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MEDICINA INTERNA 6 SEMESTRE MEDICINA USCO 2010-1

Carbapenems Glucopeptidos Ketolidos

Estreptogramineas

Sintesis del peptidoglucano o ureina

CARBAPENEMS

-lactamico de amplioespectro y grmenes nosocomiales pero no IC


Imipenem ( + cilastatina disminuye el umbral

convulsivo) Meropenem Ertapenem no cubre pseudomonas Soripenem no en Colombia

CARBAPENEMS
-lactmicos con un anillo lactamico fusionado y un sistema de anillos de 5 miembros que difieren de las penicilinas en que estn insaturados y un tomo de carbono en lugar del de azufre en el anillo tiazolico Fueron descubiertos originalmente del microorganismo Streptomyces cattleya, el cual, produce su propio antibitico llamado tienamicina.

CARBAPENEMS

CARBAPENEMS Mec accin


Se unen a protenas fijadoras de penicilina (PBP) por su analogia a Dalanil-D-alanina Inactiva las transpeptidasas inhibiendo la sntesis de la barrera de peptidoglicanos de la pared celular bacteriana Interrumpiendo sntesis de Nacetilglucosamina, N-acetilmuranico

CARBAPENEMS

Las PBP-1 son responsables de la formacin de la pared celular; las PBP-2 determinan la forma de bastn de la bacteria y las PBP-3 son las responsables del septum bacteriano. Aunque se han identificado otras PBPs, estas no son sitios primares para la accin de los antibiticos b-lactmicos

IMIPENEM

IMIPENEM

Interfiere con la sntesis de la pared celular de las bacterias sensibles. Es un medicamento altamente resistente a la hidrlisis por betalactamasas Con cilastatina, la cual inhibe la degradacin del imipenem por accin de una dipeptidasa en los tbulos renales y adems disminuye su umbral convulsivo.

IMIPENEM

Administracin por va IV Relacin 1:1 Vida media: 1 hora Fijacin a protenas 25% Clarans corporal 190 ml/min A dosis de 500mg se alcanzan niveles sricos de 33ug/ml. hidrolizado rpidamente por enzimas renales (deshidropeptidasa) Mecanismos de resistencia: Por modificacin de los PBP Se une principalmente a PBP-2

IMIPENEM Dosis y posologa

500mg a 1 g. cada 6 horas. En caso de disfuncin renal

cuando existe una insuficiencia renal moderada (filtrado glomerular de 15 30 ml/min) la vida media del imipenem se prolonga a 127 +/- 28 min, mientras que con este grado de insuficiencia, la vida media de la cilastatina pasa a 150 +/- 60 min. Si el filtrado glomerular es inferior a 15 ml/min, la diferencia entre los parmetros es an mayor (159 +/- 18 min para imipenem y casi 400 +/- 94 min para cilastatina)

IMIPENEM Espectro

Estreptococos (S. pneumonie resistente a penicilina). Enterococo (excepto Faecium y cepas resistentes a penicilina que no producen B-lactamasas) Estafilococo (generan penicilinasa y algunas resistentes a meticilina) Listeria Pseudomonas Acinetobacter No es activo contra el Staphylococcus aureus resistentes a la meticilina, Enterococcus faecium, Clostridium difficile, Burkholderia cepacia ni Stenotrophomonas maltophilia

IMIPENEM Aplicaciones terapeuticas


E. Coli, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Salmonella, Shigella, especies de Pseudomonas, Haemophilus influenzae, Neisseria, Yersinia y anaerobios gramnegativos (especies de Bacteroides, fusobacterias). Combinado: Citrobacter Enterobacter No darce en monoterapia contra Pseudomona

IMIPENEM Aplicaciones teraputicas


Infecciones de: Vas urinarias y parte inferior de vas respiratorias, Intraabdominales y del aparato reproductor femenino, Piel y tejidos blandos, Huesos y articulaciones

IMIPENEM Efectos adversos


Nauseas y vomito 20% Flebitis 5% favorecer la aparicin de convulsiones (1.5%), las cuales se facilitan en casos de insuficiencia renal y con dosis superiores a 2 gramos/da

MEROPENEM

MEROPENEM
Se une principalmente a PBP-1, PBP-2 y PBP-3 Administracin IV Cruza BHE Unin a protenas 2% Excrecin renal del 70% en 12h Semivida de eliminacin de 1.2h Se elimina por hemodilisis

