ANTIPSICTICOS

PSICOFARMACOLOGIA

ANTIPSICTICOS

Denominaes: neurolpticos, drogas

antiesquizofrenia, tranquilizantes maiores

Usos: principalmente no tratamento das

psicoses

Psicoses
Caractersticas: alteraes de pensamento, comportamento, presena de alucinaes, delrios Orgnicas: estados confusionais induzidos por drogas doenas do SNC (tumores, traumas, epilepsia, reaes alrgicas, demncias, etc) No orgnicas: afetivas depresso e mania esquizofrnicas outras

Uso Clnico dos Antipsicticos

esquizofrenia episdios de mania, estados mistos manaco-

depressivos, depresses psicticas

comportamento de violncia impulsiva distrbios de comportamento em doenas de

Alzheimer, Parkinson, psicoses orgnicas

Uso Clnico dos Antipsicticos

Doena (Coria) de Huntington: bloqueio dos

movimentos involuntrios
controle de nuseas e vmitos

tratamento dos soluos incoercveis

pr-medicao cirrgica - BDZ so preferidos neuroleptoanalgesia - droperidol + fentanil

Esquizofrenia
Principal transtorno PSICTICO
Freqente: afeta ~1% da populao geral Causas permanecem desconhecidas Efeitos devastadores
Desde adolescncia ou incio idade adulta Diminuio acentuada qualidade de vida /

produtividade Necessidade de tratamento medicamentoso a longo prazo 10% morrem por suicdio Sobrecarga para famlia e sociedade / Grandes custos humanos e financeiros

Etiologia
Heteregeneidade etiolgica provvel, com mltiplos fatores envolvidos

FATORES GENTICOS
FATORES DE VULNERABILIDADE

FATORES AMBIENTAIS
complicaes obsttricas, infeces virais, desnutrio durante a vida precoce, estresse materno durante gravidez

Sintomatologia
Sintomas positivos
Delrios Alucinaes / pseudo-alucinaes Incoerncia do pensamento Alteraes afetivas Alteraes psicomotoras

Sintomas negativos
Embotamento afetivo Pobreza do discurso Pobreza do contedo do discurso Empobrecimento funcional Distractibilidade Isolamento social

Sintomas catatnicos podem predominar numa minoria de quadros agudos

Classificao Atual: CID-10 (1992)

Critrios operacionais
Presena de sintomas de pelo menos um dos subgrupos por 1 ms: (a) Eco, insero, roubo ou difuso do pensamento (b) Delrios de controle, passividade; percepo delirante (c) Alucinaes auditivas (d) Delrios bizarros ( polticos, religiosos, grandeza) Presena de sintomas de pelo menos dois dos subgrupos por 1 ms: (e) alucinaes, em geral acompanhadas de delrios pouco estruturados (f) incoerncia do pensamento, neologismos (g) comportamento catatnico (h) sintomas negativos Ausncia de sintomas afetivos proeminentes Ausncia de doenas cerebrais, intoxicaes por drogas, ou sndromes de abstinncia

Drogas Antipsicticas
Histrico
1949: Laborit - teste drogas relacionadas com a

prometazina
1952: Jean Delay e Pierre Deniker -

administrao doses crescentes de clorpromazina a pacientes agitados, manacos hiperativos e esquizofrnicos

1954: Nathan Kline - propriedades

neurolpticas da reserpina demonstrada em esquizofrnicos

Drogas Antipsicticas

Classe heterognea Propriedade comum:

antagonistas de receptores dopaminrgicos

Principais vias dopaminrgicas

nigroestriatal: controle motor

a doena de Parkinson est associada com uma deficincia de neurnios

dopaminrgicos na via nigroestriatal

via nigroestriatal

CRTEX NCLEO ACUMBENS ESTRIADO SISTEMA NIGRO-ESTRIATAL

LIMBICO FRONTAL SISTEMA MESOCORTICAL

SISTEMA MESOLMBICO

REA TEGMENTAR VENTRAL

TUBRCULO

NCLEO ARCUADO

OLFATRIO
EMINNCIA MDIA

crebro de rato

Dopamina no SNC - principais vias

mesolmbica e mesocortical: comportamento

os efeitos teraputicos dos antipsicticos esto associados ao bloqueio de receptores dopaminrgicos da via mesolmbica

