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Farmacovigilancia de antimicrobianos

Los medicamentos no estn exentos de reacciones secundarias que pueden variar desde leves hasta graves y que no necesariamente se presentan en todas las personas.
Es importante evaluar la frecuencia y la gravedad de estas reacciones para conocer su impacto en la salud de la poblacin y en un momento dado, tomar acciones precautorias a fin de proteger la salud y la vida de las personas.

Reacciones Adversas
Medicamento Amoxiciclina Reaccin Adversa nuseas, molestias abdominales y diarreas.

Amoxicilina/ cido clavulnico

Hipersensibilidad (erupciones urticales) de nuseas, vmitos, diarreas, heces blandas, dispepsia, dolores abdominales y molestias gstricas, raramente vrtigo, dolor de cabeza, convulsiones, decoloracin de los dientes. fiebre, asma, prpura trombocitopnica, anemia hemoltica, neutropenia, pancitopenia y vasculitis, las ms frecuentes son las cutneas (urticarias).
Shock anafilactico, nauseas, vomitos, colitis, eritema y dermatitis.

Penicilina V

Bencilpenicilina Penicilina G Benzatinica

Medicamento Claritromicina Azitromicina

Reaccin Adversa
Nauseas, vmito, diarra, dolor abdominal, urticaria, cefalea. Diarrea, heces blandas, mal estar abdominal, nauseas, vmitos, flatulencias. Diarrea, nauseas, vmito, dolor abdominal, Nauseas, vmito, diarrea enterocolitis, disfagia, urticaria, edema, anafilaxia, Nuseas, vmitos, diarrea, dolor gastrointestinal y abdominal, cefalea, mareo. Nuseas, diarrea, vmitos, dispepsia, dolor abdominal, flatulencia, prdida de apetito, mareos, cefalea, cansancio, agitacin, temblor, confusin, rash cutneo, prurito, fiebre

Cindamicina Doxiciclina

Moxifloxacino

Ciprofloxacino

Interacciones Medicamentosas
Medicamento Amoxiciclina Amoxicilina/ cido clavulnico Interaccin bacteriostaticos. Probenecid, bacteriostaticos (tetraciclinas, Cloranfenico), anticonceptivos orales
Antibioticos, Bacteriostaticos, Probenecid

Bencilpenicilina Penicilina G Benzatinica Claritromicina Azitromicina Clindamicina

Resistencia cruzada entre macrlidos. Ergot y antiacidos. Ampicilina, barbituricos, aminofilina, glucanato de calcio, sulfato de magnesia, eritromicina.

Medicamento Doxiciclina

Interaccion Anticoagulantes, bacteriostaticos, , antiacidos con aluminio,calcio o magnesio, alcohol, barbituricos, carbamacepina, fenitona , metoxifurano y anticonceptivos. Antiarritmicos, neurolpticos, antidepresivos, antimicrobianos, antihistaminicos, anticoagulantes. cafena, pentoxifilina, mexiletina, tacrina, duloxetina, sildenafilo, warfarina, acenocumarol, fenprocoumn, fluindiona. Alcohol, anticoagulantes, cimetidina, disulfiram, fenobarbital, difenilhidantoina.

Moxifloxacino

Ciprofloxacino

Metronidazol

Contraindicaciones
Medicamento Amoxicilina Amoxicilina/ cido clavulnico Bencilpenicilina Penicilina G Benzatinica Claritromicina Azitromicina Clindamicina Doxiciclina Moxifloxacino Contraindicaciones Hipersensibilidad, (Px con asma bronquial y insuficiencia renal). Hipersensibilidad Hipersensibilidad, embarazo, precaucion en madres lactantes. Hipersensibilidad. Hipersensibilidad. Hipersensibilidad . Hipersensibilidad Insuficiencia cardaca, Embarazo, lactancia.

Ciprofloxacino Metronidazol

Hipersensibilidad, tizanidina. Hipersensibilidad, Embarazo, Lactancia,

Interacciones farmacolgicas de los antimicrobianos.


