Dr.

Rene Cardenas Morales INSTITUTO NACIONAL CARDIOVASCULAR-INCOR Unidad de Hemoterapia y Banco de Sangre

La Inmunologa se ocupa de los mecanismos de defensa frente a las infecciones:

-Inmunidad Innata -Inmunida Adquirida

Funciones del Sistema Inmune

Funciones del Sistema Inmune

Funciones del Sistema Inmune

Moleculas Extraas

Defensa

Autoinmunidad

SISTEMA INMUNE
Molculas Propias Tolerancia Inmunodeficiencia

FUNCIONES DEL SISTEMA INMUNE

DEFENSA -Agentes exgenos :microorganismos -Aberraciones: alergia o Inmunodeficiencia HOMEOSTASIA VIGILANCIA -Endgeno o exgenos
-Endgeno o exgeno -Eliminacin de cel. viejas o cel. daadas

-Eliminacin de mutantes

Moleculas Extraas

Defensa

Autoinmunidad

SISTEMA INMUNE
Molculas Propias Tolerancia Inmunodeficiencia

TIPOS DE RESPUESTA INMUNE

Inmunidad Innata Reconoce Destruye Induce Inmunidad adquirida

Celular

Humoral

CLASES DE INMUNIDAD
I. II.

INNATA o NATURAL

ADQUIRIDA o ADAPTATIVA (especifica) Humoral Celular

Activa: * enfermedad * vacunacin Pasiva: * perinatal * inmunizacin

CLASES DE INMUNIDAD
INNATA o NATURAL Barreras Naturales: piel y mucosas Componentes celulares -PMNN, Eos., macrfagos, LNK, cel dendrticas, mastocitos, cel. endoteliales Mecanismos Humorales: -Sistema del Complemento -Proteinas de fase aguda -Interferones alfa y beta

Son las primeras lneas de defensa

INMUNIDAD INNATA Y ADAPTATIVA

CLASES DE INMUNIDAD
INMUNIDAD ADQUIRIDA o ADAPTATIVA
Inmunidad

Humoral: anticuerpos Inmunidad Celular: a cargo de los LT -Inmunidad Activa -Por exposicin a un Ag extrao -Inmunidad Pasiva: -Anticuerpos maternos al feto -Inmunizacin contra toxinas (antitoxinas)

INMUNIDAD ADAPTATIVA O ADQUIRIDA

Que Interrogantes que se Plantean en la Inmunidad Innata?

QUE CELULAS MEDIAN LA INMUNIDAD INNATA? -Macrofagos, LNK, mastocitos, cel. dendriticas etc. -Piel: queratinocitos, clulas de Langerhans -Tubo digestivo: enterocitos QUE ES LO QUE SE RECONOCE EN LOS PATOGENOS? -Estructuras conocidos como:
PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS CON PATOGENOS (PMAP)

COMO INFLUYE LA ACTIVACION DE LA Inm.Innata EN EL POSTERIOR DESARROLLO DE LA Inm. Adaptativa ?

- A TRAVES DE UNA FAMILIA DE RECEPTORES - RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES (RRP) como LPS bacterianos, acidos nucleicos virales, la proteina flagelina. Etc., etc.

Barreras Naturales en la Inmunidad Innata

La Piel

rgano mas extenso del cuerpo: superficie: 1.5 a 2.0 m2. 16% del peso corporal. Epidermis: 0.1 mm. espesor. Dermis: 4-5 veces espesor de la epidermis Hipodermis Queratinocitos: producen queratina -Activados producen: IL-1, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18, TNF-alfa. etc. Cel. de Langerhans, expresan numerosos RPP
(Receptores de Reconocimiento de Patrones)

BARRERAS NATURALES

Las Mucosas

Barreras Naturales en la Inmunidad Innata Mucosas

Adulto: total 400 m2 de superficie Poseen mecanismos microbiostaticos y microbicidas tanto de la inmunidad innata como adaptativa Epitelios que recubren no presentan una organizacin nica Cavidad oral, faringe, esfago, uretra, vagina : epitelio estratificado Mucosa intestinal: epitelio simple Vas areas: epitelio simple o estratificado

Barreras Naturales en la Inmunidad Innata Mucosas: Moco

Importante en la proteccin antimicrobiana Gel formado por glucoproteinas (mucina) Mucinas: pptidos elsticos cubierto por gran variedad de oligosacridos Espesor de la Mucina: t. digestivo: 100 micras; t. respiratorio: 2 micras. Caracterstica: permeabilidad selectiva: nutrientes, productos metablicos, excluye toxinas microbianas.