via corticomesolmbica

CRTEX
NCLEO ACUMBENS LIMBICO ESTRIADO SISTEMA NIGRO-ESTRIATAL

FRONTAL
SISTEMA MESOCORTICAL

SISTEMA MESOLMBICO REA TEGMENTAR VENTRAL

TUBRCULO OLFATRIO

NCLEO ARCUADO

EMINNCIA MDIA

Dopamina no SNC - principais vias

tubero-infundibular: controle endcrino

inibio da liberao de prolactina

CRTEX NCLEO ACUMBENS LIMBICO FRONTAL SISTEMA MESOCORTICAL ESTRIADO SISTEMA NIGRO-ESTRIATAL

SISTEMA MESOLMBICO REA TEGMENTAR VENTRAL

TUBRCULO OLFATRIO

NCLEO ARCUADO EMINNCIA MDIA

Prolactina
SISTEMA TUBERO-INFUNDIBULAR

CRTEX NCLEO ACUMBENS LIMBICO FRONTAL SISTEMA MESOCORTICAL ESTRIADO SISTEMA NIGRO-ESTRIATAL

SISTEMA MESOLMBICO

REA TEGMENTAR VENTRAL

TUBRCULO

NCLEO ARCUADO

OLFATRIO
EMINNCIA MDIA SISTEMA TUBERO-INFUNDIBULAR

Receptores DA no SNC
cinco classes clonadas (D1-D5)

principais famlias de receptores: D1 (estimulao

da adenililciclase) e D2 (inibio AC)

a maioria das funes da DA parece mediada pelos

receptores da famlia D2
a afinidade dos neurolpticos por receptores de

dopamina e efeito clnico se correlaciona melhor para D2 do que para D1

ATP
DA

Tirosina

AMPc
(+)
Gi (-)
Proteina quinase ativada

(-) DOPA

AMPc

DA
HVA

DA

Liberao

AC
Gs (+)

vescula

DA
Recaptao

ATP

MAO

Neurnio pr-sinptico

Neurnio ps-sinptico

Hiptese dopaminrgica da esquizofrenia

Carlsson & Lindquist, 1963

- Mecanismo de ao de antipsicticos: bloqueio de receptores D2 Excesso de atividade dopaminanrgica estaria associada aos sintomas psicticos

Peroutka & Snyder, 1980

Hiperatividade mesolmbica sintomas positivos

Classificao dos Antipsicticos

Tpicos (clssicos, convencionais) - primeiros antipsicticos Atpicos - menos efeitos extrapiramidais

Agentes antipsicticos convencionais usados para o tratamento de psicoses e esquizofrenia nos Estados Unidos
Nome Genrico Acetofenazina Clorpromazina Clorprotixeno Clozapina Flufenazina Haloperidol Loxapina Mesoridazina Molindone Perfenazina Pimozide Piperacetazina Proclorperazina Tioridazina Tiotixene Trifluoperazina Triflupromazina Nome Comercial Tindal Thorazine Taractan Clozaril Prolixin; Permitil Haldol Loxitane Serentil Moban; Lidone Trilafon Orap Quide Compazine Mellaril Navane Stelazine Vesprin

Antipsicticos Tpicos

Fenotiaznicos: - alifticos: clorpromazina - piperaznicos: flufenazina, trifluperazina - piperidnicos: tioridazina

Butirofenonas: haloperidol Tioxantenos: clorprotixeno; tiotixeno

Fenotiazinas - clorpromazina

prottipo: clorpromazina - sedativa, efeitos

extrapiramidais moderados
ao em vrios receptores: antagonista de

receptores muscarnicos, 5-HT2, 1, histaminrgicos

Neurolpticos Tpicos - ao em receptores

D 1 Fn ta i o e oi znc s Af tc s l i o i P e a i o i r znc s p P ei i o i rdnc s p B tr f n n s ui oe o a Hl prd l ao e i o T x ne o i a t ns o T tx n i i eo o D 2 - T 1 u s 5H2 H M c + + + + + + + + + + + + + +