MEROPENEM espectro

Bacteroides fragilis Bacteroides thetaiotaomicron Escherichia coli Haemophilus influenzae (beta-lactamasa negativo) Haemophilus influenzae (beta-lactamasa positivo) Klebsiella pneumoniae Neisseria meningitidis Peptostreptococcus sp. Pseudomonas aeruginosa Streptococcus pneumoniae Viridans streptococci

MEROPENEM Indicaciones
Neumona grave infeccin : urinaria Intraabdominal, ginecolgica De piel y tejidos blandos Meningitis Septicemia Infeccin bacteriana con neutropenia febril Polimicrobiana Fibrosis qustica o infeccin crnica del tracto respiratorio inferior

MEROPENEM Efectos adversos


Diarrea nuseas/vmitos cefalea prurito rash apnea constipacin flebitis y tromboflebitis ALT AST Anemia 1% Otras reacciones hematolgicas observadas en < 1% pero en ms del 0.2% son eosinofilia, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hemoperitoneo, leucopenia, melena, disminucin o prolongacin del tiempo de sangrado, trombocitopenia, trombocitosis y pruebas de Coombs directa e indirecta .positivas Colitis seudomembranosa Convulsiones

MEROPENEM Interacciones
Interacciones: El probenecid inhibe la eliminacin renal del meropenem al competir con l en los sitios de secrecin tubular activa. La semivida de eliminacin del meropenem aumenta en un 38% . La administracin de meropenem ocasiona una reduccin de los niveles plasmticos del acido valproico con el desarrollo subsiguiente de ataques epilpticos

MEROPENEM Dosis

infeccin urinaria, ginecolgica, de piel y tejido blando: 500 mg cada 8 h. Neumona grave, infeccin intraabdominal, probable infeccin en neutropnicos, septicemia: 1 g cada 8 h. Meningitis y fibrosis qustica: 2 g cada 8 h. Insuficiencia renal:
Clcr 26-50 mL/min: 500 mg, 1 2 g cada 12 h; Clcr 10-25 mL/min: 250, 500 mg o 1 g cada 12 h; Clcr < 10 mL/min: 250 mg, 500 mg o 1 g cada 24 h.

Nios de 3 meses-12 aos: 10-20 mg/Kg cada 8 h. Meningitis y fibrosis qustica: 40 mg/Kg cada 8 h. Neutropenia febril: 20 mg/Kg cada /8 h.

ERTAPENEM

Posee un grupo metilo en el carbono 4, una cadena sulfhidrilo y una cadena lateral aninica benzoato que modifica la carga molecular global aumentando la unin a protenas plasmticas y alargando su vida media

ERTAPENEM
MIC de 0.5mg/dl Administracin IV T : 4.9h Pico plasmtico 2.3h Unin a protenas 90 a 95% (reversible) Eliminacin renal 90% y fecal 10%

ERTAPENEM dosis
Farmacocintica de administracin endovenosa e intramuscular. Concentraciones plasmticas de ertapenem despus de administracin de dosis nica

ERTAPENEM

La vida media de ertapenem se mantiene en 4,5 hrs en insuficiencia renal leve, 6,1 horas en moderada, 10,6 en avanzada y 14,1 horas en insuficiencia renal terminal. La depuracin por hemodilisis es de 30%

ERTAPENEM Espectro
Enterobacterias con CIM 1 g/ml MIC para Streptococcus spp, Staphylococcus spp susceptibles a meticilina y anaerobios de 0,5 g/ml. La actividad de ertapenem contra Streptococcus pneumoniae se analiz en 3.328 cepas, las CIM varan entre 0,015 y 0,5 g/ml (181 cepas eran resistentes a penicilina). El 100% de las cepas fue susceptibles

ERTAPENEM Espectro

Para H. influenzae (331 cepas) la actividad de ertapenem no se modifica ante la presencia de - lactamasas. La CIM fue de 0,06 g/ml con rango de 0,015 a 0,12 g/ml8. Las bacterias menos susceptibles a ertapenem son Acinetobacter spp y Pseudomonas aeruginosa con CIM mayores a 16 g/ml

ERTAPENEM Indicaciones
Infecciones intraabdominales Neumona adquirida en la comunidad Infecciones ginecolgicas agudas. Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos. Infecciones urinarias complicadas.