A medida que aumenta el nmero de medicaciones que toma un paciente, tambin aumentan las posibles interacciones farmacolgicas, con consecuencias clnicamente importantes. A principios de la dcada de 1990, los pacientes presentaron una toxicidad cardaca grave despus de tomar antihistamnicos o frmacos procinticos junto con macrlidos o antimicticos azoles. Se identific que la inhibicin de las isoenzimas 3A del citocromo P450 (CYP450) produca concentraciones plasmticas ms alta del frmaco.
Posteriormente, la terfenadina, el astemizol y la cisaprida fueron retirados del mercado, en parte por problemas de seguridad de las interacciones farmacolgicas

Las interacciones farmacolgicas en el campo de las enfermedades infecciosas siguen expandindose a medida que se aprueban nuevos frmacos, se identifican enzimas y transportadores metablicos, y se revisan las recomendaciones para la coadministracin de frmacos.

Interacciones farmacocinticas-farmacodinmicas
Una interaccin farmacolgica se define como la interferencia en la eficacia o el perfil de seguridad de frmacos administrados simultneamente.

Las interacciones farmacolgicas pueden clasificarse en dos grupos distintos: las que afectan al perfil farmacocintico del frmaco objeto, y las que afectan al perfil farmacodinmico del frmaco objeto.

Las interacciones farmacocinticas se asocian con cambios en la concentracin de un frmaco en lquidos y tejidos corporales. Estas interacciones pueden producirse en cualquier momento de la absorcin, distribucin, metabolismo o eliminacin de un frmaco. Las interacciones de la absorcin suelen producirse en el intestino. Anticidos, inhibidores de la bomba de protones y antihistamnicos H2 pueden alterar la absorcin de frmacos con una disolucin dependiente del pH. Este tipo de interaccin puede producirse con algunas de las cefalosporinas orales.

Las interacciones farmacocinticas pueden estar relacionadas con la distribucin y la unin proteica de los frmacos. Una de las protenas transportadoras ms estudiadas es la Pglucoprotena (PGP). Este transportador de eflujo evita la absorcin de frmacos en el tubo digestivo. la PGP y otras protenas transportadoras estn distribuidas por el organismo y transportan los frmacos hasta sus lugares de accin o eliminacin.

El metabolismo de los frmacos se divide en dos fases. El metabolismo de fase I aumenta la polaridad de los frmacos a travs de una transformacin oxidativa. Las reacciones de fase I se producen generalmente por enzimas CYP450 en el hgado y en el intestino delgado. Las reacciones de fase II aumentan ms la polaridad de los frmacos al conjugarlos con grupos endgenos, como glucurnidos o sulfatos. Pueden producirse interacciones farmacolgicas en las reacciones de fase I y II.

El frmaco desencadenante puede inducir, inhibir o simplemente ser un sustrato de estas reacciones (tabla 1). Cuando el frmaco desencadenante inhibe la enzima, puede hacerlo de forma competitiva o no competitiva. La inhibicin competitiva se produce cuando el metabolismo del frmaco desencadenante por la enzima impide que se metabolice el frmaco objeto.

Sustratos CYPIA2 CYP2C9 Teofilina Warfarina Fenitoina Dapsona

Inhibidores Eritromicina Eritromicina Amiodarona TMP-SMX Isoniazida Metronidazol

Inductores Humo de cigarrillo Carbamazepina Rifampicina Fenobarbital

CYP3A4

Ciclosporina Tacrolimus Simvastatina Cidofivir Oseltamivir


Quinolonas Itraconazol digoxina

Eritromicina Amiodarona Probenecid


Ciclosporina Tacrolimus Rifampicina

OATI
PGP

Las enzimas que con mayor frecuencia intervienen en las reacciones metablicas de fase I son CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C8/9 y CYP2C19 Las reacciones de fase II suelen estar mediadas por uridina difosfato (UDP)-glucuronosiltransferasa, sulfotransferasa, N-acetiltransferasa y glutatin-S-transferasa. Tambin se producen interacciones farmacocinticas durante la excrecin renal. Estas interacciones habitualmente son interacciones competitivas que se producen rpidamente, y con frecuencia comportan la secrecin activa de los frmacos. Las protenas transportadoras de aniones orgnicos (OAT1 y 3) se localizan principalmente en el rin, y facilitan la excrecin de frmacos cidos dbiles.

