la TGP, elevacin de la transferina desialilada, elevacin de la apoproteina 2.