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QUMICA DE LOS PRODUCTOS NATURALES

ALCALOIDES

Alcaloides. Definiciones.
Significa anlogo de los lcalis (del arbigo al kaly, soda, y del griego eidos, apariencia), y se deriv como consecuencia de las propiedades bsicas de los primeros alcaloides aislados, asociada a la presencia de un tomo de nitrgeno, pero muchas veces es difcil distinguir entre alcaloides y otros metabolitos naturales nitrogenados.

Son compuestos orgnicos de origen natural, que presentan uno o ms tomos de nitrgeno, generalmente en un anillo heterocclico; con actividad fisiolgica significativa a bajas dosis. Son ms o menos bsicos, se forman biosintticamente de un aminocido y su distribucin casi se limita al reino vegetal, donde se encuentran generalmente como sales.

Alcaloides. Caractersticas generales


MUCHOS INVESTIGADORES DISTINGUEN OTROS DOS GRUPOS DE SUSTANCIAS:

Frecuentemente tienen todas las caractersticas de los alcaloides verdaderos, pero no derivan de los aminocidos (ejemplo: alcaloides terpnicos).
SEUDOALCALOIDES:

Son aminas simples o derivados de aminocidos, en los que el nitrgeno generalmente no forma parte de un anillo heterocclico, son bsicas y elaboradas in vivo a partir de aminocidos.
PROTOALCALOIDES:

Alcaloides. Caractersticas generales


Estas sustancias a pesar de ser estudiadas como un grupo, no presentan homogeneidad desde el punto de vista qumico, bioqumico o fisiolgico.
OH NH N CH2CH2NH2 CH2CH2NH2 tiramina histamina [HOCH2-CH2-N(CH3)3]+OHcolina NH CH3 N CH3 (CH2)4 N CH3 CH3 N+ CH3 trigonelina caf Coffea arabica _ + (CH3)3N CH2COO glicilbetana apasote, Chenopodium ambrosioides COO-

tetrametilputrescina Solanaceae (Hyoscyamus)

ergot (Claviceps purpurea)

HO CH2CH2NH2 serotonina pelos irritantes de Mucuna urens

+ N (CH3)2

_ COO

estaquidrina soya, Glycine max

Alcaloides. Distribucin en el reino vegetal.


Hasta el presente se han podido aislar ms de 12 mil alcaloides. Existen excepcionalmente en bacterias y raramente en hongos y otros taxa menos evolucionados (Pteridophyta, Gimnospermas). Se encuentran esencialmente en angiospermas. Su produccin en el reino vegetal se encuentra limitada en un entorno taxonmico que incluye gneros pertenecientes a menos de 200 familias, la mayora de las cuales pertenece a las Fanergamas (o plantas con flores), en particular las Dicotiledneas.
Ciertas familias tienen tendencia marcada a elaborar alcaloides: en Monocotiledneas (Amaryllidaceae, Liliaceae), pero ms en Dicotiledneas

(Annonaceae, Apocynaceae, Lauraceae, Loganiaceae, Rubiaceae, Rutaceae, Solanaceae, Papaveraceae).

Dentro de estas familias algunos gneros producen alcaloides, otros no. A veces se encuentran en todo el gnero, aunque esto es poco comn.

Alcaloides. Distribucin en el reino vegetal.


Ciertos alcaloides existen en varios gneros de diferentes familias relacionadas.

A veces en familias taxonmicamente muy distantes (alcaloides simples que se pueden formar por rutas biosintticas diferentes: cafena).

Otros alcaloides son limitados a algunos gneros en una familia (Hiosciamina, Solanaceae: Hyoscyamus, Datura, Atropa), o a un grupo de especies en un gnero (Tebana, Papaver), e incluso muy especficos (Morfina, Papaver somniferum).

Alcaloides. Distribucin en el reino vegetal.


Las concentraciones de alcaloides varan en un amplio rango: de unas pocas ppm (alcaloides anticancergenos de vicaria, Catharanthus roseus: Se obtienen 3 g de Vinblastina de una tonelada de hojas) a ms de 15 % (corteza de Cinchona ledgeriana).

La biosntesis de alcaloides en una especie puede originar varias estructuras (por regla general de origen biosinttico comn) o raramente puede limitarse a un solo producto.