Suspensin de cido gstrico.


Los profrmacos de cefalosporinas orales, como cefpodoxima proxetilo, cefuroxima axetilo y cefditoreno pivoxilo, han reducido la biodisponibilidad (reduccin del 30 al 40% en el rea bajo la curva de concentracin-tiempo) cuando se coadministran con antihistamnicos.
Tambin se ha observado que el uso simultneo de anticidos reduce del 20 al 40% la exposicin de cefaclor, cefdinir, cefpodoxima y cefditoreno . Inhibicion de la secrecion tubular renal. El probenecid inhibe la secrecin tubular renal de la mayora de lactmicos eliminados por el rin. Otros frmacos con potencial para inhibir la secrecin tubular de los lactmicos incluyen metotrexato, cido acetilsaliclico e indometacina

Interacciones farmacodinmicas Las interacciones farmacodinmicas asociadas con los -lactmicos incluyen sinergia o antagonismo por el uso combinado de antimicrobianos, y un mayor riesgo de toxicidades concretas. Sinergia y antagonismo son fenmenos de laboratorio bien definidos, con un nmero limitado de correlaciones clnicas. Estas pocas y limitadas correlaciones clnicas incluyen la combinacin de ampicilina con aminoglucsidos para el tratamiento de la endocarditis por Enterococcus spp sensible. Otras interacciones destacadas incluyen un mayor riesgo (tres veces mayor) de erupcin cutnea por el uso combinado de alopurinol y amoxicilina o ampicilina. Se desconoce el mecanismo de esta interaccin, aunque los pacientes con hiperuricemia tienen un mayor riesgo de sufrir reacciones alrgicas.

Alteracin de la flora gastrointestinal


Los estrgenos orales se someten a metabolismo heptico de fase II para formar conjugados con glucurnido y sulfato que se excretan en la bilis.

Por consiguiente, se han descrito metrorragia intermenstrual y embarazos por el uso de anticonceptivos y antibiticos

Tambin se supone que la alteracin de la flora intestinal que sintetiza la vitamina K es uno de los mecanismos por los que los -lactmicos interaccionan con la warfarina. La warfarina ejerce su efecto anticoagulante por inhibicin de la sntesis de factores de coagulacin dependientes de la vitamina K, y tiene potencial para

interaccionar con frmacos y alimentos

Macrlidos, azlidos y ketlidos


Los macrlidos (eritromicina y claritromicina) y los ketlidos (telitromicina), con excepcin de los azlidos (azitromicina), se asocian con numerosas interacciones farmacolgicas. El mecanismo ms habitual de estas interacciones comporta la inhibicin del sistema CYP450 y de la PGP. La eritromicina inhibe el CYP450 de forma no competitiva al formar complejos de hierro-nitrosoalcano, de forma que la potencial interaccin farmacolgica se inicia rpidamente.

Inhibicin de CYP3A4
Las concentraciones aumentadas de los sustratos clave de CYP3A4 pueden tener efectos perjudiciales; estos sustratos son midazolam, ciclosporina, tacrolimus, lovastatina, simvastatina y antagonistas del calcio, por nombrar unos pocos. Deben considerarse como alternativas las benzodiazepinas no metabolizadas por CYP3A4, como el lorazepam y el oxazepam, especialmente en los ancianos y en los pacientes sensibles a los efectos de las benzodiazepinas. Las concentraciones sricas de ciclosporina y tacrolimus pueden aumentar dos a cinco veces en los 2 das siguientes a la administracin simultnea con claritromicina o Eritromicina.

Inhibicin de CYP2C9, CYP2C19


CYP2C9 y CYP2C19 estn codificadas por genes asociados con polimorfismos significativos. Por consiguiente, la farmacocintica de los frmacos metabolizados por estos sistemas enzimticos muestra una variabilidad significativa basada en la poblacin.

Los sustratos clave de estos sistemas isoenzimticos incluyen warfarina, fenitona y sulfonilureas. El uso de eritromicina y warfarina se asocia a equimosis, hematuria y una prolongacin del tiempo de protrombina.

