ASPECTE ALE TERAPIEI ANTIMICROBIENE

Prof. univ. dr. Xenia PATRA UNIVERSITATATEA APOLLONIA Facultatea de Medicin Dentar

ANTIBIOS = mpotriva vieii

ANTIBIOTICELE sunt produse in marea majoritate din mucegaiuri: Ascomicete (fungi din genul Penicillinum)
o o

Penicilinele Cefalosporinele

- Actinomicete (fungi din genul Streptomyces)

o o o o o

aminoglicozidele, macrolidele, tetraciclinele, cloramfenicolul, lincomicinele

Polimixinele si Bacitracina sunt produse de bacterii din genul Bacillus

Chimioterapicele antimicrobiene sunt preparate prin sinteza chimica

Actiunea
Bacteriostatica: inhibarea temporara a multiplicrii germenilor
- Sulfamidele - Tetraciclinele

Bactericida: omorrea germenilor microbieni la concentraie minima inhibitorie de antibiotic CMI

Bactericida absoluta : toti germenii att n repaus ct i n multiplicare : aminoglicozidele , polimixinele Degenerativ bactericida : numai germenii n multiplicare cu metabolism activ: penicilinele, cefalosporinele Termenii sunt relativi: -cloramfenicolul distruge meningococii -penicilina G bacteriostatic fa de enterococi.

Concentraia plasmatic a chimioterapicelor antimicrobiene este n strns corelaie cu eficacitatea terapeutic:

Concentraia minim inhibitorie (CMI): concentraia cea mai mic de

medicament necesar pentru a inhiba creterea microorganismului Concentraia minima bactericid (CMB): Concentraia cea mai mic de medicament care omoar microorganismul

Efectul post antibiotic:

o activitate antimicrobian ce se menine o perioad de timp pentru

concentraii subinhibitorii dupa ce organismele au fost expuse la concentraii inhibitorii Se explic prin persistena modificrilor produse la nivelul biochimismului bacterian n special prin inhibarea sintezei proteice Face posibil administrarea la intervalede timp mai mari dect cele justificate de CMI n cazul aminoglicozidelor i fluorochinolonelor

MECANISME DE ACIUNE

Inhibarea biosintezei peretelui celulei bacteriene Modificarea permeabilitii sau distrugerea membranei celulare bacteriene Inhibarea sintezei proteice bacteriene (inhibarea translaiei sau transcripiei materialului genetic) Inhibarea formrii acizilor nucleici
Antimetaboliii (blocheaz diverse etape precursoare ale sintezei acizilor nucleici)

PSEUDOROTAXANII SUPRAMOLECULE DE ELIBERARE CONTROLAT A MEDICAMENTELOR

Polietilenoxidul este un compus solid, de culoare alb, necristalizat, fr miros, cu densitatea cuprins ntre 1,1 si 1,2.

Este netoxic i biocompatibil, ceea ce explic folosirea sa ca suport n prepararea unei game variate de creme i unguente; de asemenea este utilizat ca agent de fuziune pentru obinerea de anticorpi monoclonali i hibrizi asimetrici de tip hibridoma.

Complexul nistatin - PEO a fost izolat prin precipitare n ap rcit la 40 Celsius i centrifugare, dup care a fost uscat si analizat. Raportul molecular de combinare a fost de 1:1.

Schema complexului nistatin - PEO

Spectrul RMN al noului produs

Rezistena microbian
DEF: Abilitatea germenilor patogeni de a supravieui i a se multiplica n prezena uneia sau mai multor substane antimicrobiene n 2003, un grup de epidemiologi raporteaz n The New England Journal of Medicine creterea continu a rezistenei la antibiotice n spitalele din Statele Unite; se raporteaz primele cazuri de rezisten la vancomicin (S. Aureus), precum i n 2004 creterea rezistenei S. Aureus la meticilin AB ca s fie eficient trebuie s-i ating inta i s se lege de aceasta Germenii sunt rezisteni sau devin tolerani la antibiotice dup administrarea de doze terapeutice netoxice pentru organism sustrgndu-se efectului antibacterian prin diferite mecanisme:

