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DISEO DE FARMACOS

Adriana Esparza 4FV1


Garcia Perfecto Veronica Ventura Dominguez

Mariana Salazar Aguilar Verenice Rubio Gutierrez Juan Vazquez Diaz Manuel Viquez Javier

Ecuacin de Hansh, Coeficientes de particin y lipoflicos


2 GARCA PERFECTO VERNICA RUBIO GUTIRREZ JUAN CARLOS VZQUEZ DAZ MANUEL BENITO VENTURA DOMNGUEZ MARIANA VQUEZ VCTOR

Ecuacin de Hansh
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En la dcada del 60 Hansch y Fujita desarrollaron un mtodo

para describir en forma cuantitativa relaciones entre la actividad biolgica y propiedades fisicoqumicas.
Interaccin del frmaco con el receptor (estricos,

electrnicos, reactividad molar).

EL DESARROLLO PRCTICO DE LA ECUACIN SE RIGE POR LOS SIG. CRITERIOS.


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A) Seleccin de variables ortogonales entre s. B) Justificacin estadstica de las variables independientes. C) Principio de parsimonia. D) Nmero significativo de compuestos.

E) La mejor correlacin debe poder racionalizarse sobre la

base de principios fisicoqumicos.

El mtodo de los conglomerados de Hansch consta en agrupar sustituyentes de acuerdo a la similitud global de sus propiedades fisicoqumicas en 10 conjuntos.

EJEMPLO:
Realizar el anlisis de Hansch de los datos contenidos en la tabla siguiente,

obteniendo la mejor ecuacin de relacin estructura-actividad en base a 9 los parmetros ,, MR, I(estructural). Los datos corresponden a la afinidad por la papana de anlogos de amidas de esteres de glicina.
X 4nh2 4-Me H 4-Cl 4-F 3-NO2 4-NO2 4-OH 4-Ome 4-Me 3-Me H 4-F 3-Qme 4-CHO 4-Cl 3-F 4-COMe 3-NO2 4-NO2 R log 1/km COC6H5 3.58 COC6H5 4.02 COC6H5 3.77 COC6H5 4 COC6H5 3.69 COC6H5 4.74 COC6H5 4.85 SO2Me 2.05 SO2Me 2.13 SO2Me 2.08 SO2Me 2.23 SO2Me 1.79 SO2Me 1.95 SO2Me 2.29 SO2Me 2.33 SO2Me 2.38 SO2Me 1.98 SO2Me 2.57 SO2Me 2.53 SO2Me 2.71 -1.23 0.56 0 0.71 0.14 -0.28 -0.28 -0.67 -0.02 0.56 0.56 0 0.14 -0.02 -0.65 0.71 0.14 -0.55 -0.28 -0.28 -0.66 -0.17 0 0.23 0.06 0.71 0.78 -0.37 -0.27 -0.17 -0.07 0 0.06 0.12 0.42 0.23 0.34 0.5 0.71 0.78 MR 0.054 0.056 0.01 0.06 0.009 0.074 0.074 0.028 0.079 0.056 0.056 0.01 0.009 0.079 0.069 0.06 0.009 0.012 0.074 0.074 I 0 0 0 0 0 0 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1

Realizando la regresin en Excel, obtendremos los siguientes resultados. Resumen

De esta forma podemos conseguir la ecuacin de Hansch:

Log 1/km= 3.75-0.05+0.62MR+5.21I-1.87


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LIPOFILICIDAD
Se refiere a la habilidad de los compuestos qumicos

para disolverse en grasas, disolventes no polares. Lipofilicidad y el ADME

aceites,

lpidos

Hydrophobic interaction between a drug and a binding site at a receptor

La importancia de la lipofilicidad expresada como

el coeficiente de particion en el sistema octanolagua en la actividad Este parametro proporciona una mezcla de variabilidad de los compuestos.