Barreras Naturales en la Inmunidad Innata Mucosas: Moco

Actividad microbiostatica y bactericida por medio de :

accin antimicrobiana. Priva al germen de hierro escencial para su crecimineto

LACTO-FERRINA: LIZOSIMA:

hidrolizan pptidos-glucanos de la pared celular bacteriana

DEFENSINA.:

alteran la permeabilidad de la pared dificultan la colonizacin en los tractos Eficaz accin antimicrobiana

microbiana

AGLUTININAS: HISTATINAS:

CELULAS DEL SISTEMA INMUNE

PMN Monocitos y macrfagos Basofilos y mastocitos Eosinofilos Clulas dendrticas Linfocitos NK

Cel. endoteliales Fibroblastos Plaquetas Cl. epiteliales Hemates

Mediadores Primarios de Origen Celular DERIVADOS DE LOS LPMN - Elastasa: Degradan la elastina de la matriz tisular
- Colagenasa: desnaturalizan el colageno - Lactoferrina, Catepsina G y Proteasa Neutra: actan especficamente sobre los factores C3 y C5 del Complemento generando C3a y C5a - Quemoquinas (IL-8) : son los responsables de atraer LPMN a los sitios requeridos.

La fagocitosis como mecanismo efector

IFN

NK

LPS

Fagosoma Fagolisosoma Lisosomas

Destruccin dependiente de metabolitos txicos -especies reactivas del O y del NDegradacin proteoltica

(contiene lisozima y enzimas hidrolticas)

Clulas del Sistema Inmune

El Ciclo de Vida de los Monocitos

Tejido conectivo Pulmn Peritoneo Hueso Cerebro Medula Osea Clula Gigante Multinucleada

Macrfago Macrfago alveolar Macrfago peritoneal Osteoclasto Microglia Histiocito

Origen de las Clulas Dendrticas

La apoptosis como mecanismo de eliminacin de clulas infectadas por virus

Clula citotxica Asesina Natural (NK) Clula diana infectada

Colaboracin y Especializacin en el Sistema Inmune.

INMUNIDAD INNATA
-La activacin de las clulas y mol. ocurre

INMUNIDAD ADAPTATIVA
-Los linfocitos se activan una vez que el agente es transportado al ganglio. -No es inmediata a la entrada del patgeno.

en el sitio de la infeccin. -Respuesta es inmediata a la entrada del patgeno

Las fases de reconocimiento, activacin

Se requieren algunos das

Las fases de reconocimiento y activacin ocurren en el ganglio , y la fase efectora en el sitio de la infeccin

y eliminacin tienen lugar en el sitio de la infeccin

La inflamacin acta como un nexo entre los dos sistemas: -dirige el trnsito celular -provee los estmulos necesarios para la activacin de la Inmunidad adaptativa

Distribucin de los rganos y Tejidos de la Inmunidad Adquirida Primarias Timo y Medula sea Secundarias Bazo, ganglios linfticos

TIMO Las clulas T se desarrollan en el Timo tras un proceso de seleccin

Diferenciacin y Cambios Fenotpicos en el Timo.

Estructura del Bazo

Funciones Combinacin entre actividades hematolgicas y linfoides -Pulpa Blanca: contiene tej
linfoide

-Pulpa Roja: contiene tej

reticular y los senos baados por la sangre

Estructura del Bazo

Pulpa Roja

Arterias transportan sangre a senos venosos

Zona marginal rica en macrofagos

Lenta velocidad de circulacion

Estructura del Ganglio Linfatico

Estructura del Ganglio Linftico

Sistema o Protenas del Complemento Serico

Definicin
Se trata de un sistema o conjunto de protenas altamente regulado, que actan en cascada para eliminar patgenos o sus toxinas y, de paso, inducir inflamacin

PROTEINAS DEL COMPLEMENTO SERICO

Es un grupo de aproximadamente 18 proteinas sericas y 10 proteinas de membrana. Los componentes interactan entre si y con otros elementos de sistema inmunitario La activacin del complemento es en cascada Funciones mas importantes: -Quimiotaxis
-Fagocitosis -Controlan la inflamacin -Eliminan C.I. (Ag-Ac) del torrente sanguneo.