REZISTENA MICROBIANA

Rezistena microbian : - absoluta - rezisten natural de specie sau dobndita - in vitro microorganismul nu este influenat de Ab - in vivo sunt necesare concentraii de Ab care ating niveluri toxice pentru organism - pseudorezistena - falsa rezisten este indus de utilizarea inadecvat a Ab n practica tratamentelor clinice - nu s-a folosit Ab sau combinaia adecvat etiologiei - nu s-au realizat concentraii plasmatice eficiente - apariia rezistenei relative a germenilor patogeni sensibili in vitro dar insensibili temporar in vivo(existena persisterilor, a germenilor cu metabolism redus, forme L)

Mecanisme ale rezistenei microbiene

Inhibiia enzimatic a Ab Impermeabilitatea membranelor bacteriene Alterarea enzimei int Alterarea intei intracelulare Supraproducia enzimei int Metabolii care scurtcircuiteaz etapele Pomparea activ n exterior a Ab

MECANISMELE GENETICE ALE TRANSMITERII REZISTENEI BACTERIENE LA ANTIBIOTICE

Transmitere cromosomial (vertical)

Mutaii prin schimbarea unui singur nucleotid cu

schimbarea locului de fixare a antibioticului Transpoziia unei secvene mari de ADN dintr-un loc n altul prin intermediul transpozonilor care deplaseaz determinanii de rezisten independent de cromosomul bacterian

Transmiterea extracromosomial (orizontal) prin plasmide:

transformare Conjugare Transducie fagic integroni

PROFESSOR EDITH SIM

Head of Pharmacology Department Director of Graduate Training, Division of Medical Sciences University Lecturer, Fellow in Biochemistry, St. Peters College Oxford

Principalul domeniu de cercetare al prof. Sim este investigarea variaiilor individuale a rspunsului la medicamente: Farmacogenomica arilamin Nacetiltransferazei umane (NAT), modificri ale rspunsului la tratamentul antituberculos cu izoniazid Recent, prof. Sim a descoperit mai multe variante genetice ale NAT i n Mybacterium tuberculosis, variante responsabile de rezistena la chimioterapia antituberculoas

FARMACOGENETICA

Fiecare individ este diferit n ceea ce privete rspunsul la tratamentul medicamentos Medicina nceputului mileniului III va dezvolta terapia individualizat, care se va mula pe constelaia genetic unic a fiecrui individ. Farmacogenetica studiaz
variaiile interindividuale ale enzimelor implicate n metabolizarea medicamentelor, ale receptorilor i transportorilor.

Tendine i promisiuni ale farmacogeneticii i farmacogenomicii

Cercetrile n farmacogenetic evolueaz n dou direcii principale:

identificarea genelor specifice i a produilor

acestora asociai cu diverse boli care ar putea fi inte pentru noi medicamente identificarea genelor i a variantelor alelice care afecteaz rspunsul individual la agenii farmacologici uzuali.

Recent (al XVI-lea Simpozion Internaional de Microsomi, Budapesta, 2006) prof. Munro i colab. au raportat descoperirea i la germenul patogen uman Mycobacterium tuberculosis a unui mare segment ADN responsabil de sinteza citocromilor P450s (CYP51, CYP121). Rolul citocromilor P450s pare a fi legat de oxigenarea lipidelor complexe micobacteriene; Variaiile genetice ale complexului P450 explic rezistena diferit la unele antimicotice

Tendine i promisiuni ale farmacogeneticii i farmacogenomicii

n ultimii ani, genotiparea i analiza funcional au intrat n practica curent a celor mai mari centre de tratament al cancerului (ex. Mayo Clinic). Probabil, n viitorul apropiat, se va extinde scanarea ntregului genom i genotiparea de la nivelul testelor populaionale la nivel clinic. Tot n viitorul apropiat, noile medicamente vor fi create din start astfel nct s nu produc reacii adverse populaiilor umane care prezint polimorfisme genetice bine definite. Deja se produc medicamente care sunt astfel selectate nct s nu interacioneze cu subtipul CYP2D6 al citocromului P-450, evitndu-se astfel reaciile adverse n populaiile de metabolizatori leni (Meyer, 2000).