Está en la página 1de 88

APOPTOSIS MUERTE CELULAR PROGRAMADA

http://ormigita-k.blogspot.com/

APOPTOSIS
Las clulas cuentan con un programa gentico de autodestruccin que implica la activacin de enzimas que las van a destruir

La membrana celular permanece intacta a diferencia de la necrosis No da lugar a inflamacin a diferencia de la necrosis

APOPTOSIS (CAUSAS)
Pueden ser fisiolgicas y patolgicas Causas fisiolgicas Destruccin programada de clulas durante la embriognesis. Muchas estructuras del embrin han regresionado antes del nacimiento

APOPTOSIS (CAUSAS)
Involucin de tejidos dependientes de hormonas: Endometrio estrgenos y progesterona Atresia folicular gonadotrofinas Mama lactante prolactina Prstata hormonas masculinas

APOPTOSIS (CAUSAS)
Renovacin de epitelios (piel, tubo digestivo etc)
Eliminacin de clulas que ya han cumplido su funcin (neutrfilos en una respuesta inflamatoria aguda y linfocitos al final de una reaccin inmunolgica)

APOPTOSIS (CAUSAS)
Eliminacin de linfocitos T autoreactivos en el timo Eliminacin de clulas infectadas por virus, de clulas neoplsicas y de clulas de rganos trasplantados (inducida por linfocitos T citotxicos)

APOPTOSIS (CAUSAS)
Causas patolgicas
Apoptosis inducida por lesin al DNA (efectuada por radiacin y frmacos antineoplsicos) Apoptosis inducida por proteinas mal plegadas en la clula

APOPTOSIS (CAUSAS)
Algunos virus desencadenan la apoptosis en las clulas que infectan (hepatitis viral, SIDA)
Atrofia de rganos tras obstruccin ductal (pancreas, partida y rin) Muerte celular en tumores

APOPTOSIS (CAUSAS)
Apoptosis acelerada por alteraciones genticas.
Ejemplo: atrofia muscular espinal por mutaciones heredadas del gen SMN 1 (gen de la supervivencia de la neurona motora), situado en el cromosoma 5, cerca de este gen se ubica el gen de la proteina inhibidora de la apoptosis neuronal (NAIP), que puede estar delecionado.

ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSIS


Encogimiento celular y aumento de la densidad del citoplasma por prdida de agua
Condensacin de la cromatina en masas que se pegan a la membrana nuclear

CARACTERISTICAS ULTRAESTRUCTURALES DE LA APOPTOSIS. ALGUNOS FRAGMENTOS NUCLEARES MUESTRAN SEMILUNAS PERIFERICAS DE CROMATINA COMPACTADA MIENTRAS QUE OTROS SON UNIFORMEMENTE DENSOS http://ormigita-k.blogspot.com/

ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSIS Formacin de protrusiones citoplasmticas y cuerpos apoptticos


Fagocitosis de las clulas apoptticas por macrfagos u otras clulas vecinas. Estas ltimas migran o proliferan para reemplazar el espacio ocupado por la clula que sufri apoptosis

DIFERENCIAS ENTRE NECROSIS Y APOPTOSIS http://ormigita-k.blogspot.com/

ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSIS


La dicotoma necrosis / apoptosis no es tan clara en la naturaleza porque existen casos de muerte celular con caractersticas tanto de necrosis como de apoptosis.

ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSIS

La integridad mantenida en las membranas celulares permite que se siga sintetizando ATP (mitocondrias) y proteinas (RER), lo cual es indispensable porque la clula invierte energa encaminandose hacia la apoptosis y requiere sintetizar una serie de proteinas que necesita para morir.

ALTERACIONES MORFOLOGICAS EN LA APOPTOSIS


La estabilidad de las membranas celulares tambin evita la ruptura de lisosomas y la digestin de componentes celulares tpico de la necrosis.