Propiedades
Amplifica

la respuesta a grmenes por un sistema de cascada Existen tres vas de amplificacin

La

va alterna La va de las manosas La va clsica

Su

activacin se produce en sitios bien delimitados Su accin la ejerce directamente y por medio de la activacin de clulas efectoras Es un sistema que se encuentra estrechamente regulado

Actividades Biolgicas del Complemento

Quimiotxis

Fagocitosis

Activacin de la inflamacin

Solubilizacin de Complejos

VIAS DEL COMPLEMENTO

Vas del Complemento

Va Clsica
Complejos Ag Ac

Va Alterna
Superficies bacterianas

Unin de lectinas a superficies bacterianas

Va de las lectinas

Activacin de Complemen to Reclutamien to de cels. inflamatorias Opsonizaci n de patgenos Eliminacin de patgenos

La Va Comn

Activacin de C5
Las

convertasas de C5 de las vas clsica, alterna y de la manosa, degradan C5 para iniciar el complejo citocida de ataque a membrana

FASE LITICA

Resultados Biolgicos de la Activacin del Complemento

Recubrimiento

de los patgenos con protenas del C (opsonizacion) para incrementar la fagocitosis Reclutamiento de cel. ejm, C5a atrae los LPMNN Activacin directa de mastocitos y basfilos, por C3a, C4a y C5a Lisis de la clula diana. , La cascada del C se completa en la superficie de la clula Eliminacin de C.I. circulantes para impedir la acumulacion de mol. pro-inflamatorias.

ANTIGENOS

Antgenos
Sustancias capaces de estimular la produccin de Acs. , o en trminos mas generales, un proceso biolgico que implica la proliferacin de cel. Linfoides para sintetizar Acs. y/o receptores celulares Cualquier molcula que puede ser reconocida en forma especfica por los receptores de los LT, LB , Cel. dendrticas etc Son los que dirigen la naturaleza y modalidades de las respuestas inmunolgicas

Antgenos
Las mol. de gran tamao tienen doble capacidad de: estimular la produccin de Acs. , y de reaccionar con ellos Mol. de menor tamao, sin previa unin a un portador, no pueden inducir la produccin de Acs. Estas mol. son denominados Haptenos. Ejm. dinitrofeno (DNP). Acoplado a un portador induce la formacin de Acs. ( ejm. seroalbumina bovina)

Principales Antgenos
Actividad Inmunognica: mol. > 1,000 daltons Con mol. portadoras, se pueden hacer inmuno gnicas mol. haptenicas mas pequeas (200 a 300 daltons) Categoras qumicas: 5 grandes familias Haptenos: derivados nitrofenilos, nucletidos cclicos, minipptidos etc. Antigenos proteicos Polisacridos Lpidos (acoplados a proteinas) Acidos nucleicos modificados (enfermedades autoinmunes)

ANTIGENOS ANTIGENOS
Ag libre
PROTEINAS HIDRATOS DE CARBONO

Ag fijado a la clula

G.R.

LIPIDOS

ANTIGENOS ANTIGENOS HALLADOS HALLADOS EN EL MEDIO EN EL MEDIO AMBIENTE AMBIENTE p. ej., ABH p. ej., ABH
EN LAS BACTERIAS EN LAS BACTERIAS O EN LOS ALIMENTOS O EN LOS ALIMENTOS

ALOANTIALOANTICUERPOS CUERPOS NATURALES NATURALES IgM IgM

ANTIGENOS ANTIGENOS ERITROCITARIOS ERITROCITARIOS ESPECIFICOS ESPECIFICOS p. ej., Rh p. ej., Rh

ALOANTICUERPOS INMUNES IgG

Constitucin de los Antgenos

Inmungeno: molculas que generan

respuesta inmune
Eptope o determinante antignica Lineales, Conformacionales, Neo-antgenos Polivalencia o multivalencia