+ ++ ++ + + + + ++ + + + + + ++ + +

+ ++ +

+ ++ + + +

+ + + +

Fenotiazinas - Flufenazina

pouca sedao efeitos extrapiramidais pronunciados

hipotensivo
disponvel em formas de longa durao

(decanoato) para aumentar a aderncia ao tratamento

Butirofenonas
haloperidol - droga mais utilizada

haloperidol ester - decanoato - forma injetvel de

longa durao
outras drogas:

espiropirona (espiroperidol) - um dos

antipsicticos mais potentes

droperidol - utilizado como adjunto em anestesias

devido as suas propriedades sedativas

Droga antipsictica convencional

Eficcia Clnica dos Antipsicticos Tpicos

sintomas agudos da esquizofrenia - controlam o

comportamento bizarro e diminuem a agitao

tratamento prolongado previne ataques de

esquizofrenia, permitindo a retirada do paciente do hospital

preparaes de liberao lenta so utilizadas na

terapia de manuteno
so eficazes em 50-70% dos esquizofrnicos - os

sintomas negativos so os mais resistentes

Ao dos antagonistas D2 no sistema mesolmbico

melhora dos sintomas positivos

Ao dos antagonistas D2 na via mesocortical

piora dos sintomas negativos

Efeitos adversos dos antipsicticos

sndrome extrapiramidal aguda: tremor e rigidez -

sintomas semelhantes ao da doena de Parkinson (Parkinsonismo farmacolgico)

reduo de movimentos acinesia ou bradicinesia fraqueza muscular mscara facial rigidez ou tremor

reversvel - bloqueio dos receptores DA

nigroestriatais

Ao dos antagonistas D2 na via nigroestriatal

sintomas extrapiramidais

Efeitos colaterais dos antipsicticos tpicos

bloqueio de receptores colinrgicos (M1)

Efeitos colaterais dos antipsicticos tpicos bloqueio de receptores histaminrgicos (H1)

Efeitos colaterais dos antipsicticos tpicos

bloqueio de receptores alfa-1

Efeitos adversos dos antipsicticos

Sistema Nervoso Autnomo boca seca, perda da acomodao visual e constipao: bloqueio colinrgico
hipotenso ortosttica, impotncia, dificuldade de

ejaculao: bloqueio -adrenrgico

Sistema Neuroendcrino
aumento do apetite e ganho de peso

Outros
complicaes oculares, toxicidade cardaca, reaes

Via dopaminrgica tuberoinfundibular controle da secreo de prolactina

Efeitos adversos dos antipsicticos

Sistema Neuroendcrino

bloqueio dos receptores DA

tuberoinfundibulares resulta em hiperprolactinemia amenorria-galactorria, infertilidade, diminuio da libido e ginecomastia

Efeitos adversos dos antipsicticos

Administrao Prolongada
discinesia tardia prejuzo dos movimentos voluntrios
movimentos involuntrios, estereotipados, repetitivos,

da face (laterais de queixo, lbios), tronco e membros

15-20% dos pacientes desenvolvem a sndrome mais prevalente em pacientes mais idosos IRREVERSVEL

Discinesia tardia

bloqueio dos receptores da via nigroestriatal causa hipersensibilidade

a hipersensibilidade pode provocar os movimentos hipercinticos (discinesia tardia)

Mecanismo da Discinesia Tardia

bloqueio de receptores leva supersensibilizao

dos receptores de dopamina nos gnglios da base

com o aumento do nmero de receptores, mais

receptores so estimulados aps a liberao de dopamina

Gnglios da Base

GLU (+) GABA (-)

CortexCerebral
GLU (+)
ESTRIADO

GLU (+)

D2 GABA (-)

DA

D1

ACh

DA

SNpc

GPL
GABA (-)

NST
GLU (+)

VA/VL
TLAMO

SNpr/ Globo Plido Medial

GABA (-)

Tratamento da discinesia tardia

diminuio da dose - inicialmente a discinesia

piora e melhora nas semanas seguintes

aumento da dose - melhora a discinesia, mas a

longo prazo os sintomas podem reaparecer

Efeitos adversos dos antipsicticos

Sndrome Neurolptica Maligna
ocorre em 0, 5-1, 0% dos pacientes parece uma forma grave de Parkinsonismo com

catatonia, tremores e instabilidade do sistema autonmico (alteraes na PA e FC)

em casos graves diminui a sudorese e provoca

febre alta
mortalidade de 10% dos casos tratamento: anticolinrgicos de ao central