Existen especies en las que se han aislado e identificado casi un centenar de estas estructuras, mientras otras slo originan un producto. En el caso de las primeras, deben diferenciarse aquellos alcaloides que predominan en la mezcla (mayoritarios) de los que existen slo en reducida proporcin (minoritarios).

Alcaloides. Distribucin

Se han encontrado alcaloides en animales, en algunos casos se forman en las plantas de las que los animales se alimentan (castoramina, que surge del metabolismo de flores acuticas que comen los castores); en otros casos parecen ser productos del metabolismo animal (sapos bufo, artrpodos, etc.).

Alcaloides. Localizacin en los rganos vegetales y translocacin.


La cantidad e identidad de los alcaloides producidos en cada parte del vegetal no resultan, generalmente, las mismas.

Hay gneros y especies en los que la produccin de alcaloides abarca todos los rganos del vegetal (por ejemplo, las especies productoras de alcaloides dentro de la familia Apocynaceae), mientras en otras, por ejemplo, en muchas especies de la familia Rubiaceae, los alcaloides slo aparecen en la raz.

El contenido de alcaloides para una especie est condicionado por el grado de desarrollo de la planta, la poca del ao (que condiciona la intensidad del metabolismo), as como de algunos factores asociados al medio.

Alcaloides. Localizacin en los rganos vegetales y translocacin.


Se ha sealado, por ejemplo, que el ltex de Papaver somniferum es ms rico en morfina y codena en la etapa previa a la floracin.

Algunas especies silvestres reducen notablemente la cantidad de alcaloides al ser sometidas a cultivo comercial.

Se conocen casos, como el de Vinca minor, en el que la identidad del alcaloide mayoritario (vincamina o vincamicina) est asociada a reas geogrficas particulares.

Alcaloides. Nomenclatura.
Las denominaciones para designar los alcaloides han sido propuestas por razones de diversa ndole:
Segn el nombre del gnero botnico: EJ. Atropina de Atropa belladona; Hiosciamina de Hyoscyamus. Segn la especie botnica que lo produce: EJ. Cocana de Erytroxylon coca. Segn el nombre comn de la planta: ej. Cafena del caf; Egotamina del ergot.

Atendiendo a la actividad farmacolgica: morfina produce narcosis, emetina que es emtico.


Ocasionalmente se le da el nombre de algn personaje involucrado en la historia de la planta: nicotina nombre del embajador francs Jean Nicot; cinconina por la Condesa de Cinchon. Segn las reglas de nomenclatura qumica.

Alcaloides. Propiedades fsicas y qumicas.

En los tejidos vegetales se encuentran como base o como sales de sabor amargo. Generalmente los alcaloides oxigenados son slidos, cristalizables, mientras que los no oxigenados son lquidos a temperatura ambiente, voltiles, arrastrables por vapor de agua y de olor fuerte. Ejemplo: Nicotina y Arecolina. Estos resultan casi siempre de escasa complejidad estructural.
CO2CH3 N CH3 arecolina N CH3

N nicotina

Alcaloides. Propiedades fsicas y qumicas.

La gran mayora ostenta color blanco o son incoloros, algunos son coloreados como la Berberina (amarillo) y la Sanguinarina (rojo). Estos casos excepcionales se deben a la aparicin de un sistema altamente conjugado.

Berberina

Sanguinarina

Alcaloides. Propiedades fsicas y qumicas.


La solubilidad vara considerablemente de acuerdo con las diferencias estructurales que presenta.

Las bases libres son muy poco solubles en agua, pero si en solventes apolares (alcoholes inferiores, acetona, ter etlico, cloroformo, acetato de etilo o combinaciones de estos).

Anatabina La inversin de este comportamiento est asociada a la presencia de elementos estructurales polares, tales como unidades de carbohidrato o grupos cargados (como ocurre en los glicoalcaloides o en los compuestos que contienen algn tomo de nitrgeno cuaternario). Muchos alcaloides de masa molecular reducida (ej: nicotina), resultan solubles tanto en agua como en la mayora de los solventes orgnicos.

Alcaloides. Propiedades fsicas y qumicas.