CARACTERISTICAS BIOQUMICAS DE LA APOPTOSIS


Activacin de proteasas especiales denominadas CASPASAS, c significa cistena (la enzima tiene cistena en su centro activo), asp significa asprtico (escinden las proteinas despus de residuos de cido asprtico) Las caspasas existen normalmente en las clulas como pro-enzimas (no activadas)

CARACTERISTICAS BIOQUMICAS DE LA APOPTOSIS


Las caspasas actan sobre las lminas, el armazn nuclear, el citoesqueleto y las DNAasas
Las lminas son el recubrimiento externo de la envoltura nuclear, su desensamblaje causa encogimiento del nucleo

CARACTERISTICAS BIOQUMICAS DE LA APOPTOSIS


Las caspasas tambin inactivan FAK (quinasas de adhesin focal), lo cual interrumpe la adhesin celular, con lo que se desprende la clula apoptsica de sus vecinas Entre las protenas del citoesqueleto afectadas por caspasas se encuentran los filamentos intermedios, la actina, la tubulina y la gelsolina, su desactivacin produce cambios en la forma celular

CARACTERISTICAS BIOQUMICAS DE LA APOPTOSIS


El DNA se fragmenta en NUCLEOSOMAS (segmentos de 180 a 200 pares de bases o un mltiplo de estos nmeros), por medio de endonucleasas dependientes de Ca y Mg. Dando un patrn en escalera en la electroforesis, a diferencia del patrn continuo de la necrosis (en la que los segmentos de DNA tienen un tamao variable).
Estas endonucleasas son activadas por caspasas

ELECTROFORESIS EN GEL DE AGAROSA DEL DNA EXTRAIDO DE CELULAS EN CULTIVO (TINCION CON BROMURO DE ETIDIO, FOTOGRAFIA CON LUZ ULTRAVIOLETA). LINEA A: CULTIVO CONTROL. LINEA B: APOPTOSIS POR CALOR. LINEA C: NECROSIS. http://ormigita-k.blogspot.com/

CARACTERISTICAS BIOQUMICAS DE LA APOPTOSIS


Reconocimiento fagoctico: cambio de orientacin de fosfolpidos de la membrana tales como la fosfatidilserina de la superficie interna a la superficie externa (por prdida del glicoclix), este cambio permite a la membrana celular fijar colorantes tales como la anexina V, que permiten reconocer a las clulas apoptticas Existe una revoltasa de fosfolpidos responsable del cambio de orientacin de la fosfatidil serina

CARACTERISTICAS BIOQUMICAS DE LA APOPTOSIS


Tambien la trombospondina (glucoproteina de adhesin) se expresa en la superficie externa de las clulas apoptticas, de modo que sirve como molcula de reconocimiento fagoctico.

CARACTERISTICAS BIOQUMICAS DE LA APOPTOSIS


Las molculas de reconocimiento fagoctico permiten la fagocitosis sin liberacin de componentes intracelulares al espacio extracelular (lo que desencadenara inflamacin).

CARACTERISTICAS BIOQUMICAS DE LA APOPTOSIS


Tambin se producen enlacen cruzados entre proteinas en el citoplasma por accin de la enzima transglutaminasa.

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
La apoptosis presenta una fase de iniciacin y una fase de ejecucin.
La fase de iniciacin puede tener dos orgenes: Va extrnseca (iniciada en un receptor de la membrana celular) Va intrnseca (o mitocondrial)

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
VIA EXTRINSECA
Los receptores de la membrana celular que median la apoptosis son miembros de la familia del receptor del factor de necrosis tumoral (FNT). Tienen una zona de la molcula ubicada en la membrana celular que se une a un ligando y una zona intracitoplasmtica denominada dominio de muerte.

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
El dominio de muerte citoplasmtico se une a una proteina adaptadora que tambin tiene un dominio de muerte denominada FADD (fas associated death domain). FADD activa a la caspasa 8 o 10 iniciando la apoptosis

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
Los receptores de muerte mejor conocidos son el receptor 1 del factor de necrosis tumoral (TNFR1) y la molcula fas (CD95).
Las molculas que conducen el mensaje de muerte son por lo tanto FNT y el ligando de Fas

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
La molcula FLIP puede unirse a la procaspasa 8 y bloquearla por su incapacidad para activarla. Algunos virus producen FLIP para evitar que la clula que estn infectando se encamine a la apoptosis

INICIACION DE LA VIA EXTRINSECA DE LA APOPTOSIS POR ACTIVACION DE UN RECEPTOR DE LA MEMBRANA CELULAR, EN ESTE CASO FAS. http://ormigita-k.blogspot.com/

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
VIA INTRINSECA O MITOCONDRIAL
Se desencadena por alteraciones de la permeabilidad mitocondrial, saliendo de esta organela molculas proapoptticas que se dirigen al citosol. Esto sucede por estmulos internos tales como el dao gentico irreparable, concentraciones elevadas de calcio en el citosol o el stress oxidativo grave (grandes cantidades de radicales libres en el citosol) En esta va la familia de proteinas bcl-2 tiene gran importancia.