Inhibicin de CYP1A2
La teofilina es un sustrato clave de la CYP1A2 asociado con cardiotoxicidad significativa cuando se administra junto con eritromicina [5-7,16]. Las consecuencias descritas oscilan entre acontecimientos adversos digestivos y efectos ms graves, como fibrilacin Ventricular. Inhibicin de la P-glucoprotena La eritromicina y la claritromicina tambin inhiben la PGP [8]. La digoxina se elimina principalmente por los riones en forma de frmaco inalterado, por secrecin tubular mediada por la PGP. La combinacin de digoxina con eritromicina o claritromicina ha producido un aumento de la biodisponibilidad oral, un descenso del aclaramiento renal y un aumento de las concentraciones sricas de digoxina. Se ha producido toxicidad por digoxina en pacientes tratados simultneamente con estos macrlidos. Un reciente estudio de interacciones farmacolgicas identific que pacientes ancianos tratados con claritromicina durante la semana anterior tenan una probabilidad 13 veces mayor de ser hospitalizados por toxicidad por digoxina.

Alteracin de la flora gastrointestinal


No se ha observado que la telitromicina modifique los efectos antiovulatorios del etinil estradiol y del levonorgestrel [17]. El embarazo como consecuencia de un fracaso de los anticonceptivos orales no se harelacionado causalmente con un macrlido, un azlido o un ketlido.

Fluoroquinolonas
Las fluoroquinolonas se utilizan rutinariamente en pacientes ambulatorios, dado su excelente biodisponibilidad oral y su perfil de seguridad. Los cationes pueden reducir significativamente la biodisponibilidad oral de fluoroquinolonas como ciprofloxacino, levofloxacino, ofloxacino, norfloxacino, gatifloxacino, moxifloxacino y gemifloxacino. El grado de esta interaccin depende del catin en cuestin y de la cronologa relativa de la administracin oral.

En general, se ha observado que cationes multivalentes, como aluminio, magnesio, hierro y cinc, tienen interacciones ms intensas que el calcio. Estas interacciones son clnicamente importantes, dado que las fluoroquinolonas tienen una farmacodinmica dependiente de la concentracin, lo que implica que las reducciones de la concentracin mxima (Cmx) y de los valores de la AUC pueden conducir al fracaso teraputico.

Ciprofloxacino
Las interacciones farmacolgicas relacionadas con la quelacin se han evaluado con el uso simultneo de ciprofloxacino y glucanoato de hierro, sulfato de hierro, anticidosque contienen aluminio y magnesio, sucralfato, cinc, carbonato de calcio, acetato de calcio, subsalicilato de bismuto y sevelmero. La administracin simultnea de hierro, magnesio, aluminio y cinc puede producir una reduccin del 50 al 90% de Cmx y AUC del ciprofloxacino oral.

Levofloxacino y ofloxacino
El levofloxacino y el ofloxacino se han estudiado frente a un rango similar de cationes. La administracin simultnea de estos frmacos con compuestos de hierro, magnesio y aluminio produce una reduccin del 20 al 40% de Cmx y AUC del levofloxacino. Norfloxacino El norfloxacino parece tener un mayor potencial de interaccionar con los cationes en comparacin con el ciprofloxacino. El uso combinado de norfloxacino con sucralfato, anticidos de magnesio y aluminio y sulfato de hierro produce una reduccin mayor del 90% de los valores de la AUC.

Gatifloxacino
El gatifloxacino tiene un perfil de interaccin de quelatos metlicos similar al del levofloxacino durante la administracin simultnea de estos frmacos. Sin embargo, la secuencia de dosis recomendada por el fabricante es administrar el gatifloxacino 4 horas antes de administrar frmacos que contienen estos cationes. No se ha descrito ninguna alteracin de la disposicin metablica de frmacos utilizados de forma simultnea por el uso de gatifloxacino. Moxifloxacino El moxifloxacino tiene un perfil de interaccin con los cationes similar al del levofloxacino, y se afecta mnimamente por la coadministracin de frmacos que contienen calcio. Sin embargo, el fabricante recomienda administrar el moxifloxacino 4 horas antes u 8 horas despus de estos frmacos que contienen cationes .

