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PRIMERA PARTE
Jos Cepeda Fellow psiquiatra infantil Residentes de Psiquiatra: Diego Hernndez Ana Mara Pez Natalia Snchez
METILFENIDATO
FARMACOLOGA
Farmacocintica y Farmacodinamia
Potente inhibidor de la recaptacin de DA Y NA. De este modo permanecen activas por ms tiempo. Posee potentes efectos agonistas sobre receptores alfa y beta adrenrgicos. A nivel presinptico produce liberacin de NA y DA (agonista indirecto). A nivel postsinptico acta como agonista directo. El aumento de estas en los ganglios basales y corteza prefrontal lleva a la mejora en la atencin y funciones ejecutivas. Su efecto en reas lmbicas en especial hipotlamo lleva a sus efectos adversos de restriccin en el crecimiento, falta de sueo y apetito.
Farmacocintica y Farmacodinamia
Eleva el nivel de alerta del SNC, lo que se ve en ondas de bajo voltaje. Incrementa los mecanismos excitatorios del cerebro, a la vez que aumenta aquellos mecanismos responsables por la inhibicin. Esto resulta en una mejor concentracin, coordinacin motora y control de los impulsos.
Es rpidamente absorbido en el tracto gastrointestinal (Tmx = 1 a 2 horas), y en forma casi completa. Debido a este efecto de primer paso, la biodisponibilidad sistmica es de alrededor de un 30%. La presencia de alimentos en el estmago acelera la velocidad de absorcin pero no la cantidad total absorbida. La rapidez con que se absorbe la sustancia desempea un papel importante en la efectividad, lo que hara a la preparacin de liberaciones controladas ms conveniente.
Farmacocintica y Farmacodinamia
La unin a las protenas es baja. Por ser una sustancia alcalina, se une a glicoprotenas alfa y lipoprotenas y poco a la albumina(15%). Un 85% de la concentracin de la droga cruza la BHE. Las concentraciones plasmticas mximas son alcanzadas alrededor de 2 horas despus de la administracin oral. El rea bajo la curva de concentracin en plasma (AUC) y el pico de concentracin (Cmx) son proporcionales a la dosis. La vida media de la sustancia es de 3 horas, y los efectos clnicos se prolongan entre 2 y 4 horas. Esto demanda mltiples dosificaciones a lo largo del da. La razn del rpido metabolismo se debe a la dbil unin a protenas plasmticas, que impide su distribucin en los depsitos grasos. Se excreta principalmente como metabolito en la orina, apareciendo pequeas cantidades en las heces. El mayor metabolito es el cido ritalnico, el cual es farmacolgicamente inactivo. Menos de un 1% de la droga es eliminada por la orina en forma inalterada.
APLICACIONES
Dosis bajas mejoran el desenvolvimiento en tareas de memoria de trabajo tanto en pacientes con TDAH como sin la enfermedad. El PET ha mostrado que este disminuye el flujo cerebral en regiones prefrontales dorsolaterales y posteriores parietales de la corteza lo que mejora el desempeo en estas tareas. Tambin mejoran activacin y atencin. Es dado ampliamente en nios aprobado por FDA y en Europa. El estudio MTA ha demostrado que es superior a la terapia comportamental, en especial en el subtipo hiperquintico del TDAH.
APLICACIONES
El PATS (Preschool ADHD Treatment Study) documento la eficacia y seguridad del metilfenidato de liberacin inmediata en menores de 6 aos, pero con menor respuesta y mas efectos adversos en comparacin con los escolares. El MTA (Multimodal Treatment Study of ADHD) mostro adems la eficacia de la liberacin sostenida, y los beneficios de la liberacin inmediata comparado con el tratamiento comportamental durante el primer ao.
TITULACION
Usualmente se inicia con los de liberacin inmediata as tres veces al da inicialmente 55 2.5 mg o 10105 mg (depende del peso), y se debe monitorizar por padres y profesores e incluso el nio, usando las escalas como la abreviada de Conners. En la primera etapa el monitoreo debera ser diario, por lo menos semanal. Los aumentos se deberan hacer semanales. Incluso algunas veces diaria.
TITULACIN
Mientras hay efectos teraputicos cuando se alcanzan dosis de mas de 0.7mg/kg/dosis se pueden hacer evidentes los efectos adversos. El monitoreo debe incluir crecimiento, peso, ritmo cardiaco, presin arterial, as como por signos de depresin, anhedonia, perseveraciones.