ERTAPENEM Efectos adversos

Diarrea 4.8% Flebitis 3,7% Nuseas 3,1% Cefalea 2,2% Vaginitis 2,1% Vmitos 2,1% ALT 6% AST 5,2% F. alcalinas 3,40% Plaquetas 2,80% Eosinfilos 1,10%

DORIPENEM Indicaciones
Neumona nosocomial, incluida la asociada a ventilacin mecnica: 500 mg/8 h, tiempo perfus. 1-4 h. Infeccin intraabdominal complicada e infeccin urinaria complicada, incluida pielonefritis: 500 mg/8 h, tiempo perfus. 1 h. Duracin tto. 5-14 das. I.R. Clcr 30-<50 ml/min: 250 mg/8 h; Clcr < 30 ml/min: 250 mg/12 h.

Glucopptido
Los antibiticos glucopptidos o glicopptidos son una clase de pptidos que contienen azcares ligados a aminocidos, como en la pared celular bacteriana. Se los utiliza como antibiticos: actan inhibiendo la sntesis de peptidoglucano en un paso metablico diferente y anterior a los agentes betalactmicos. Alteran la permeabilidad de membrana e inhiben la sntesis de ARN. Se incluyen en este grupo: vancomicina teicoplanina ramoplanina daptomicina

VANCOMICINA

VANCOMICINA
Glucopeptido triciclico aislado en 1956 a partir de muestras de suelo halladas en India e Indonesia (Streptomyces orientalis). Clorhidrato de vancomicina

VANCOMICINA

Administracin IV, oral 1g IV: 15 a 30 g/ml 1 o 2h despus. T : 6h Distribucin:


Unin a protenas: 30-55% Penetracin tejidos:

LCR: 7-30% Hueso: 7-38% Vlvula cardiaca: 15% Lquido pleural, pericardico, sinovial, asctico y biliar: 20-50% Tejido pulmonar: 24-41%

VANCOMICINA

Eliminacin:
Heptica residual. Eliminacin renal 90%. Eliminacin por hemodilisis. Vida media de eliminacin muy variable.

VANCOMICINA MIC
Cepas sensibles a una MIC <4 g/ml: S. aureus y S. epidermidis con MIC 1 a 4 g/ml, reistencia intermedia con MIC de 8 a 16 g/ml y resistencia > 32 g/ml. Bacillus anthracis MIC 2 g/ml o menos. Corynebacterium MIC 0.04 a 3.1 g/ml Actinomyces con MIC 5 a 10 g/ml Clostridium con MIC de 0.39 a 6 g/ml Bacilos gramnegativos y micobacterias son resistentes.

VANCOMICINA mecanismo de accin

Inhibicin de la sntesis de pared celular bacteriana al unirse a la terminaciones D-alanil-D-alanina

VANCOMICINA resistencia

Las bacterias resistentes a Vancomicina mutan el terminal del pentapeptido Dala-D-ala en D-ala-D-Lac/D-ala-D-Ser. Ello origina una perdida de un puente H y una mucho menor afinidad de la vancomicina por este pptido.

VANCOMICINA Dosis
Administracin lenta (60min) Adultos: 30mg/Kg/da c/8 a 12h.: 15 g/ml en plasma Dosis mnima: 5 a 15 g/ml, 10 a 20 g/ml en infeccin grave. Concentracin mxima debe permanecer por debajo de 60mg/Kg/da.

VANCOMICINA Dosis

Nios:
Neonatos 1 semana de vida: 15 mg/Kg,

seguido de 10 mg/Kg c/12h Lactantes de 8 a 30 das: 15 mg/Kg, seguido de 10 mg/Kg c/8h Lactantes mayores y nios: 10 mg/Kg c/6h

VANCOMICINA indicaciones
Estafilococias graves en sujetos alrgicos a las penicilinas, o resistentes a las isoxozalidinpenicilinas. En endocarditis por Streptococcus viridans, en pacientes alrgicos a penicilinas Por va oral en la colitis pseudomembranosa yatrognica producida por clindamicina y otros antibiticos de amplio espectro. (125 a 250 mg c/6h solucin oral en capsulas)

VANCOMICINA indicaciones

Estafilococo resistente a meticilina: neumona, empiema, endocarditis, osteomielitis y abscesos de tejidos blandos

VANCOMICINA efectos adversos

Ototoxicidad:
Reversible > 60-100 g/ml (irreversible?)

Nefrotoxicidad:
5% en estudios no controlados (similar a frmacos considerados no nefrotxicos). Probable incremento en asociacin con otros nefrotxicos.

VANCOMICINA efectos adversos


Escalofros, erupciones fiebre. Sndrome de cuello rojo (liberacin de histamina en clulas cebadas) Reacciones eritematosas, urticaria, hiperemia facial, taquicardia e hipotensin.

