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FARMACOLOGA ENDCRINA

estos agentes farmacolgicos FARMACOLOGA PANCRETICA

Insulina Agentes antidiabticos orales

Objetivos
Distinguir y conocer la fisiologa bsica pancretica. Reconocer los diferentes factores hormonales y no hormonales que regulan la secrecin de la insulina. Conocer los diferentes mecanismos y sitios de accin de la insulina. Reconocer y comprender las diferencias entre diabetes tipo I y II. Conocer los diferentes agentes antidiabticos. Conocer los diferentes mecanismos de accin de los agentes hipoglicemiantes orales. Reconocer los tipos de RAM que pueden manifestarse por el empleo de estos agentes farmacolgicos Analizar interacciones en el efecto de las drogas Conocer los diferentes usos de estos agentes farmacolgicos

El pncreas endocrino produce dos hormonas: insulina y glucagn

Hormonas: insulina y glucagn Sangre

Islotes de Langerhans Clulas a: glucagn Celulas b: insulina

FISIOLOGA PANCRETICA
La porcin endcrina del Pncreas, islotes de Langerhans, contiene 4 tipos celulares: clulas b (Insulina , polipptido amiloide de los islotes o amilina , pro-insulina, pptido C) clulas a (Glucagn, pro-glucagn) clulas (Somatostatina) y clulas F o PP (Polipptido Pancretico)

FISIOLOGA PANCRETICA
La funcin endcrina crucial del pncreas es la facilitacin de precursores de energa a las clulas A diferencia de otros sistemas endcrinos su regulacin no est en el eje hipotlamo - hipfisis.

Se regula por
Seales originadas en el tubo digestivo (distensin gstrica, composicin de alimentos) Glucosa circulante Aminocidos y lpidos circulantes Seales intracelulares: depsitos de energa intracelulares

FISIOLOGA PANCRETICA
La funcin homeosttica global del metabolismo de los carbohidratos (CH), junto con lpidos (Lp), es proporcionar substratos de energa para su utilizacin y almacenamiento despus de la ingesta y movilizar los depsitos de energa durante el ayuno. La regulacin del metabolismo de CH y los Lp es funcin clave de la insulina y de las hormonas que se oponen a su efecto. El mantenimiento del nivel de glucosa circulante es esencial para el SNC y los hemates por carecer de transportadores de glucosa dependientes de Insulina.

Factores reguladores en la secrecin de Insulina

Insulina - pptido C

INSULINA
Efectos en la homeostsis energtica Carbohidratos transporte de glucosa sntesis de glucgeno gluclisis actividad de lipoproteinlipasa almacenamiento de grasa (adipocitos) la liplisis y oxidacin de lpidos sntesis heptica de lipoprotenas

Grasas

Protenas

sntesis de protenas y transporte de a.a.

RECEPTOR DE INSULINA
El receptor de Insulina ligado a la membrana es heterodimrico con dos subunidades a (fija el ligando) y dos b (tirosinkinasa intracelular). Tiene funcin de tirosinkinasa y da lugar a la secuencia de fosforilaciones en cascada (a veces desfosforilaciones), de mltiples molculas que transmiten seales intracelulares (cascadas de serin-treonin kinasas y PLC) Transloca transportadores de glucosa desde el depsito endosomal a la membrana plasmtica.

Accin de la insulina
a=R heterodimerico con subunidades a y b (con actividad tirosin kinasa) c= Translocacin de transportadores de glucosa b= La estimulacin del R de insulina da fosforilaciones multiples y en algunos tejidos fosforila al PLC para transmitir seales mediadas por el Ca2+

Vas de sealizacin de la insulina

Glut-4 de adipocito y msculo IRS sustrato del receptor insulnico

GTP

Consecuencias de la activacin del receptor insulnico. Paso 1: el receptor activado autofosforila su propio dominio citoslico y los sustratos del receptor insulnico (IRS). Paso 2: se fija IRS1 a GRB2 (factor proteico de adaptacin utilizando dominios SH2 ) y a Sos, con lo que se consigue enlazar la seal de insulina con la activacin de Ras. Paso 3: Sos (factor de intercambio de nucletidos de guanina) promueve la disociacin del GDP de Ras y la incorporacin de GTP, con lo que Ras se disocia de Sos y desencadena la cascada de proten-cinasas como MAP-kinasa (proteinkinasa activado por mitgeno o proteinkinasa asociado a microtbulos) (Segn Lodish H, et al, 1995.)