Gemifloxacino
El gemifloxacino se encuentra slo como producto oral, y se ha estudiado frente a carbonato de calcio, sulfato de hierro, anticidos que contienen magnesio y aluminio y sucralfato. Estos estudios indican que estos cationes no deben tomarse 3 horas antes ni 2 horas despus de la dosis de gemifloxacino. Aminoglucsidos Los aminoglucsidos parenterales (p. ej., gentamicina, tobramicina, amikacina) siguen siendo importantes antibacterianos para el tratamiento de infecciones graves por gramnegativos. Estos frmacos se excretan casi totalmente por los riones, principalmente por filtracin glomerular. Los acontecimientos adversos significativos asociados con el tratamiento con aminoglucsidos son nefrotoxicidad, ototoxicidad y bloqueo neuromuscular. En consecuencia, el perfil de interacciones farmacolgicas suele ser un riesgo aditivo o sinrgico para estas importantes toxicidades.

Quinupristina-dalfopristina
La quinupristina-dalfopristina es un antibacteriano estreptogramina que se administra por va intravenosa en una relacin fija 30:70. La quinupristinadalfopristina no se metaboliza enzimticamente, y se excreta principalmente por las heces y la orina. Aunque no son metabolizados por enzimas CYP ni por la glutatin-transferasa, estudios in vitro confirman que la quinupristina y la dalfopristina son inhibidores significativos del metabolismo CYP3A4 de ciclosporina, midazolam, nifedipino, docetaxol, tamoxifeno y terfenadina. La quinupristina-dalfopristina no altera otras formas habituales humanas CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 2E1).

Tetraciclinas
Los frmacos habitualmente utilizados de la clase de las tetraciclinas (p. ej., tetraciclina, minociclina, doxiciclina) varan en cuanto a las principales vas de eliminacin. La tetraciclina se excreta casi totalmente por los riones, principalmente por filtracin glomerular. La minociclina se metaboliza en el hgado, y aproximadamente el 10% se excreta en el rin. La doxiciclina se elimina principalmente por las heces, y el 20-30% restante se elimina por la orina por filtracin glomerular. La mayora de interacciones de las tetraciclinas son farmacocinticas y reflejan cambios en la absorcin y eliminacin de esta clase o de otros frmacos (tabla 2). Las concentraciones plasmticas de las tetraciclinas se reducen notablemente (del 30 al 90%) por la administracin simultnea de productos que contienen cationes divalentes y trivalentes, como aluminio, magnesio, calcio, hierro o cinc. Los posibles mecanismos asociados con esta interaccin incluyen quelacin, descenso de la disolucin y unin al anticido. Se ha descrito que esta interaccin se produce con la administracin intravenosa de doxiciclina.

Tigeciclina
La tigeciclina, un derivado semisinttico de la minociclina, es el primer frmaco de la clase de antibiticos glicilciclina. Las principales vas de eliminacin de la tigeciclina son la excrecin biliar y renal. La inhibicin metablica es un mecanismo improbable de las interacciones farmacolgicas, porque estudios in vitro en microsomas hepticos humanos indican que la tigeciclina no inhibe las isoformas comunes humanas CYP (1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4).

Clindamicina
La clindamicina se elimina principalmente por el hgado, y slo del 5 al 10% de la dosis administrada se excreta inalterada por la orina. Las interacciones farmacolgicas de la clindamicina suelen ser farmacodinmicas, y no se asocian con cambios en la farmacocintica. La clindamicina puede aumentar los efectos de los bloqueadores neuromusculares (p. ej., d-tubocurarina, pancuronio, vecuronio) y prolongar la duracin del bloqueo neuromuscular. Los efectos de la clindamicina sobre la funcin neuromuscular son complejos, y los frmacos que los revierten (p. ej., calcio, neostigmina) no siempre son eficaces. Debe monitorizarse el grado de parlisis y la duracin de la depresin respiratoria en los pacientes tratado simultneamente con clindamicina y bloqueadores neuromusculares despolarizantes o no despolarizantes.

