UNIVERSIDAD AUTNOMA BENITO JUREZ DE OAXACA

FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS LIC. QUMICO FARMACUTICO

BILOGO

CONTINUACIN: MODALIDADES DEL PROCEDIMIENTO DE MODIFICACIN MOLECULAR INTEGRANTES: ELOY LPEZ EUFRACIO ANTONIO ESTRADA SAMUEL TONATIUH SEPTIEMBRE DE 2011.

3. CRITERIOS CLSICOS PARA LA MODIFICACIN SISTEMTICA DE UNIDADES ESTRUCTURALES

3.1 Homologa y ramificaciones de cadena

Un homlogo de un determinado compuesto

es el anlogo a ste que resulta de la adicin (o sustraccin) de un carbono a una cadena o anillo. Un cambio de este tipo suele ir acompaado de un aumento (o disminucin) de lipofilia.

Aunque no siempre es posible detectar regularidades en la actividad biolgica de compuestos de una serie homloga, algunos de los comportamientos ms comunes son los siguientes:

a) Cuando se homologa una cadena o un anillo en un prototipo, puede suceder que la actividad farmacolgica crezca, al aumentar el nmero de carbonos, hasta alcanzar un mximo a partir del cual vuelve a disminuir (la actividad est ligada a la lipofilia), como en el caso de ciertos frmacos estructuralmente inespecficos.

 Un ejemplo lo tenemos en la relacin entre la actividad

bactericida de los alcohole saturados y el nmero de tomos de carbono. En estos compuestos, la actividad crece gradualmente hasta alcanzar un mximo en un punto que depende del microorganismo estudiado, pero que en general suele corresponder al octanol, y luego desciende bruscamente.

b) En el caso de los frmacos que se unen a una diana especfica, la homologacin tiene xito nicamente si el cambio de dimensiones de la molcula no afecta a la distancia entre dos grupos esenciales para la unin al receptor.
un ejemplo, tanto la meperidina como su homologo, la

etoheptazina, son analgsicos.

Ejemplo de diseo de anlogos por homologa.

 Por el contrario, la actividad se pierde en caso de

verse afectada una distancia crtica.

veces, se observa un comportamiento intermedio, en el que la actividad aumenta hasta llegar a una meseta, mantenindose ms o menos constante para varios trminos de la serie y descendiendo despus.

Esto ocurre, por ejemplo, en los bloqueantes ganglionares con estructura de bis-amonio cuaternario (antihipertensores).

 Su actividad es mxima cuando los nitrgenos catinicos estn

separados por 4,5 6 carbonos, distancia que permite el acoplamiento ptimo con el receptor nicotnico de acetilcolina, que es la diana en la que actan.

4-

c) A veces, sucede que se encuentra una nueva actividad si la homologacin permite por casualidad la interaccin con otro tipo de diana farmacolgica.

Antagonistas de receptores dopaminrgicos.

los

 Tambin pueden ser de gran trascendencia en la interaccin

con la diana farmacolgica, ya que la introduccin de un grupo metilo restringe la libre rotacin de un enlace sencillo prximo a l.
Adems, un grupo metilo puede interactuar con un bolsillo

lipfilo de la diana farmacolgica. Esto ocurri en el diseo de captopril, un inhibidor de la enzima conversara de angiotensina (ECA), a partir de una serie de mercaptoalcanoilprolinas.

El captopril es diez veces ms activo que su anlogo desmetilado.

Ramificacin de cadena

3.2. Introduccin de grupos aromticos en la

bsqueda de antagonistas
La introduccin de un sistema aromtico extenso en una estructura capaz de provocar una respuesta por unin a un determinado receptor puede conducir a un antagonista de dicho receptor. Este tipo de sustituyentes proporcionan un aumento en las interacciones hidrfobas con los receptores, resultando complejos frmaco-receptor ms estables que los formados con agonistas que slo interactan con el centro activo.

Ejemplo, cuando el grupo acetilo de la acetilcolina (agonista colinrgico) se modifica introduciendo un sistema de dibenzopirano para dar la propantelina.

3.3. Apertura o cierre de anillos. Restriccin de la libertad de conformacin

La apertura de un anillo es una modificacin habitual en la simplificacin de un prototipo. Ejemplo, la PENTAZOCINA puede considerarse un anlogo de los benzomorfanos en el que se ha abierto el anillo C. Tambin es habitual la modificacin contraria, es decir, el cierre de una cadena para formar un anillo.

 Por ejemplo, en la Figura se observa la relacin de

este tipo entre dos fenotiazinas, TRIMEPRAZINA y la METDILAZINA.

la

Un ejemplo de diseo de frmacos por cierre de un anillo.

Esta estrategia se ha utilizado con frecuencia para disear anlogos ms rgidos, a fin de proponer cul es la conformacin bioactiva del prototipo, es decir, la que interacta con su diana farmacolgica. Ejemplo, sabiendo que los DERIVADOS DE 2AMINOTETRALINA son agonistas dopaminrgicos, puede suponerse que la dopamina interacta con sus receptores en la conformacin totalmente alternada o antiperiplanar.

Cuando se restringe la libertad de conformacin de un prototipo que es capaz de interactuar con varios receptores, se consiguen con frecuencia frmacos que muestran afinidad muy superior frente a uno de dichos receptores, es decir, ms selectivos y con menos efectos secundarios.

La MIANSERINA es un frmaco que posee una estructura con dos anillos aromticos y un centro bsico, que presenta afinidad por varios receptores que actan a travs de la protena G (es antagonista de los receptores serotoninrgico 5-HT2, adrenrgico 1, y de histamina H1).

Bsqueda de selectividad por restriccin de conformacin.

Introduccin de enlaces mltiples. viniloga

La sustitucin de un enlace sencillo, en la molcula de un frmaco,

por uno doble o triple conduce a una alteracin de la geometra molecular y, generalmente, a un aumento de la rigidez.
La

presencia de dobles enlaces determina la existencia de ismeros geomtricos, que con frecuencia presentan diferencias en sus interacciones con los receptores.

Por ejemplo, el trans- dietilestilbestrol es muy semejante al estradiol en cuanto a forma y dimensiones moleculares, lo que explica que ambos sean agonistas del receptor de estrgenos, un tipo de hormonas sexuales femeninas. En cambio, el cisdietilestilbestrol no satisface los requerimientos del receptor y es inactivo.

PRINCIPIO
Segn

DE VINILOGA

el cual dos sustituyentes, X e Y, unidos por una cadena vinilnica o polivinilnica se comportan como si estuvieran unidos directamente.
Efectos mesmeros o resonancia

Teora electrnica

Superposicin de orbitales

Como ejemplo, se representa la cesin de carga hacia el carbonilo de una y de dos grupos vinilogos.

Principio de viniloga

 Por ejemplo, varios anlogos de PROCANA, diseados por

intercalacin de un anillo bencnico o un grupo vinileno entre su anillo bencnico y el grupo ster, mantienen la actividad anestsica local. Mientras que si se intercala una cadena polimetilnica, que rompe la conjugacin entre el grupo amino en para y el grupo carbonilo del ster, se origina un compuesto inactivo.

 La aplicacin del principio

de viniloga fracasa si la alteracin de las distancias entre determinados grupos o los cambios en la geometra molecular que se producen al introducir los grupos fenileno o vinileno afectan a la interaccin con la diana farmacolgica.

Cuando se sintetiz el vinlogo de la ISONIAZIDA, un

agente antituberculoso, result inactivo .