El grado de alcalinidad es variable, ya que aparte del carcter bsico por la disposicin electrnica del tomo de nitrgeno en la molcula, las cadenas laterales y las sustituciones en el ncleo contribuyen a los grados diferentes de alcalinidad entre los alcaloides, diferencias que se reflejan en los valores de pka. Tal es as que las bases dbiles con valores de pka bajos requieren un medio ms cido para formar las sales, que los alcaloides fuertemente bsicos con valores de pka elevados.

ESTAS CARACTERSTICAS SON DE VITAL IMPORTANCIA YA QUE SE EMPLEAN EN LOS PROCESOS EXTRACTIVOS, AISLAMIENTO O SEPARACIN DE ALCALOIDES CON VALORES DE PKA SIMILARES.

Alcaloides. Propiedades fsicas y qumicas.

Forman sales estables a temperatura ambiente con muchos cidos minerales y orgnicos, que muestran mucha mayor solubilidad en agua que las bases libres que les originan. Algunas sales, por ejemplo, clorhidratos, tartratos, etc., Cristalizan con facilidad y muestran temperaturas de fusin muy bien definidas. Las sales de los alcaloides se destruyen por adicin de lcalis y otras bases fuertes. Algunos cidos forman sales insolubles con los alcaloides, precipitndolos en forma ms o menos cuantitativa de sus soluciones en medio acuoso, cido o neutro. Esta precipitacin constituye el basamento de muchas reacciones usadas para la deteccin de alcaloides y sus sales. Entre las ms conocidas se encuentran: el cido fosfotngstico (reactivo de Scheibler), el cido fosfomolbdico (reactivo de Sonneschein), el cido cloroarico (HAuCl4), el cido cloroplatnico (H2PtCl6), el cido silicotngstico, el cido pcrico y el cido tnico.

Alcaloides. Propiedades fsicas y qumicas.


Muchos alcaloides participan en reacciones de

precipitacin frente a iones complejos, generalmente inorgnicos.

Algunos de los ms conocidos son: yoduro mercrico-

potsico (Reactivo de Mayer, K2HgI4), Yoduro de potasio


y bismuto (Reactivo de Dragendorff, K3BiI6), Yoduro de cadmio y potasio (Reactivo de Marme), Triyoduro de potasio (Reactivo de Wagner, KI3) y el Reineckato de amonio (Sal de Reinecke, NH4Cr(NH3)2(SCN)4.2H2O).

Extraccin, deteccin y caracterizacin de alcaloides.


La extraccin de alcaloides se basa como regla general en el hecho de que ellos normalmente existen en las plantas como sales, y en su basicidad; en otras palabras, en la solubilidad diferencial de las bases y sales en agua y solventes orgnicos.

Extraccin de alcaloides
MATERIAL VEGETAL EXTRACCION EN MEDIO ACUOSO ACIDO

FILTRACION
RESIDUO VEGETAL

EXTRACTO ACUOSO ACIDO

CONCENTRAR
ALCALI

EXTRACCION LIQUIDO-LIQUIDO CON SOLVENTE ORGANICO


FASE ACUOSA

FASE ORGANICA

CONCENTRAR

CRUDO DE ALCALOIDES

Esquema de extraccin de alcaloides ( Mtodo I)

Extraccin de alcaloides
MATERIAL VEGETAL EXTRACCION ALCOHOLICA

FILTRACION
RESIDUO VEGETAL

EXTRACTO ALCOHOLICO

CONCENTRAR A SIROPE

DISPERSION EN AGUA ACIDULADA

SEPARACION DE FASES
RESIDUO INSOLUBLE

EXTRACTO ACUOSO ACIDO


ALCALI

EXTRACCION LIQUIDO-LIQUIDO
FASE ACUOSA

FASE ORGANICA

CONCENTRACION

CRUDO DE ALCALOIDES

Esquema de la extraccin de alcaloides (Mtodo II)

Extraccin de alcaloides
MATERIAL VEGETAL
ALCALI

EXTRACCION CON SOLVENTE ORGANICO FILTRACION


RESIDUO VEGETAL

EXTRACTO ORGANICO

CONCENTRACION EXTRACCION LIQUIDO-LIQUIDO CON SOLUCION ACUOSA ACIDA


FASE ORGANICA

FASE ACUOSA
ALCALI

EXTRACCION LIQUIDO-LIQUIDO
FASE ACUOSA

FASE ORGANICA

CONCENTRACION CRUDO DE ALCALOIDES

Esquema de extraccin de alcaloides (Mtodo III)

Aislamiento de los alcaloides.