FACTORES LIPOFILICOS

Existen 2 parmetros para representar la lipofilicidad: Coeficiente de particion (P)

Constante del sustituyente de lipofilicidad ()

COEFICIENTE DE PARTICION (P)


El frmaco debe pasar muchas barreras biolgicas.
Medios organicos o sistemas acuosos. Sistema n-octanol/agua

log (1/C )= k1 logP + k2


Solventes polares y absorcion

CONSTANTE DEL SUSTITUYENTE LIPOFILICO ()


Constante del sustituyente hidrofobico.
Presencia de varios sustituyentes

positivo y negativo
Uso de las constantes lipofilicas

El calculo del valor Log P de m-chlorotoluene es dado como:

log P= log P benzene + Cl + me = 2.13+0.71+0.56=3.40 log P= log P toluene + me- Cl = 2.69+0.76 =3.45 log P= log P chlorobenzene + meta- Me = 2.84+0.51=3.35 logP exp = 3.28

El sistema 1-octanol/agua se usa como referencia. Una membrana segn sus caractersticas especficas puede ser modelada por otros solventes: Inerte alcano

anfiprtica

1-octanol
cloroformo dipelargonato de propilenglicol

donor de protones aceptor de protones

La constante es aditiva y constitutiva (depende del entorno molecular).

Los grupos alquilo y los sistemas conjugados son los menos constitutivos

Coeficiente de particin
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Coeficiente de particin

Coeficiente de particin
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Cociente existente entre las concentraciones de

la sustancia en las dos fases de la mezcla formada por dos disolventes inmiscibles en equilibrio.

Mide la solubilidad de una sustancia en esos dos

disolventes. La precisin de la correlacin de la actividad del frmaco depender de los disolventes.


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Disolventes

orgnicos, tales como n-octanol, cloroformo y aceite de oliva, se utilizan para representar la membrana (medio orgnico), mientras que el agua pura y soluciones tamponadas se usan para el medio acuoso.

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N-octanol + H2O -----

Aceite de oliva ---------- Barrera sangre-cerebro

Cloroformo------------

Disolventes usados
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La naturaleza de la relacin entre P y la actividad del

frmaco depende del rango de valores de P obtenidos para los compuestos utilizados.

Intervalo pequeo: resultados se pueden expresar como una ecuacin de lnea recta log (1/C ) = k1 log P + k2

Donde: k1 y k2: cte.

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Para mayores rangos los valores de P de la grfica de

log 1 / C frente al log P a menudo tiene una forma parablica, con un valor mximo (log P0).

Valor mximo (log P0).


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Log P0 representa el coeficiente de particin ptima para la actividad biolgica


Equilibrio ptimo entre acuosa y lipdica

Solubilidad para la actividad biolgica mxima.


Debajo de P0 el frmaco renuente a entrar en la

membrana, mientras que por encima de P0 la droga la entra. Los anlogos con coeficientes de particin cerca de este ptimo valor es probable sean ms activos.

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Para representar la razn podemos utilizar:

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El coeficiente de reparto es estudiado en frmacos,

para predecir de qu manera se distribuir el medicamento en los tejidos. Si su coeficiente de reparto es elevado, tender a concentrarse en medios hidrfobos, como por ejemplo la bicapa lipdica de la membrana celular, en cambio si su coeficiente es bajo, tendr tendencia a distribuirse en entornos hidrfilos, como por ejemplo el plasma sanguneo.

Algunos valores de P octanol-agua


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Componente Acetamida Metanol cido frmico Dietilter p-Diclorobenceno Hexametilbenceno Hexametilbenceno 2,2',4,4',5Pentaclorobifenilo

Log POW -1.16 -0.82 -0.41 0.83 3.37 4.61 6.41

T (C) 25 19 25 20 25 25 Ambiente

Los valores dados7 estn clasificados por el valor de su coeficiente de reparto. Segn los valores de esta tabla, la acetamida es hidroflica (logP bajo) y 2,2',4,4',5-Pentaclorobifenilo es lipoflico (logP elevado).

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Valor de log KOW > de 5 3,5 a 5 3 a 3,5

Afinidad por los tejidos grasos animales Muy alta Alta Media

1a3
< de 1

Baja
Muy baja

Cuando no se disponen de valores experimentales fiables del coeficiente de reparto octanol-agua, se estima su valor a partir de mtodos QSAR (relacin cuantitativa estructuraactividad). En la tabla siguiente se observa la afinidad de una sustancia por los tejidos grasos (abundantes en animales) en funcin del valor del logaritmo del coeficiente de reparto octanol-agua. As este valor es una medida de la bioconcentracin de esa sustancia en organismos acuticos.

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