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
Algunos miembros de esta familia son proapoptticos y otros antiapoptticos Los miembros antiapoptticos mas importantes son el Bcl-2 y el Bcl-xL, de menor importancia son Mcl-1, Bcl-w y A1. Los miembros proapoptticos mas importantes son Bax, Bak y Bim, otros de menor importancia son Bcl-xS, Bad, Bik, Bid, y Bok.

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
Cuando las clulas son estimuladas por factores de crecimiento u otras seales de supervivencia aumenta la sntesis de los miembros antiapoptticos de la familia Bcl-2.
Cuando las clulas no reciben seales de supervivencia o estn sometidas a stress, se producen canales de transicin de permeabilidad mitocondrial, que aumentan la permeabilidad de las membranas mitocondriales saliendo el citocromo c al citosol y perdiendo Bcl-2 la membrana mitocondrial externa.

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
El citocromo c en el citosol se une a Apaf1 Apoptosis activating factor 1 y el complejo activa a la caspasa 9 que es la caspasa de iniciacin de la va intrnseca. El Bcl-2 puede inhibir directamente la activacin de Apaf-1

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
Otras proteinas mitocondriales tales como el factor inductor de la apoptosis (AIF), salen al citosol y bloquean a diversos inhibidores de la apoptosis.

VIA INTRINSECA (MITOCONDRIAL) DE LA APOPTOSIS http://ormigita-k.blogspot.com/

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
La fase de ejecucin est mediada por caspasas diferentes a las de iniciacin, las mas importantes son la caspasa 3 y la caspasa 6
Las caspasas de ejecucin actan sobre el citoesqueleto, sobre las proteinas de la matriz nuclear y sobre las proteinas implicadas en la transcripcin, replicacin y reparacin del DNA.

APOPTOSIS MEDIADA POR DAO AL DNA


Cuando el DNA est daado se acumula p53 en la clula y detiene el ciclo celular en G1 esperando la reparacin, si esta no es posible la clula se encamina a la apoptosis probablemente porque p53 estimula la sntesis de molculas proapoptticas.

P53, REPARACION DEL DNA Y APOPTOSIS


http://ormigita-k.blogspot.com/

FNT Y SEALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIA


El FNT puede en ocasiones no conducir a la clula a la apoptosis sin mas bien estimular su supervivencia.
A diferencia de la apoptosis iniciada por Fas, la apoptosis iniciada por FNT requiere de una segunda molcula adaptadora (TRADD), que tambin tiene un dominio de muerte.

FNT Y SEALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIA


TRADD se une a FADD por medio del dominio de muerte y en adelante el camino es el mismo que en el caso de Fas.
Cuando FNT va a estimular seales de supervivencia el adaptador que se une a TRADD es TRAF (factores asociados al receptor del FNT).

FNT Y SEALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIA


TRAF estimula al al factor nuclear kB (FNkB) que es un factor de transcripcin importante en la supervivencia celular
TRAF estimula a este factor degradando a su inhibidor (IkB).

TRAF

FNT Y SEALES DE APOPTOSIS Y SUPERVIVENCIA http://ormigita-k.blogspot.com/

APOPTOSIS MEDIADA POR EL LINFOCITO T CITOTXICO


Los linfocitos T citotxicos reconocen los antgenos extraos a nuestro organismo situados en las membranas celulares y en respuesta segregan perforina, que forma poros en la membrana celular por los que ingresa la Granzima B (proteasa de serina similar a caspasas), activando directamente la fase de ejecucin de la apoptosis.