No importa el mtodo elegido para extraer los alcaloides, este no rinde compuestos puros, si no alcaloides totales. En las mejores condiciones, uno de los alcaloides es el constituyente principal y puede ser obtenido por cristalizacin directa . En otros casos, los diversos alcaloides de la mezcla tienen diferentes basicidades y esto permite el diseo de extracciones con solventes no miscibles a varios pH. En muchos casos, es necesario volver a los mtodos clsicos de resolucin de mezclas complejas, particularmente las tcnicas cromatogrficas (sobre slica gel, almina, resinas de intercambio y inico, y otras). En los laboratorios de investigacin estas tcnicas as como las de HPLC y TLC preparativa son usadas frecuentemente.

Alcaloides. Caracterizacin
Se utilizan las constantes fsicas: punto de fusin, punto de ebullicin, rotacin ptica, solubilidad, cristalografa, y espectroscopia (infrarrojo, ultravioleta, RMN 1H y 13C , y masas). No pueden tratarse en detalles estos procedimientos debido a la carencia de homogeneidad qumica de este grupo de sustancias.
Cada uno de los procedimientos particulares para cada tipo de alcaloides debe revisarse en la literatura especializada.

Alcaloides. Deteccin.
Muchas de estas reacciones permiten detectar la presencia de los alcaloides en los extractos vegetales, por ejemplo, las reacciones por precipitacin por reactivos. La mayora de los alcaloides en cantidades de los 10 a 100 microgramos en solucin pueden formar turbidez o precipitar con ciertos reactivos. Los reactivos ms comnmente usados son: a) Reactivo de Mayer (yodo mercrico potsico):

b) Reactivo de Dragendorff (yoduro de bismuto y potasio):


c) Reactivo de Bouchardat (yodo en yoduro): d) Reactivo de Hager (solucin saturada de cido pcrico): En el caso de la cafena y algunos otros tipos de alcaloides, no precipitan con estos reactivos, por lo cual estas pruebas no deben aplicarse con un criterio riguroso.

Alcaloides. Cuantificacin.
Debe distinguirse la cuantificacin de los alcaloides totales de la de un alcaloide especfico en una droga dada. La cuantificacin de alcaloides totales requiere su extraccin por un mtodo general de alcaloides. Luego se estima el residuo de alcaloides totales por un mtodo gravimtrico o volumtrico. Para cuantificar un constituyente, o un grupo de constituyentes en una droga, las tcnicas disponibles incluyen espectrofotometra, colorimetra, fluorimetra y densitometra. Si la cuantificacin no se puede realizar directamente, es posible aislar por TLC el compuesto a medir, y leer la absorbancia despus de eluir las manchas. Tambin se pueden aplicar los mtodos colorimtricos La HPLC tiende a aventajar a los mtodos clsicos

Clasificacin en base la estructura molecular

N N N N QUINAZOLINA

N PIRIDINA

N H PIPERIDINA

N H PIRROLIDINA INDOL

BENCILISOQUINOLINA

H
N N ISOQUINOLINA QUINOLINA

H N
INDOLIZIDINAS

N N
PIRROLIZIDINAS QUINOLIZIDINAS

Clasificacin en base la estructura molecular

N
N N PURINAS

N N H
IMIDAZOLES

NH2 N H
TERPENICO ESTEROIDAL FENANTRENOS

FENILETIL AMINAS

CH3 N H

H
TROPANOS

Clasificacin de acuerdo a sus precursores biogenticos

Derivados de Ornitina: atropina, cocana, nicotina; etc. (Piridinas, pirrolidinas, tropanos, pirrolizidinas). Derivados de Lisina: anabasina, pelleterina, lupinina, etc. (Piridinas, piperidinas, quinolizidinas). Derivados de Fenilalanina y Tirosina: emetina, efedrina, mescalina, etc. (Feniletilaminas, isoquinolinas, bencilisoquinolinas).

Derivados de Triptfano y cido mevalnico: estricnina, reserpina, cido lisrgico, etc. (Indol).
Derivados de cido antranlico: acridina, ciclopenina. (Quinolina). Derivados de la Xantina: cafena, teobromina y teofilina. (Purinas).