Acciones metablicas de la insulina por las modificaciones en el sistema de cAMP heptica.

Mecanismo de la secrecin de la insulina en las clulas b del pncreas y de la accin de las sulfonilureas

Mecanismo de la secrecin de la insulina en las clulas b del pncreas y de la accin de las sulfonilureas

DIABETES MELLITUS (DM)


Bsicamente existen dos tipos de DM
DM insulinodependiente (DMID) o DM tipo I. Destruccin de clulas b de origen autoinmune.

De inicio juvenil
incapacidad de secretar insulina Aparicin de cetoacidosis diabetica

DIABETES MELLITUS (DM)


DM no insulinodependiente (DMNID) o DM tipo II
Existe secrecin de insulina pero
Es incapaz de normalizar la glicemia aunque capaz de inhibir la cetognesis.

A veces presenta resistencia a la Insulina pero sin mutaciones en los receptores. Los sndromes incluyen: Defectos en el transportador de glucosa Desensibilizacin de los receptores de Insulina Efectos txicos de la hiperglicemia Demandas metablicas de la obesidad Trastorno asociado a exceso de hormonas reguladoras de efecto contrario a la Insulina (Feocromocitma, sindrome de Cushing y acromegalia) Trastorno asociado a la prdida de la funcin pancretica (ciruga por cncer de pncreas y pancreatitis)

Liberacin bifsica de Insulina


En respuesta a infusin constante de glucosa 1ra fase desaparece con DMNID (2) 1ra y 2da fase desaparece en DMID (1)
1. fase 2. fase

Insulina (mg/ml)

PREPARADOS DE INSULINA
Prep de Insulina Accin Act.Max(h) Duracin(h)

Regular
Semilenta NPH
(Neutral

Rpida
Rpida Intermedia

1-3
3-4 6-14

5-7
10-16 18-28

Protamine Hagedorn)

Lenta

Intermedia

6-14

18-28

Ultralenta

Prolongada

18-24

30-40

Tratamiento con Insulina


Incrementos de la [C] de insulina cuando se consume alimentos Variaciones de la [C] de glucosa Insulina exgena no logra el fiel reflejo de las condiciones fisiolgicas Debido a retraso en la absorcin desde el punto de inyeccin

Complicaciones orgnicas tardas de la diabetes

La aldosa reductasa transforma glucosa a sorbitol (StOH). Hay acumulo de StOH en altas concentraciones StOH inhibe captacin de mioinositol (precursor de PIP2) Se resiente mecanismos intracelulares dependientes del Ca2+ La hiperglicemia lleva a glicosilaciones no enzimtica de protenas extracelulares. Residuos aminoacdicos glicosilados sufren reestructuraciones que ocasionan enlaces cruzados anormales que alteran las funciones proteicas.

Estructura de los hipoglicemiantes oral

FARMACOS HIPOGLUCEMIANTES ORALES


Sulfonilureas Segunda generacin Gliburida Glipicida Primera generacin Tolbutamida Clorpropamida Tolazamida Acetohexamida Biguanidas Metformina Fenformina Inhibidores de a glucosidasa
Acarbosa

Mecanismo Fijacin a la subunidad SUR1 con cierre del canal de K+ dependiente de ATP liber. de Insulina (Ins) Fijacin a la subunidad SUR1 con cierre del canal de K+ dependiente de ATP liber. de Ins

Duracin (h)

10-24 10-16
6-12 60 12-24 12-24 6-12

de sensibilidad a la Ins

Inhibe hidrlisis de polisacridos por la a glucosidasa intestinal absorcin de hidratos de carbono (flatulencia y diarrea) Fijacin a la subunidad SUR1 con cierre del canal de K+ dependiente de ATP liber. de Ins Son agonistas de receptor PPAR nuclear (Ractivado por el proliferador de peroxisomas ) (obesidad y edema) Estimula transcripcin de genes importantes en la transmisin de seales de la Ins y regula metabolismo e carbohidratos y lpidos sensibilidad del receptor a la Ins

