Tema 35.

Farmacogentica

Introduccin
1. Existe una considerable variabilidad interindividual en cuanto a la respuesta a los frmacos. 2. Factores ambientales: edad, sexo, peso, medicacin concurrente... 3. Factores genticos relacionados con la absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos. Dichos factores son el objeto de estudio de la Farmacogentica. 4. Terapia individualizada: establecer la dosis ptima para cada frmaco e individuo, minimizando el riesgo de que se produzca toxicidad.

Sensibilidad a la ivermectina en el perro

1. En 1983 se observa que dosis bajas de ivermectina causan neurotoxicidad en perros de raza Collie. Tambin se observa sensibilidad a la loperamida. 2. En individuos normales, la barrera hematoenceflica impide que estos frmacos tengan efectos perjudiciales a nivel de SNC. 3. Los individuos afectados presentan una delecin de 4 pb en el gen ATP-binding cassette, subfamily b, member 1 (ABCB1), que causa la aparicin de codones de parada prematura de la traduccin.

Absorcin y distribucin - El gen ABCB1

1. El gen ABCB1 codifica una glicoprotena P que se expresa en las clulas del endotelio SNC, canalculos biliares, clulas del epitelio tubular renal e intestinal y en la placenta. 2. La glicoprotena P es una molcula transportadora dependiente de ATP que bombea determinados frmacos fuera de ciertos compartimentos tisulares (p.e. cerebro luz capilares).

Absorcin y distribucin - El gen ABCB1

Absorcin y distribucin - El gen ABCB1

Tabla 1. Substratos de la glicoprotena P.
Terapia Quimioterapia Antibiticos Agentes opioides Corticoides Inmuno supresivos Frmaco Vincristina, vinblastina, doxorubicina, docetaxel, etopsido, mitoxantrona. Eritromicina, quetoconazol, tetraciclina, doxiciclina, levofloxacin, itraconazol. Loperamida, morfina. Aldosterona, cortisol, dexametasona, metilprednisolona. Ciclosporina, tacrolimus.

Absorcin y distribucin - El gen ABCB1

Absorcin y distribucin - El gen ABCB1

El alelo mutante tiene una elevada frecuencia en la raza Collie: en USA, 35% son homocigotos mutantes y 42% son heterocigotos. - Homocigotos mutantes: toxicidad con una sola dosis de ivermectina de 120 g/kg. - Heterocigotos: a veces, toxicidad con dosis de ivermectina de 300 g/kg aplicadas a diario (tratamiento de la sarna demodctica). - Normales: no hay toxicidad ni con una sola dosis de 2000 g/kg ni con dosis de 300 g/kg aplicadas a diario durante meses.

Absorcin y distribucin - El gen ABCB1

Raza

Frecuencia alelo mutante (%)

Pastor australiano
Collie Pastor ingls

16.6
54 7.1

Longhaired whippet
Shetland Silken windhound

41.6
8.4 17.9

Metabolismo de frmacos
Existen diferencias entre especies: 1. Los gatos carecen de un gen de la glucuroniltransferasa funcional (poseeen un pseudogen). 2. La glucuronoconjugacin consiste en la formacin de un enlace glicosdico entre una determinada sustancia y el cido glucurnico, de modo que aumenta la solubilidad de dicha sustancia y puede ser excretada. Este proceso tiene lugar a nivel heptico. 3. Problemas de toxicidad con medicamentos como el acetaminofeno.

Metabolismo de frmacos
1. En humano, se han identificado 63 genes que codifican citocromo P450 oxidasas (CYP), algunos de los cuales son polimrficos.
2. Los enzimas CYP fundamentalmente se expresan en el hgado y catalizan: - La biosntesis de colesterol, hormonas esteroideas, prostanoides y cidos biliares. - Catabolismo de compuestos endgenos (cidos grasos, esteroides etc.). - Degradacin de un amplia diversidad de sustancias exgenas (frmacos, carcingenos etc.).

Metabolismo de frmacos
3. Por ejemplo, en humano CYP2A6 est implicado en la detoxificacin de la nicotina a nivel heptico.

4. En perros de raza Beagle se ha identificado una mutacin C T1117 del gen CYP1A2 que causa la aparicin de un codn de parada prematura de la traduccin.
5. La frecuencia de genotipos homocigotos en la raza Beagle es del 10-15%. Dichos individuos carecen de actividad CYP1A2.

Metabolismo de frmacos
1. El antiinflamatorio no esteroidal celecoxib es metabolizado por el enzima heptico CYP2D15.
2. En la raza Beagle, se ha descrito la existencia de metabolizadores rpidos (vida media: 1,5-2 horas) y lentos (5 horas). 3. Se ha descrito una variante RNAm del gen CYPD215 que carece del exn 3 (delecin de 51 aminocidos) y prcticamente no metaboliza el celecoxib. 4. Existen otras variantes que difieren en determinadas posiciones aminoacdicas.