Clasificacin de acuerdo a sus precursores biogenticos

CO2H CO2H NH2 H2N ornitina H2N H2N CO2H (HO) lisina CO2H NH2 O cido antranlico NH2 fenilalanina (tirosina) N N triptfano N N N xantina

CO2H NH2

ALCALOIDES APLICACIONES FARMACOLGICAS. DROGAS DE INTERS

Alcaloides. Actividad farmacolgica


Son sustancias particularmente interesantes debido a sus mltiples actividades farmacolgicas:
Sobre el SNC: Depresivos o Estimulantes.

Simpatomimticos o Simpatolticos, Parasimpatomimticos, Anticolinrgicos, o Gangliopljicos.


Sobre el SNA:

Anestsicos locales , agentes para tratar la fibrilacin , agentes antitumorales , antimalaricos, antibacteriales y amebicidas . Estas diversas actividades conducen al uso extensivo de las drogas que contienen alcaloides. Aunque algunas son usadas solamente como preparaciones galnicas, muchas otras son usadas como material de partida para la extraccin industrial: la morfina del opio o ltex de amapola, la escopolamina de Duboisia, ajmalicina de las races de Catharanthus, vincamina de las hojas de la vicaria y la quinina de la corteza de Cinchona.

Alcaloides. Actividad farmacolgica


Algunos pueden sufrir transformaciones:
la codena es producida principalmente por metilacin de la morfina, la quinina es convertida en quinidina, la serpentina en ajmalicina, l a tabersonina en vincamina, los alcaloides tropnicos son cuaternizados.

En pocos casos la industria prefiere la sntesis directa: la teofilina y la papaverina se obtienen fcilmente de este modo.

Alcaloides. Actividad farmacolgica


Drogas de inters

Papaver somnfero. Opio o adormidera El opio contiene los siguientes alcaloides, derivados del metabolismo de los aminocidos fenilalanina y tirosina: Fenantrenos (Morfinanos): Morfina entre el 10-15%, Codena, Tebana Benzilisoquinolenas. Narcotina, Papaverina, Noscapina, Narcena
ACTIVIDAD DEPRESIVA SOBRE EL SNC

Drogas de inters

Alcaloides. Actividad farmacolgica

Beleo blanco Mandrgora

Brugmansia
Induce la dilatacin de las pupilas, la contraccin de los vasos sangunesos, la reduccin de las secreciones salival y estomacal. Puede causar conculsiones, depresin severa, arritmias cardacas, insuficiencia respiratoria, colapso vascular y hasta la muerte.

Borrachero

Escopolia

La escopolamina, tambin conocida como burundanga, es un alcaloide tropnico que se encuentra como metabolito secundario de plantas en la familia de las Solanceas como el beleo blanco (Hyoscyamus albus), la burladora o borrachero (Datura stramonium y otras especies), la mandrgora (Mandragora autumnalis), la escopolia (Scopolia carmiolica), la brugmansia (Brugmansia candida) y otras plantas de los mismos gneros.

Alcaloides. Actividad farmacolgica


Drogas de inters
Es un alcaloide de la nuez vmica y de otras especies del gnero Strychnos. Produce una gran estimulacin de todo el SNC, agitacin, dificultad para respirar, orina oscura y convulsiones, pudiendo llevar a un fallo respiratorio y la muerte cerebral.

La cafena es un alcaloide del grupo de las xantinas. Es un estimulante del SNC que produce un efecto temporal de restauracin del nivel de alerta y eliminacin de la somnolencia.

Alcaloides. Actividad farmacolgica


Drogas de inters
La efedrina es una amina simpaticomimtica de origen vegetal. Es un agonista adrenrgico (de accin mixta ), muy activo sobre los receptores del SNS, pero relativamente poco potente como estimulante del SNC. Es un broncodilatador adrenrgico, vasopresor. Alivia el broncoespasmo, aumenta la capacidad respiratoria, disminuye el volumen residual y reduce la resistencia de las vas areas.

Ephedra fragilis

La yohimbina (ms conocido por su nombre comercial Yocon) es un alcaloide con efectos estimulantes, nootrpicos y afrodisacos, que se encuentra de forma natural en la planta Pausinystalia johimbe (Yohimbe). Tambin se encuentra naturalmente en Rauwolfia serpentina, Alchornea floribunda, junto con otros varios alcaloides activos. La yohimbina se ha utilizado para el tratamiento de la disfuncin sexual.