El tratamiento con medicacin de liberacin sostenida se recomiendan en algunos nios y se podran usar desde el inicio. La ventaja radica en la privacidad del nio, al no tener que darlo en la escuela o al contrario para asegurar as la medicacin escolar. Las diferentes presentaciones tienen diferentes duraciones Concerta XL dura 12 horas, Equasym XL y Ritalin LA 8 horas y los parches tambin duran lo mismo.
TITULACIN
Algunos estudios han mostrado muerte sbita, ataques de epilepsia, falla heptica y anormalidades en la conduccin cardiaca. Hay factores conocidos que pueden llevar a aumentar este riesgo. Como son el antecedente de enfermedad cardiaca, problemas respiratorios, sincope al ejercicio o historia de muerte sbita en la familia jvenes. Esto debera llevar a realizar exmenes cardiacos complementarios. Se deben manejar con cuidado en pacientes con autismo y Tourette, pues los pueden empeorar. Se ha visto que en nios ansiosos estos tienen menos efecto teraputico.
METILFENIDATO = COCAINA?
Se dijo que los abusadores crnicos de cocana, no diferenciaban entre esta y el metilfenidato. Ambos ejercen su efecto inhibiendo la recaptacin de dopamina. Su incremento en el eje mesolmbico cortical, activa una va de recompensa. El metilfenidato ocupa en dosis teraputicas el 78.5% de los receptores, mas que la cocana, pero esta tiene su potencial de abuso en la rapidez con que se liga a los receptores, lo que lleva a una estimulacin psicotrpica sbita y drstica. Mientras que el metilfenidato lo hace lenta y progresivamente. Adems as como la cocana, se une de forma rpida, se desliga rpido lo que aumenta su potencial adictivo.
PRESENTACIONES
A mediados de los noventa la salida al mercado de las presentaciones de liberacin controlada del (Concerta, Metadate CD, Ritalin LA, and Focalin LA). Se desarrollaron para remplazar los regmenes de liberacin inmediata y mejorar adherencia y disminuir efecto adversos. Las presentaciones del metilfenidato son en tabletas de liberacin inmediata, en tabletas masticables, en una solucin (lquido), en tabletas de accin intermedia (liberacin prolongada), en cpsulas de accin prolongada (liberacin prolongada) y en tabletas de accin prolongada (liberacin prolongada). Se usan dos al da en el caso de los nios; preferentemente, entre 35 y 40 minutos antes de las comidas. Por lo general, las tabletas de accin intermedia y liberacin prolongada (Ritalin SR, Metadate ER, Methylin ER) se toman una o dos veces al da, por la maana y, a veces, temprano en la tarde, entre 30 y 45 minutos antes de las comidas. Por lo general, la cpsula de accin prolongada y liberacin prolongada (Metadate CD) tambin se toma una vez al da antes del desayuno; por lo general, la tableta (Concerta) y la cpsula (Ritalin LA) de accin prolongada y liberacin prolongada se toman una vez al da, por la maana, con o sin alimentos.
PRESENTACIONES
Las de accion corta (3 a 5hr), como Ritalin, Methylin, son una mezcla racemica de I-enantiomeros y D-enantiomeros, siendo estos ultimos mas activos farmacologicamente. Se absorben rapidamente y su accion se ve alrededor de 30 a 60 minutos. Datos de seguimiento a ocho aos han mostrado que la mejoria con estos tratamientos farmacologicos persisten en comparacion con placebo pero son similares a la terapia comportamental. Las de accin intermedia (8hr) como Ritalin LA y SR, Metadate ER. Que funcionan a travs del uso de capsulas, con componentes que permiten la liberacin lenta en el tracto gastrointestinal por un mtodo de pulsos. Pero se ha visto que estas presentan su efecto mas tardo que las de accin corta, con similares efectos adversos.
PRESENTACIONES
Las de accin larga (12hr) Concerta y Focalin XR. Se ha establecido que sus efectos teraputicos y adversos son similares a las de accin corta clsicas. Usan mtodos como el OROS o liberacin oral osmtica controlada (Concerta), que funciona a travs de la liberacin inicial de metilfenidato de accin corta que a su vez activa la liberacin sostenida en el otro empaque de la capsula. Existe de liberacin transdermica, se llama Daytrana, consiste en un parche con 3 capas, la primera de polister/etileno vinil. La segunda una formulacin adhesiva que incluye la medicacin y una tercera protectora que permite la remocin del parche una vez se ha usado. Su dosis depende del tamao del parche existen cuatro tamaos. Se recomienda aplicar en las caderas dos horas antes de que inicie su efecto. Dura de 9 a 12 horas. Puede presentar reacciones en piel, adems de efectos secundarios similares a las de uso oral.