MECANISMOS DE APOPTOSIS
http://ormigita-k.blogspot.com/

CELULA APOPTOTICA DE LA EPIDERMIS (QUERATINOCITO) CITOPLASMA EOSINOFILO INTENSO Y NUCLEO PICNOTICO, LESION DE CAUSA INMUNOLOGICA

HEPATOCITO APOPTOTICO, MUERTE CELULAR DE CAUSA INMUNOLOGICA, CITOPLASMA EOSINOFILO Y FRAGMENTOS NUCLEARES

http://ormigita-k.blogspot.com/

MACROFAGOS FAGOCITANDO LINFOCITOS MUERTOS POR APOPTOSIS EN TIMO FETAL http://ormigita-k.blogspot.com/

HEPATOCITO APOPTOTICO, CITOPLASMA CON INTENSA EOSINOFILIA Y SIN RESTOS DE NUCLEO http://ormigita-k.blogspot.com/

CICLO CELULAR

http://ormigita-k.blogspot.com/

FASES DEL CICLO CELULAR


Interfase o G0 (estado quiescente) Fase G1 (primera brecha, gap = brecha) Fase S (sntesis de DNA) Fase G2 (segunda brecha) Fase M (mitosis)

Las etapas de mayor control en el ciclo celular se ubican al final de G1 (antes del inicio de la sntesis de DNA) y al final de G2 (antes del inicio de la mitosis), si se detectan defectos en algunos de estos niveles las clulas no pueden progresar en el ciclo celular

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS


Las CDKs son enzimas que tienen actividad quinasa y transfieren grupos fosfato del ATP a residuos especficos de serina y treonina de determinados sustratos importantantes en la regulacin del ciclo celular La ciclina es una subunidad reguladora necesaria para que la cdk acte, forman heterodmeros con las cdks

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS


Las ciclinas se denominan as porque su concentracin se eleva y disminuye con un patrn predecible en cada ciclo celular, la concentracin de las CDKs es constante en el ciclo celular. Cuando la concentracin de ciclinas es baja las CDKs carecen de ellas y son inactivas. La nica funcin de las CDKs es la fosforilacin.

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS


Se han descrito mas de 15 ciclinas, las mas importantes son (D, E, A, B), siendo este el orden de aparicin
Existe una enzima que activa ciclinas por fosforilacin (CAK), quinasa activadora de ciclinas

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS


CICLINA D Y FOSFORILACION DEL RB Aparece en G1 y en la fase S ya no se la detecta Existen 3 formas D1, D2 y D3 Se degrada en el citoplasma por medio del sistema ubicuitina - proteasoma

EL SISTEMA UBICUITINA PROTEASOMA CONSISTE EN COMPLEJOS PROTEICOS QUE SE ENCARGAN DE AADIR MOLECULAS DE UBICUITINA A LAS PROTEINAS QUE YA NO SON UTILES A LA CELULA O ESTAN DAADAS, LA UBICUITINA FUNCIONA COMO UNA MARCA PARA RECONOCIMIENTO DE UNA SUBUNIDAD MULTICATALTICA (PROTEASOMA) QUE DEGRADA LA PROTEINA

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS


La sntesis de ciclina D es consecuencia de la activacin de una va de transmisin de seales mitognicas desde el exterior: la va RAS/RAF/MAPK Su exportacin del ncleo hacia el citoplasma (para degradacin) depende de la glucgeno sintetasa quinasa 3 beta que a su vez es inhibida por otra va de transmisin de seales mitognicas desde el exterior (RAS/PI3K/AKT)

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS


La forma activa de la protena Rb es la forma hipofosforilada y su funcin es atrapar a miembros de la familia de factores de transcripcin E2F Al dejar de estar atrapados (por fosforilacin de Rb) las protenas E2F pasan al ncleo para estimular la sntesis de protenas importantes para que la clula progrese a lo largo del ciclo celular

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS


En un inicio de G1, Rb es solo fosforilado por CDK4/ciclina D CDK6/ciclina D, y posteriormente por CDK2/ciclina E Mientras Rb est unido a E2F la transcripcin de genes importantes para la progresin a lo largo del ciclo celular est bloqueada porque este complejo (que tiene un tercer componente, DP1) se une a los promotores de genes que responden a E2F

AL INICIO RB SOLO ES FOSFORILADA POR CDK4/CICLINA D, CDK6/CICLINA D, POSTERIORMENTE TAMBIN CDK2/CICLINA E LO HACE
http://ormigita-k.blogspot.com/

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS


Rb/E2F/DP1, Inhiben la transcripcin gracias a una desacetilasa de histonas que est unida al Rb La desacetilacin de histonas es un mecanismo inhibidor de la transcripcin, que mantiene a la cromatina compactada y sin posibilidad de ser transcrita