4-6

Der. De meglitinida Repaglinida nateglinida Tiazolidinedionas glitazonas Rosiglitazona Pioglitazona Ciglitazona Troglitazona

4-6

Das

Aplicaciones clnicas de hipoglucemiantes orales


Pacientes obesos: metformina (o combinado con sulfonilurea) salvo contraindicaciones (insuficiencia renal, heptico y cardaca)

Caractersticas del Tratamiento de la Diabetes


Debemos tener claro que:
Ambos tipos de diabetes originan una alteracin de la funcin microvascular y nerviosa

Contribuye a las complicaciones orgnicas (retinopatas, insuficiencia renal, alteracin de la funcin de nervios perifricos, enfermedad vascular perifrica y arteriosclerosis)
En sociedades prosperas la DMNID es 9 veces ms frecuente que DMID y es una causa importante de la morbilidad y mortalidad debido a la arteriosclerosis, que da lugar a la aparicin de trombosis cerebrales, infartos de miocardio y amputacin de miembros.

Caractersticas del Tratamiento de la Diabetes


Insulina (Ins) Tiene patrones farmacocinticos diferentes La respuesta hipoglucemiante vara entre pacientes y requiere un estricto seguimiento teraputico. La Ins de accin corta o regular Es parecida a la endgena por su duracin de accin y sin presencia de aditivos ni estrategias de formulacin alguna (precipitado con Zn2+). Absorcin subcutnea es mas lenta que la liberacin pancretica por lo que debe administrarse entre 30-45 minutos antes de las comidas.

Caractersticas del Tratamiento de la Diabetes


Insulina (Ins) La Ins de accin intermedia y las de accin largas Comienzo y final de accin ms gradual que el anterior Tiene reguladores de solubilidad (Lenta) o agregado de protamina (Protamina Neutra Hagedorn o NPH) dentro de las suspensiones de Ins de accin corta (precipitado con Zn2+). La intermedia tiene un comienzo a las 2 horas despus de la administracin y es activa por 20 horas La de accin larga tiene un comienzo a las 4 horas despus de la administracin y es activa por 36 horas. La Ins Lispro (anlogo recombinante) es de absorcin rpida y de accin breve por lo que puede administrarse antes de las comidas

Regmenes de Insulina
En general Administrar la Ins de accin intermedia de modo a conseguir un efecto mximo durante las comidas y un efecto mnimo durante el ayuno. La dosificacin debe ser ajustada segn la ingestin calrica por la que se requiere mezcla NPH + Regular Los DMNID solo requieren la de accin intermedia o la de accin larga La administracin es segn horario y tipos de comidas. Considerar que a primera hora de la maana hay aumento de actividad de cortisol y adrenalina (hiperglicemiantes)

Regmenes hipoglucemiantes orales


En general Aumentan la secrecin de Ins o la sensibilidad de los tejidos a la Ins endgena o bloqueo de la absorcin de glucosa. Se administran a los que no requieren de Ins para prevenir la cetoacidosis. Las sulfonilureas

Las Biguanidas

Bloquean canales de K+ sensibles al ATP de las clulas b. Inducen despolarizacin de canales de Ca2+ dependientes de voltaje con la que incrementa sntesis y liberacin de Ins Aumenta la sensibilidad tisular a la Ins Combinado con los anteriores puede disminuir la necesidad de insulinoterpia

Interacciones con frmacos


Farmacocinticas tolbutamida y la clorpropamida elevada unin a protenas y pueden ser desplazadas por dosis altas de salicilato, sulfamidas, pirazolidindionas y el clofibrato (este desplazamiento produce una elevacin pasajera de los niveles de sulfonilurea libre, con repercusin clnica corta. inhibicin de la biotransformacin dicumarol, el cloranfenicol, pirazolidindionas y el sulfafenazol (provocan un aumento mantenido de la actividad hipoglucemiante. Igual repercusin tiene la inhibicin de la secrecin renal, que puede ser producida por salicilatos, probenecida y pirazolidindionas. induccin enzimtica rifampicina, fenobarbital y el alcohol (forma crnica).

Triazolidinedionas

Efecto aditivo con otros hipoglicemiantes En europa no se asocia con Ins por incrementar incidencia de insuficiencia cardiaca.En EEUU se usa ? Son metabolizados por CYP2C8, CYP2C y CYP3A4