ESTIMULANTES
En 1937 Bradley report el uso de anfetamina sulfato racemica (Benzadrine) en los trastornos de comportamiento en nios cuando el ismero dextroanfetamina demostr que aumentaba la vigilia y el estado de alerta, para promover un mejor rendimiento fsico y mental, y para suprimir el apetito
Dextroanfetamina
Pemolina
vyvanse
Farmacocintica: general
Se caracterizan por una rpida absorcin, baja unin a protenas y un rpido metabolismo extracelular
farmacodinamia
Actan causando liberacin de Dopamina de los axones, bloquean su recaptacin, por lo tanto retardan el metabolismo y aumentan el efecto de esta
La liberacin de la dopamina es un proceso de dos pasos: 1) la liberacin de las vesculas en la terminal presinptica y luego 2) la liberacin de la terminal presinptica en la hendidura sinptica.
farmacodinamia
En el estriado, el aumento de catecolaminas potencia las funciones pre frontales a travs de vas estriado frontales. La disfuncin pre frontal incluye deficiencia en el control inhibitorio y la memoria de trabajo.
Dextroanfetamina
Dextroanfetamina
Aprobada por la FDA para el tto de TDAH, de las primeras aprobadas para el manejo en nios de 3 aos de edad
Alcanza niveles mximos en sangre a las 2 a 3 horas La vida media es aproximadamente de 6 a 8 horas.
Altamente liposolubles, lo que permite rpida distribucin en los tejidos y su paso por la BHE
Janicak, P, et al. Principles and practice of psychopharmacotherapy. Psychopharmacotherapy in early life. Lippincott Williams & Wilkins. Fourth Edition. 2006.
Aunque se metaboliza parcialmente en hgado, casi la mitad es excretada sin cambios en orina a las 24 hrs.
Presentacin
Dexedrine Tabletas de 5 mg
Estructura qumica
Dosis
Nios menores de 3 aos: no ha sido aprobado el uso
Nios entre los 3 y 5 aos: iniciar 2.5 mg diarios. Incrementar dosis 2.5mg una o dos veces por semana
Nios de 6 aos o mayores. Iniciar 5 mg diarios; aumentar 5 mg una o dos veces por semana.
GREEN, W.H.: Child and Adolescent Clionical Psychopharmacology. Third Edition. Williams and Wilkins. Pediatric Psychofarmacology.
La dosis ptima individual esta entre 0.15 y 0.5 mg/kg para cada dosis
Pemolina
Pemolina
No es de primera eleccin para el tto del TDAH Su mecanismo de accin es similar al metilfenidato y anfetaminas, pero tiene estructura qumica diferente y tiene mnimos efectos simpaticomimticos Acta principalmente sobre la dopamina mediante la liberacin de vesculas y el bloqueo de su recaptacin
GREEN, W.H.: Child and Adolescent Clionical Psychopharmacology. Third Edition. Williams and Wilkins. Pediatric Psychofarmacology.
Pemolina
Tiene un pico en sangre en 2 a 4 horas Su vida media es aproximadamente 12 horas. Se une parciamente a protenas (50%) Un 90% de la dosis oral es excretado por rin; la excrecin incluye un 40-50% de pemoline no metabolizado y otro porcentaje del metabolismo heptico Las ventajas de este medicamento esta relacionada con los pocos efectos cardiovasculares por su pobre accin simptica Su vida media permite una sola administracin oral en la maana
GREEN, W.H.: Child and Adolescent Clionical Psychopharmacology. Third Edition. Williams and Wilkins. Pediatric Psychofarmacology.
Sin embargo su efecto clnico no es mayor que el del MPH ni dextroanfetaminas y la mejora ocurre de manera gradual y progresiva
FDA emiti alerta (2005) por el riesgo de falla heptica aguda y hepatotoxicidad.