CROMATINA COMPACTA NO PUEDE TRANSCRIBIRSE

CROMATINA DESENRROLLADA GRACIAS A LA ACETILACION DE HISTONAS, POSIBILIDAD DE TRANSCRIPCIN

http://ormigita-k.blogspot.com/

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS


Rb en su forma activa atrapa a la familia E2F de factores de transcripcin y activamente reprime la transcripcin uniendose a diversos promotores en la forma del complejo mencionado (Rb/E2F/DP1)

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS


La fosforilacin del Rb por parte de cdk4/ciclina D y cdk6/ciclina D es solo parcial Rb parcialmente fosforilado sigue unido a E2F/DP1, pero E2F es capaz de estimular la transcripcin de algunos genes tales como ciclina E

QUINASAS DEPENDIENTES DE CICLINAS (CDKs) Y CICLINAS


La sntesis de ciclina E hace que se forme el complejo cdk2/ciclina E, dando lugar a la fosforilacin total del Rb y la liberacin total del E2F para estimular la transcripcin de la totalidad de genes que codifican proteinas esenciales para la progresin a travs de la fase S (ciclina E, DNA polimerasas, timidina quinasa, dihidrofolato reductasa, etc) Durante la fase M, Rb tiene que perder los grupos fosfato ganados (mediante las fosfatasas PP1) para volver a su forma activa (hipofosforilada)

TRANSICION G2/M
Depende de la accin del complejo ciclina A/cdk2, y ciclina B/cdk1 Ciclina B/cdk1 se activa por medio de las fosfatasas CDC 25 A este nivel la clula debe pasar un punto de control para poder iniciar la mitosis (PUNTO DE CONTROL G2/M)

PUNTO DE CONTROL G2/M


La radiacin ionizante (que produce ruptura de la doble cadena del DNA) activa este punto de control impidiendo el progreso hacia la mitosis

PUNTO DE CONTROL DE LA TRANSICION METAFASE / ANAFASE


Este punto de control vigila que el ensamblaje del huso mittico sea el adecuado y que los quinetocoros de los cromosomas estn correctamente adheridos al huso mittico Los defectos en este punto de control dan lugar a aneuploida (distribucin inadecuada de cromosomas durante la anafase)

PUNTO DE CONTROL DE LA TRANSICION METAFASE / ANAFASE


El ensamblaje del huso mittico tiene lugar en la metafase temprana (prometafase), y los quinetocoros de los cromosomas hacen contacto con los microtbulos del huso para estabilizarse a nivel del ecuador de la clula

EN INTERFASE LA CELULA TIENE UN CENTROSOMA CON DOS CENTRIOLOS, EL CUAL SE DUPLICA EN LA FASE S, Y ALREDEDOR DE CADA CENTROSOMA SE EMPIEZAN A ORGANIZAR LOS MICROTUBULOS ASTRALES, CROMOSOMICOS Y POLARES DEL HUSO

MICROTUBULOS CROMOSOMICOS ANCLADOS EN LOS QUINETOCOROS, EL MOVIMIENTO CROMOSOMICO DE LA METAFASE Y ANAFASE SE REALIZA POR POLIMERIZACIN Y DESPOLIMERIZACION DE TUBULINA

ANCLAJE DE MICROTUBULOS CROMOSOMICOS EN EL QUINETOCORO, DEFECTOS A ESTE NIVEL ACTIVAN EL PUNTO DE CONTROL METAFASE / ANAFASE DETENIENDO EL CICLO CELULAR

ANCLAJE DE MICROTUBULOS CROMOSOMICOS EN EL QUINETOCORO, DEFECTOS A ESTE NIVEL ACTIVAN EL PUNTO DE CONTROL METAFASE / ANAFASE DETENIENDO EL CICLO CELULAR

PUNTO DE CONTROL DE LA TRANSICION METAFASE / ANAFASE


El complejo proteico APC (Anaphase Promoter Complex), tiene como funcin ubicuitinlar proteinas durante la mitosis Las protenas ubicuitinladas son degradadas por el proteasoma El APC tiene necesita un adaptador (que puede ser cdc 20 o cdh 1) Durante la metafase y anafase se utiliza el adaptador cdc 20

PUNTO DE CONTROL DE LA TRANSICION METAFASE / ANAFASE


APC y su adaptador cdc 20 degradan va proteasoma a un inhibidor de la anafase denominado securina ( que asegura la unin de las cromtides hijas)