TEICOPLANINA

De Actinopoantes teicomyetius.

TEICOPLANINA
Es ms liposoluble y penetra mejor en tejidos. Parece tener menor toxicidad que la vancomicina. Inhibicin de la sntesis de pared celular bacteriana al unirse a la terminaciones D-alanil-D-alanina Activa contra bacterias grampositivas

TEICOPLANINA
No absorcin oral. Administracin IV o intramuscular. T : 100h Unin a protenas: 90 a 95% Cintica multicompartimental. Eliminacin renal (proporcional Clcr). Dosis: 6-30 mg/kg/da.

TEICOPLANINA MIC
Estafilococo sensibles y resistentes a meticilina con una MIC <4g/ml Listeria monocytogenes, corynebacterium, clostridium y cocos grampositivos anaerobios con MIC de 0.25 a 2 g/ml Enterococos viridans y no viridans S. pneumonie y enterococos con MIC 0.01 a 1 g/ml

TEICOPLANINA
Osteomielitis y endocarditis por: estafilococo, estreptococo y enterococo S. aureus: bacteremia y endocarditis se adiciona un aminoglucsido.

TEICOPLANINA Efectos adversos


Erupcin cutnea Fiebre medicamentosa Neutropenia Otoxicosis.

KETOLIDOS
Derivados semisinteticos de la eritromicina Telitromicina y cetromicina Unin a dominio V y II de la subunidad 50s Mayor estabilidad en medio acido Actividad intracelular impide resistencia a MLSB.

KETOLIDOS

KETOLIDOS farmacocintica
Absorcin va oral en comprimidos de 400mg Biodisponibilidad del 60% T : 9.8h Unin a protenas 60 a 70% 800mg : 2 g/ml en 30min a 4h

KETOLIDOS farmacocintica

Penetracin a tejidos excede en 10 a la concentracin plasmtica. Concentracin en macrfagos y leucocitos en una concentracin de 40 y se mantiene por 24h de admn. continua. Metabolismo heptico, 50% CYP3A4 y 50% independiente de CYP. Dosis no se ajusta en insuficiencia heptica o renal Eliminacin por heces 7%, renal 13%

KETOLIDOS espectro antimicrobiano


Estreptococo pneumonie Haemopilus influenzae Moraxella catarrhalis Micoplasma pneumonie y C. pneumonie Legionella Clamidia. S. pyogenes

KETOLIDOS MIC
S. aureus MIC <0.25g/ml S. pneumonie MIC <1g/ml H. influenzae <4g/ml

KETOLIDOS indicaciones

Infecciones respiratorias:
Exacerbacin de bronquitis crnica

(esquema de 5 das) Sinusitis bacteriana aguda (esquema de 5 das). Neumona adquirida en comunidad (esquema de 7 a 10 das).

Bacteremia pneumococica

KETOLIDOS indicaciones
Alergia o intolerancia a los -lactamicos Fracaso teraputico sospechoso de S. pyogenes con crecimiento intracelular Resistencia a lactamicos o macrolidos

KETOLIDOS Efectos adversos

Nauseas, vomito, cefalea 1 a 10% Alteraciones visuales por acomodacin lenta 1%. Diarrea durante tto con telitromicina (rara) Aumento transitorio en enzimas hepticas EKG con ligera prolongacin del QTc con aumento del riesgo de arritmia ventricular grave (0.01%).

KETOLIDOS Efectos adversos


No en pacientes con QT prolongado, dipopotasemia o hipomagnesemia, bradicardia grave. Exacerbacin de miastenia gravis Rifanpicina reduce el 80% de la concentracin srica por induccin de CYP. Itraconazol (inhibidores de CYP) aumentan la concentracin de telitromicina.

ESTREPTOGRAMINAS

ESTREPTOGRAMINAS
Pristinamicina es una estreptogramina producida de forma natural por el Streptomyces pristinaespiralis Quinupristina (estreptogramina A) Dalfopristina (estreptogramina B)

Quinupristin-dalfopristin

(Synercid) combinacin hidrosoluble en proporcin 30:70.

ESTREPTOGRAMINAS
Actan a nivel de la subunidad ribosomal 50S, dando lugar a la formacin de un complejo terciario estable quinupristina-ribosomadalfopristina.2 Quinupristina acta inhibiendo la elongacin de la cadena peptdica Dalfopristina inhibe la enzima peptidiltransferasa.