EPITOPES O DETERMINANTES ANTIGENICAS

E
D

Anticuerpo
F F

G G

Anticuerpo

H H

Antgeno X
K K

II

Antgeno X

J J

Determinantes antignicos

M M

A a Q

Anticuerpo

Valencia = 3

Tipos de Eptopes

Tipos de Eptopes

Estructura Antignica

EPITOPES

Ag1

Ag2

Ac1

Ac1

Determinante comn

Determinante similar, idntico

pero, no

EPITOPES DEL ANTIGENO D NORMAL Y DEBIL

ANTIGENO D DEBIL (Du)

ANTIGENO D DEBIL HEREDITARIO

EPITOPES O DETERMINANTES ANTIGENICOS

Estructura
Tamao: mximo 3000 D, iguales o diferentes Conformacin: lineal , conformacional

y neo-antigenos (antigenicidad alterada) Sitio: aa ubicados distantes, pero, se aproximan entre si

Funciones

Paratope Valencia de un antgeno

FACTORES QUE CONDICIONAN LA INMUNOGENICIDAD

I. DEPENDIENTES DEL HOSPEDERO
1.

Capacidad gentica:

Genes asociados al CMH,

genes que regulan alotipos de IgG

2.

Condiciones generales: Edad, estado nutricional, condiciones patolgicas, tratamientos concomitantes

3.

Sexo: Femenino es mas competente en produccin de Acs.

FACTORES QUE CONDICIONAN LA INMUNOGENICIDAD

II. DEPENDIENTES DEL METODO DE INMUNIZACION
1.

2. 3.

Dosis: Altas concentraciones de antgenos grandes cantidades de Acs. de baja afinidad. Dosis ms bajas Acs. de alta afinidad Va de administracin: Vas con lenta absorcin son ms inmunogenas Frecuencia: Numero, dosis e intervalo puede inducir tolerancia

FACTORES QUE CONDICIONAN LA INMUNOGENICIDAD

III.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

DEPENDIENTES DEL MISMO ANTIGENO Fuente u origen Tamao de las molculas Grupos qumicos Configuracin ptica Carga elctrica Complejidad molecular Accesibilidad de las eptopes

ESTRUCTURA Y FUNCION DE LOS ANTICUERPOS

Anticuerpos Generalidades

Son una familia de glucoprotenas que intervienen en la inmunidad humoral Poseen caractersticas fsico qumicas similares Todos los Acs. comparten el mismo patrn estructural Se distribuyen en forma soluble o ancladas a la membrana de los LB como receptor para antigeno (BCR, B-cell receptor)

Estructura de los Anticuerpos

Todos los Acs. comparten las mismas caractersticas, pero, las regiones que se unen a los Ag muestran gran variabilidad

Estructura Cristalina de una IgG secretada

Fragmentos proteoliticos de una molcula de IgG

Papaina produce la separacin de dos lugares para la fijacin al Ag (Fab) Pepsina genera un nico fragmento de unin al Ag bivalente F(ab)2

Dominios de las Inmunoglobulinas

Son sectores de 100 a 110 aas de longitud que se encuentran entre los enlaces disulfuro (S-S), los que se encuentran plegados formando dominios globulares.
Cadenas L: 2 dominios Cadenas H: 4 a 5 dominios

Cada dominio se designa con una letra L o H y un nmero que indica su posicin Los primeros dominios son muy variables por lo que se denominan VL o VH

PROPIEDADES BIOLOGICAS DE LOS DOMINIOS DE INMUNOGLOBULINAS Dominio Funcin Conocida o Probable

CH3 CH2 CH1/CL

-Reacciones citotrpicas que implican:

Macrfagos y monocitos,mastocitos,NK,LB etc. -Ensamblaje de cadenas pesadas y ligeras

-Unin al complemento (C1q)

-Control del ritmo catablico Ensamblaje de las cadenas P. y L. No covalente Ensamblaje de las cadenas P. y L covalente

La Regin de Bisagra
Est compuesta por una secuencia corta de aas, y est entre CH1 y CH2 de las cadenas H. Los residuos mas abundantes son la prolina y cistena , y son los que le dan la mayor flexibilidad a los dos brazos Fab, permitindoles acomodar a las epitopes de los antigenos.