Se ha descrito que 1-3% de nios con elevacin de enzimas hepticas con el uso de este medicamento tenan mejora reversible despus de la suspensin
presentacin
Cylert Tabletas 18.75 mg, 37.5 mg, 75 mg
Estructura qumica
Lisdexanfetamina dimesilato
Lisdexanfetamina dimesilato
Aprobada por la FDA en USA en el 2007 para el uso en pacientes entre los 6 y 7 aos con diagnostico de TDHA Pro frmaco inactivo Durante su fabricacin, d- anfetamina se inactiva al unirla con un aa de lisina Se absorbe en el TGI
Despus de su ingesta, la hidrolisis enzimtica transforma la Lisdexanfetamina en L-lisina y danfetamina en sangre Se considera que el proceso de hidrolisis es el responsable de la larga duracin de este medicamento Las comidas no afectan su absorcion
El alimento no afecta la activacin del medicamento Esta disponible en capsulas de 30-50- 70 mg 20 30 mg es recomendable al inicio del tratamiento La dosis se puede incrementar 10-20 mg/semana segn la tolerancia y la indicacin clnica. Dosis mxima aprobada por la FDA 70 mg/da
Adderall
Compuesto de cuatro porciones iguales de anfetamina: - d- anfetamina sacarata - d- anfetamina sulfato - d,l- anfetamina sulfato - d,l- anfetamina aspartato
May DE, Kratochvil CJ. Attention- Deficit Hyperactivity Disorder Recent Advances in Paediatric Pharmacotherapy. Drugs 2010, 70 (1); 15-40.
Janicak, P, et al. Principles and practice of psychopharmacotherapy. Psychopharmacotherapy in early life. Lippincott Williams & Wilkins. Fourth Edition. 2006.
Potencia la liberacin de NE y DA Aprobada por la FDA para ADHD y narcolepsia La vida media es de 2 a 3 horas Niveles mximos en sangre entre 1.5-2.5 horas Se excreta completamente por orina a las 1224 horas
May DE, Kratochvil CJ. Attention- Deficit Hyperactivity Disorder Recent Advances in Paediatric Pharmacotherapy. Drugs 2010, 70 (1); 15-40.
Dosis en nios mayores de 3 aos es 2.5 a 40 mg por da dependiendo de la edad, peso y respuesta
Efectos adversos
Efectos adversos con dosis teraputicas : boca seca, alteraciones GI, taquicardia, insomnio, inquietud motora. Menos frecuente: agitacin, confusin, disforia, delirium, palpitaciones Inicialmente pueden tener hiporexia Otros efectos adversos: precipitacin de mana en ptes predispuestos, arritmias cardiacas, dilatacin pupilar, ligero temblor en extremidades
Kaplan and Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry. 8Th edition. Vol II
Contraindicaciones
Precaucin en nios con ansiedad marcada o agresin porque pueden incrementar los sntomas
GUIAS Y CONSENSOS
Como conclusiones relevantes hacemos constar que los trastornos de tics/Tourette, la epilepsia, y el antecedente del abuso de sustancias no son contraindicaciones para el uso de estimulantes, aunque debern ser utilizadas con precaucin. En el mismo nivel, enfatizamos que no existe riesgo adictivo en las formulaciones y dosis recomendadas de los frmacos estimulantes.
En algunos estudios publicados de farmacoeconoma, se concluye que el tratamiento a mediano y largo plazo es benfico, y que impacta positivamente en la calidad de vida de los pacientes. Las comorbilidades en el TDAH son ms la regla que la excepcin, hasta dos terceras partes de los pacientes con TDAH presentan otro trastorno comrbido.
Palacio J, De la Pea-Olivera F, Palacios-Cruz L, Ortiz-Len S. Algoritmo Latinoamericano de Tratamiento Multimodal del Trastorno por Dficit de Atencin e Hiperactividad (TDAH). Rev Colom Psiquiat. 2009; 38 (S-1): 35S-65S.
Palacio J, De la Pea-Olivera F, Palacios-Cruz L, Ortiz-Len S. Algoritmo Latinoamericano de Tratamiento Multimodal del Trastorno por Dficit de Atencin e Hiperactividad (TDAH). Rev Colom Psiquiat. 2009; 38 (S-1): 35S-65S.
Palacio J, De la Pea-Olivera F, Palacios-Cruz L, Ortiz-Len S. Algoritmo Latinoamericano de Tratamiento Multimodal del Trastorno por Dficit de Atencin e Hiperactividad (TDAH). Rev Colom Psiquiat. 2009; 38 (S-1): 35S-65S.
ANFETAMINAS
METILFENIDATO
METILFENIDATO
ANFETAMINAS
METILFENIDATO
NNT
Anfetaminas = 2 Metilfenidato = 2.6
Arnold L (2000) Methylphenidate vs. amphetamine: comparative review. J Atten Disord 3:200211