Eficcia Clnica dos Antipsicticos Tpicos

sintomas agudos da esquizofrenia - controlam o

comportamento bizarro e diminuem a agitao

tratamento prolongado previne ataques de

esquizofrenia, permitindo a retirada do paciente do hospital

preparaes de liberao lenta so utilizadas na

terapia de manuteno
so eficazes em 50-70% dos esquizofrnicos - os

sintomas negativos so os mais resistentes

Ao dos antagonistas D2 no sistema mesolmbico

melhora dos sintomas positivos

Ao dos antagonistas D2 na via mesocortical

piora dos sintomas negativos

Problemas associados ao tratamento com antipsicticos convencionais

1. Efeitos colaterais (EEPs e outros) 2. Sintomas negativos tm resposta pobre e podem at ser agravados

3. H refratariedade (sintomas positivos) em at 30% dos casos

ADVENTO DOS ANTIPSICTICOS ATPICOS

Antipsicticos atpicos

benzamidas: sulpirida, amisulprida benzisoxazolas: risperidona, ziprasidona dibenzodiazepinas: clozapina dibenzotiazepina: quetiapina difenilbutilpiperazinas: pimozida

imidazolidinone: sertindol
tienobenzodiazepina: olanzapina

CLOZAPINA
Prottipo dos antipsicticos atpicos
sintetizada no incio dos anos 60 (Hippius, 1989)

bloqueia o receptor D4
parece mais eficaz do que outros antipsicticos no provoca efeitos extrapiramidais efeitos colaterais: sedao, efeitos anticolinrgicos e

hipotensores, ganho de peso

provoca discrasias sangneas (agranulocitose) em

cerca de 2% dos pacientes

Clozapina
Na ltima dcada:

Melhora clnica demonstrada em 30 a 50% de pacientes resistentes a neurolpticos convencionais (Breier et al., 1994;
Schooler et al., 1994; Lieberman et al., 1994)

Benefcios podem incluir tambm:

Melhora de sintomas negativos (Kane et al., 1988; Meltzer, 1995)

Ausncia de discinesia tardia (Bassitt et al., 1998)

Apesar dos inconvenientes

relao custo-benefcio favorvel

(Revicki, 1999)

Qual o mecanismo de ao da clozapina?

1. Antagonismo moderado de receptores D2
Pilowsky et al., 1992

Paciente no-medicado

Convencional

CLOZAPINA

2. Antagonismo intenso de receptores serotonrgicos 5-HT2 CLOZAPINA

Paciente no medicado

3. Ao tambm em vrios outros receptores:

Busatto et al., 1997

Antagonistas 5-HT / DA

Clozapina

Outros antipsicticos atpicos: Risperidona Preenche os critrios farmacolgicos de atipicidade

Antagonismo D2 comparvel ao de antipsicticos tradicionais (Busatto et al., 1995)
Antipsictico convencional Risperidona

Bloqueio 5-HT2 significativamente maior que D2

Leysen et al., 1993

Risperidona

Interaes 5-HT / DA

Antipsicticos atpicos

so bloqueadores moderados dos receptores dopaminrgicos menos efeitos extrapiramidais so mais eficazes na diminuio dos sintomas negativos tem ao nos receptores 5-HT2

Deficincia de dopamina como causa de sintomas negativos e cognitivos

Regulao 5-HT da liberao de DA (via nigroestriatal)

liberao de dopamina inibida devido a interao de 5-HT com receptores 5-HT2A

Mecanismos de Ao dos Antipsicticos Tpicos

superestimulao causa psicose

antagonista D2 (alivia psicose)

sistema lmbico DA + -

estriado + DA -

antagonista D2 (causa EPS)

5-HT2 5-HT2

DA

DA

5-HT

Mecanismos de Ao dos Antipsicticos Atpicos

sistema lmbico
DA

estriado DA
- 5-HT2 5-HT2

bloqueio 5-HT2 aumenta liberao de DA

antagonista D2 (alivia psicose)

ausncia de efeitos
extrapiramidais

DA

DA

5-HT

Mecanismos de Ao dos Antipsicticos Atpicos

crtex pr-frontal crtex pr-frontal

bloqueio 5-HT2 aumenta liberao de DA melhora dos sintomas negativos

DA +

DA
- 5-HT2 5-HT2

DA

DA

Hiptese da hipoatividade dopaminrgica cortical 5-HT

Olanzapina

Quetiapina

Ziprasidona