Yohimbe

Alcaloides. Actividad farmacolgica


Drogas de inters

El cornezuelo o ergot (Claviceps purpurea) es un hongo parsito del gnero Claviceps, que consta de ms de cincuenta especies. Todas ellas pueden afectar a una gran variedad de cereales y hierbas, aunque su anfitrin ms comn es el centeno. El cornezuelo, entre otros compuestos, contiene alcaloides del grupo ergolina, como la ergocristina, ergometrina, ergotamina y ergocriptina. Todas estas sustancias tienen un amplio espectro de accin en el cuerpo, incluidos rfrctos vasoconstrictores a nivelcirculatorio o de neurotransmisin.

Alcaloides. Actividad farmacolgica


Drogas de inters
La fisostigmina es un alcaloide que se extrae de la planta Physostigma venenosum o haba de Calabar. Tiene efectos contrarios a la atropina o la escopolamina. Una intoxicacin por fisostigmina provoca una crisis colinrgica (asfixia, convulsiones, asistolia, etc.) e incluso la muerte. La pilocarpina es es obtenida de las hojas de arbustos tropicales de las Amricas pertenecientes al gnero Pilocarpus. Su efecto sobre las glndulas sudorparas y salivares es ms intenso que el producido por los dems colinrgicos. Es absorbida fcilmente y penetra las estructuras oculares.

Alcaloides. Actividad farmacolgica


Atropina.

Otros alcaloides de inters


Nicotina Esparteina

Atropa belladona. Anticolinrgico

Nicotiana tabacum Estimulante y es uno de los principales factores de adiccin al tabaco Erytroxilon coca

Cocaina

Aislado de varias plantas de la familia de las Fabceas, pertenecientes a los gneros Lupinus, Cytisus, Agente antiarrtmico y bloqueador de canales de sodio.

Baptisia, Genista, Pelargonium, Sophora y Ammodendron.

Los efectos son inmediatos y consisten en una elevacin de la autoestima y la confianza en uno mismo, acompaado de una gran locuacidad, excitacin (pudiendo llegarse a una irritabilidad extrema). El efecto dura relativamente poco tiempo y, en cuanto empieza a declinar, el sujeto experimenta ansiedad por recibir otra dosis. A largo plazo, su uso descontrolado produce adiccin, ataques de pnico, trastornos mentales e, incluso, la muerte, bien sea por efectos fisiolgicos directos (sobredosis), o bien por induccin al suicidio.

Alcaloides. Actividad farmacolgica


Otros alcaloides de inters
La quinidina es un alcaloide que acta a nivel del corazn como agente antiarritmico clase I y, qumicamente, es un estereoismero de la quinina, un derivado original de la corteza desecada de tallos y races de la quina (Cinchona calisaya, Rubiaceae) La quinina o chinchona, es un alcaloide natural, con propiedades antipirticas,antipaldicas y analgsicas producido por unas especies del gnero Cinchona.

La emetina es un alcaloide relacionado con la ipecacuana, que acta principalmente en las paredes del intestino y en el hgado. Tiene accin letal directa sobre la Entamoeba histolytica

ALCALOIDES APLICACIONES AGRCOLAS. DROGAS DE INTERS

Aplicaciones Agrcolas. Drogas de inters.


Son innumerables las drogas con alcaloides que se emplean como plaguicidas botnicos

SOLANACEAE

Solanum mammosum
Teta de vaca

Solanum globiferum Giro espinoso

Nicotiana tabacum
Tabaco

Frutos. Molusquicida

Hojas. Insecticida

Aplicaciones Agrcolas. Drogas de inters.

SOLANACEAE

Solanum tuberosum
Papa

Solanum lycopersicum
Tomate

Solanum melongena
Berenjena

INSECTICIDAS

Aplicaciones Agrcolas. Drogas de inters.

RUBICEAS

LOGANICEAS

SIMAROUBCEAS

Coffea arabica
Caf

Strichnos sp.
Nuz vmica

Quassia amara Cuasia

PESTICIDA

PESTICIDA

INSECTICIDA