La destruccin de securina libera a una proteasa llamada separina o separasa


La separasa acta sobre cohesina con lo que se separan las cromtides hijas y se pueden dirigir a los polos durante la anafase

LAS PROTEINAS ADAPTADORAS DE APC PUEDEN SER CDC 20 O CDH 1, DANDO LUGAR A UBICUITINLACIN DE DIFERENTES SUSTRATOS PARA SU DEGRADACION POR PROTEASOMAS, PARA LA PROGRESION DURANTE LA ANAFASE LA DEGRADACION DE SECURINA ES ESENCIAL
http://ormigita-k.blogspot.com/

PUNTO DE CONTROL DE LA TRANSICION METAFASE / ANAFASE


Cuando los quinetocoros no estn unidos correctamente a los microtbulos cromosmicos se adhiere a este nivel la proteina Mad 2, que enva una seal de espera a la clula que impide que se avance a lo largo del proceso de anafase, hasta que este problema se corrija

PUNTO DE CONTROL DE LA TRANSICION METAFASE / ANAFASE


La familia BUB de quinasas regula la protena Mad 2 Otras molculas que vigilan el funcionamiento correcto del huso mittico son la quinasa tipo polo (polo-like-quinasa, PL1) y dos miembros de la familia de quinasas Aurora (Aurora A y B)

PUNTO DE CONTROL DE LA TRANSICION METAFASE / ANAFASE


Si los quinetocoros de algn cromosoma no estn bien adheridos a los microtbulos cromosmicos las quinasas Aurora desestabilizan la unin, con lo que el cromosoma queda libre para unirse apropiadamente a otros microtbulos de los polos opuestos del huso

INHIBIDORES DEL CICLO CELULAR


Existen dos tipos de inhibidores del ciclo celular: - Familia Cip/Kip - Familia INK4/ARF

INHIBIDORES DEL CICLO CELULAR


FAMILIA CIP/KIP Los componentes son: p21, p27, p57, se unen a los complejos ciclinas/cdks y las inactivan (formando un trmero) p21 est bajo el control de p53 y es un efector importante en el punto de control G1/S El blanco principal de inhibicin de esta familia es ciclina E/cdk2

INHIBIDORES DEL CICLO CELULAR


FAMILIA INK4/ARF INK (INhibitor of Kinase 4) ARF (Alternative Reading Frame, o marco de lectura alternativo) Se unen a cdk4, cdk6 y cdk2 evitando que formen asociaciones con las ciclinas correspondientes (detienen el ciclo celular en G1)

INHIBIDORES DEL CICLO CELULAR


INK4a = p16 INK4b = p15 INK4c = p18 INK4d = p19

La inactivacin de los inhibidores del ciclo celular es una alteracin frecuente en el cncer, y se puede realizar por mutacin o sileciamiento gentico por hipermetilacin

INHIBIDORES DEL CICLO CELULAR


El locus INK4a/ARF codifica 2 protenas a pesar del ser el mismo gen (al transcribirlo a partir de un inicio diferente, el mRNA es tambin diferente) INK4a = p16 La forma ARF = p14

EFECTORES DE LOS PUNTOS DE CONTROL


Cuando se activa el punto de control G1/S, debido a dao en el DNA, aumentan los niveles de p53 (guardin del genoma) p53 estimula la transcripcin de p21 (familia CIP/KIP), que bloquea el ciclo celular en G1 (inactiva los complejos cdk/4/ciclina D y cdk/6/ciclina D) P16 (familia INK4/ARF) se une a cdk4 y cdk6 impidiendo su interaccin con ciclina D p27 (familia CIP/KIP) bloquea el complejo ciclina E/cdk2 (detencin del ciclo en G1)

CUANDO LA CELULA HA REPARADO EL DAO GENETICO P53 ESTIMULA LA SINTESIS DE MDM2 QUE BLOQUEA A LA MISMA P53 P14ARF BLOQUEA A MDM2, CON LO QUE PERMITE QUE LOS NIVELES DE P53 CONTINUEN ALTOS

EFECTORES DE LOS PUNTOS DE CONTROL


Adems de p53 existen otros sensores del dao gentico que tambin median la detencin del ciclo celular - Familia de protenas RAD - Familia de proteinas: mutadas en Ataxia Telangiectasia (ATM) - Familia de quinasas CHK Se activan por ruptura de la doble cadena de DNA
http://ormigita-k.blogspot.com/