La Regin Variable
Lugar de unin con la eptope del antigeno La variabilidad en las regiones V no es uniforme, sino, se concentran en 3 segmentos cortos de 10 aa (Regiones de hipervariabilidad) Regiones de hipervariabilidad: CDR1, CDR2, CDR3 (CDRs: complementary determining regions) La especificidad de la Ig por el Ag radica en su regin variable, pero, muchas de sus funciones dependen de su regin constante

Isotipos de las Inmunoglobulinas

Pueden ser divididos en clases y subclases:
Clases (isotipos): IgA, IgG, IgE, IgD, IgM Subclases: IgA (IgA1, IgA2), IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4)

Isotipos de las Inmunoglobulinas

Isotipos de las Inmunoglobulinas.

Isotipos de las Inmunoglobulinas

ISOTIPO IgA PESO MOLECULAR 165,000 (monmero) 400,000 (dmero) 180,000 200,000 150,000 900,000 CS 7S MIGRACION ,

IgD IgE IgG IgM

7S 8S 7S 19S

, ,

Reaccin Antgeno Anticuerpo

CLASIFICACION DE LAS CLASIFICACION DE LAS INMUNOGLOBULINAS INMUNOGLOBULINAS

INMUNOGLOBULINAPESO MOLECULAR NIVEL SERICO (*) ( mg % )

IgG IgA IgM IgD IgE

140,000 160,000 900,000 160,000 200,000

800 140 50 8 <

1,800 220 200 40 10

(*) Los valores dados son para suero de pacientes adultos

PROPIEDADES DE LOS SUB-TIPOS DE LA PROPIEDADES DE LOS SUB-TIPOS DE LA IgG HUMANA IgG HUMANA
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4

Concentracion (%) Vida media en suero (das) Paso a travs de placenta Fijacin de complemento Unin a receptores Fc

70 23 +++ +
+++

20 23 + +
+

6 7 +++ +++
+++

4 23 +++ -

Funciones Especificas de la IgG

Opsonizacin de antgenos para fagocitosis por macrfagos y neutrfilos Activacin de la va clsica del Complemento Citotoxicidad dependiente de anticuerpos mediada por clulas NK o macrfagos Inmunidad neonatal: transferencia de anticuerpos a travs de la placenta y el intestino Inhibicin por retroalimentacin de la activacin de los linfocitos B

Funciones Especficas de la Ig M
Activacin

del C Receptor antignico de linfocitos B vrgenes

de la va clsica

Propiedades y Funciones Especificas de la IgA

1.- En las secreciones mucosas se detectan todos los isotipos de Igs 2.- IgA en sangre: 30%. Secreciones :80% (lagrimas, saliva, calostro, leche, secrecin nasal e intestinal ). 3.-Individuo de 70Kg : produce 8 gr/dia: -IgA: 5.0 gr -IgG: 2,5 gr -IgM: 0.5 gr -IgE: cantidades mucho menores 4.- Casi la totalidad de IgA es producida por las Cel plasmticas locales. 50-70% es transportada a las secreciones.

FUNCIONES Y PROPIEDADES DE LA IgA SECRETORIA 1.- Anticuerpo neutralizante: toxinas, virus y

microorganismos. Impide el ingreso al epitelio. 2.-No activa la va clsica del complemento, evitando una respuesta inflamatoria capaz de lesionar la mucosa 3.-La IgA secretoria es resistente a la intensa actividad proteolitica de la luz gastrointestinal

Funciones Especificas de la IgE

Citotoxicidad

mediada por cel. dependientes de Acs. relacionados con eosinofilos Degranulacion de mastocitos (R de H tipo I)

Funciones Especificas de la Ig D
Receptor

antignico de cel. B virgenes

LA RESPUESTA INMUNOLOGICA
Respuesta Primaria: 7 10 das

Incremento lento de Acs. Concentracin permanece estable : 14 20 das Declinacin: hasta hacerse indetectable en el laboratorio Respuesta primaria: Acs. Tipo IgM, eventualmente IgG

LA RESPUESTA INMUNOLOGICA
Respuesta Secundaria: por exposicin al mismo Ag. Respuesta : das o aos ms tarde. Periodo de induccin ms corto: 2 a 3 das Mayor produccin de Acs. , pico mximo 10 das Ac. predominantemente : IgG