Metronidazol
El metronidazol se metaboliza en el hgado, y los dos principales productos oxidativos son los metabolitos hidroxi y cido actico. La principal va de eliminacin del metronidazol y sus metabolitos es la excrecin renal, y hasta el 77% de la dosis se recupera en la orina como frmaco inalterado o metabolitos. El metronidazol es estructuralmente similar al disulfiram, y puede producirse un estado psictico o confusional agudo cuando se administran los dos frmacos juntos. El metronidazol produce una reaccin tipo disulfiram (p. ej., rubor, palpitaciones, taquicardia, nuseas, vmitos) en algunos pacientes que consumen alcohol mientras toman el frmaco. Esta reaccin se debe al acmulo de acetaldehdo, porque el metronidazol inhibe la aldehdo deshidrogenasa y otras enzimas que oxidan el alcohol. Debe advertirse a los pacientes sobre estos potenciales efectos colaterales, y que no deben tomar alcohol en los 2-3 da siguientes a la administracin del metronidazol

Cloranfenicol
El cloranfenicol se inactiva principalmente en el hgado, y los metabolitos succinato y glucurnido se excretan por la orina. Recientemente, se ha observado que el cloranfenicol es un potente inhibidor de CYP2C19 y CYP3A4, y un inhibidor dbil de CYP2D6 en microsomas hepticos humanos. Estos hallazgos confirman parcialmente la informacin bibliogrfica ms antigua sobre interacciones a partir de informes de casos o de una pequea serie de pacientes

Trimetoprima-sulfametoxazol
Aproximadamente el 60% de la trimetoprima se excreta inalterada por la orina en 24 horas. El sulfametoxazol se metaboliza principalmente en el hgado, y aproximadamente el 30% se excreta inalterado por la orina. Los mecanismos de las interacciones con trimetoprima o sulfametoxazol (y otras sulfamidas) incluyen inhibicin del metabolismo heptico, reduccin de la secrecin tubular renal, desplazamiento de los lugares de unin proteica y actividad farmacodinmica aditiva.

Antivricos (no retrovricos)

En el siguiente apartado se revisan las interacciones farmacolgicas asociadas con los antivricos administrados sistmicamente para infecciones no VIH. Los frmacos individuales se han agrupado segn su uso clnico ms habitual como antivricos.
Antiherpesvirus El aciclovir se fosforila a nivel intracelular para convertirse en un inhibidor eficaz de la sntesis del ADN vrico para el tratamiento del virus del herpes simple y del virus de la varicela-zster. Famciclovir y valaciclovir son profrmacos que se convierten rpidamente en sus componentes activos correspondientes: penciclovir y aciclovir. La principal va de eliminacin de estos frmacos es la filtracin glomerular y la secrecin tubular activa.

Antituberculosos

El tratamiento de la tuberculosis comporta utilizar cuatro frmacos de primera lnea: isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida. La induccin de mltiples sistemas isoenzimticos CYP, adems de la PGP, hacen que sea especialmente desafiante utilizar la rifampicina . Con frecuencia, clnicamente se sustituye la rifampicina por rifabutina sobre todo cuando se usa simultneamente en pacientes con VIH que reciben un tratamiento antirretrovrico de gran actividad (HAART). Sin embargo, la rifampicina sigue siendo una parte fundamental del tratamiento de la TBC, de forma que los mdicos deben conocer completamente el perfil de interacciones de este frmaco. De forma similar, la isoniazida inhibe los sistemas de isoenzimas CYP y MAO y, por tanto, se asocia con algunas interacciones farmacolgicas

Isoniazida
El metabolismo de la isoniazida incluye acetilacin por la Nacetiltransferasa 2, un sistema enzimtico asociado con diversas variantes allicas que definen ampliamente a los pacientes como acetiladores lentos o rpidos. Se considera que la inhibicin de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 por la isoniazida es el mecanismo de interaccin con la fenitona, carbamazepina, diazepam y warfarina. Rifampicina La rifampicina, adems de otras rifamicinas, como la rifabutina y la rifapentina, es un potente inductor de sistemas metablicos oxidantes, como el sistema de isoenzimas CYP. Adems, la rifampicina puede inducir bombas de eflujo transmembrana, como la PGP, y sistemas de enzimas conjugadas, como la UDP-glucuronosiltransferasa y las sulfoniltransferasas . Por consiguiente, existe un amplio perfil de interacciones de la rifampicina, bien revisado previamente.