ESTREPTOGRAMINAS

Synercid Dosis-va: 7,5 mg/kg/8-12 h IV, (Diluidos en suero glucosado (es incompatible con soluciones salinas) administrados en 1 h). T :1,4 h (1h y 30min respectivamente) Unin a protenas: Quinupristina 30% y Dalfopristina 50% Pico srico (mg/dl): Quinupristina 2,5 con 7,5 mg/kg IV y Dalfopristina 6,5 con 7,5 mg/kg IV

ESTREPTOGRAMINAS

Eliminacion:
A travs de la bilis a las heces fecales, 75 %

de la dosis. Mientras que por la orina se excreta el 15 % de quinupristina y hasta el 19 % de dalfopristina.

ESTREPTOGRAMINAS presentacin

polvo seco en viales de 500 mg (350 de dalfopristina y 150 de quinupristina), el cual ha de diluirse en suero glucosado y administrarse en forma de infusin durante 1 h. No se debe emplear suero fisiolgico u otra solucin salina como diluyente para su administracin, ya que se inestabiliza, se sugiere emplear dextrosa al 5 % y agua estril para inyeccin. No debe mezclarse digoxina, dobutamina, dopamina, eritromicina, gentamicina o metronidazol a la solucin que contenga Synercid, pues existen incompatibilidades entre estos medicamentos y los componentes y las estreptograminas

ESTREPTOGRAMINAS espectro

Su espectro abarca cocos grampositivos (neumococos, estreptococos, enterococos, estafilococos), incluyendo a E. faecium vancomicina resistente y a S. aureus resistente a la meticillina. Tambin es efectivo frente a bacilos grampositivos: Clostridium spp., Lactobacillus spp., Corynebacterium spp., y Listeria spp. Varios patgenos respiratorios como: Legionella spp, Mycobacterium pneumoniae, C. pneumoniae, M. catarrhalis y algunas cepas de H. influenzae.

Tambin abarca algunos grmenes que atacan el tracto genitourinario como son: Neisseria spp, Ureaplasma spp y M. hominis. nueva estreptogramina, XRP 2868, cuyo espectro se extiende a gramnegativos y anaerobios, incluyendo en este ltimo caso a: clostridium, actimomicetos y peptoestreptococos; pero que aun se mantiene en fase de estudio

MIC90

ESTREPTOGRAMINAS Mec de resistencia


Aparicin de cambios estructurales del lugar de unin del macrlido al ribosoma. Bombas de eflujo Enzimas inactivantes

ESTREPTOGRAMINAS Mec de resistencia

E. faecalis es naturalmente resistente por presencia de bombas de eflujo El mecanismo ms frecuente es la metilacin de la subunidad 50S (fenotipo MLSB). Es transferible, inducible o de expresin constitutiva (quinupristin)

ESTREPTOGRAMINAS indicaciones

Tratamiento de infecciones por E. faecium resistente a vancomicina Infecciones de piel y tejidos blandos por S. pyogenes o S. aureus resistentes a meticilina Eficaz en el tratamiento de neumona nosocomial por S. aureus

ESTREPTOGRAMINAS Efectos adversos

nuseas, vmitos, dolor e inflamacin en el punto de inyeccin, diarreas, rash, cefaleas, purito, artralgias y mialgias

Leucopenia, eosinoflia, neutropenia, incremento de los valores de urea, transaminasas y creatinina.

bibliografia
GOODMAN & GILMAN, LAS BASES FARMACOLGICAS DE LA TERAPUTICA; undcima edicin; 2007. ANTIMICROBIANOS; Ertapenem: Una nueva clase de carbapenem; RICARDO MORALES I.1; Rev Chil Infect 2003; 20 (4): 270276 KETOLIDOS, una nueva familia de antibiticos; Adriano Arguedas

Mohs, Lara Aguilar Morales, Carolina Soley Gutirrez; Instituto de atencin peditrica; Universidad Autnoma de Ciencias Medicas, San Jos, Costa Rica.

Macrlidos, cetlidos y estreptograminas, Jos Mensa, Elisa


Garca-Vzquez y Jordi Vila; Instituto Clnico de Infecciones e Inmunologa. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa.; Enferm Infecc Microbiol
Clin 2003;21(4):200-8

Synercid: una combinacin de estreptograminas A y B para el


tratamiento de patgenos grampositivos multirresistentes, Manuel Osvaldo Machado Rivero; Rev Cubana Farm 2007;41(1) , Centro de Documentacin e Informacin
Cientfico Tcnica Universidad Central Marta Abreu de Las Villas

GRACIAS