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FARMACOLOGA SISTEMA ENDOCRINO

Prof. Hernn Vidal Martin

Diabetes Mellitus
a. Grupo de enfermedades Crnicas (de por vida) Ocupan el cuarto lugar entre las causas de muerte en EE.UU Afecta a 12 millones de personas por efectos cardiovasculares generalizados Hay incapacidad para producir o para usar la insulina. Existe aumento de glucosa en sangre (hiperglucemia) Hay excrecin urinaria de glucosa (glucosuria) Por sus sntomas se singularizan por las tres pes: Poliuria: produccin excesiva de orina por incapacidad de los riones para reabsorber agua b. Polidipsia: sed excesiva y por lo tanto abundante ingestin de lquidos c. Polifagia: ingestin excesiva de alimentos

Existen dos tipos : 1. Diabetes mellitus tipo I o insulino dependiente Se debe a la deficiencia absoluta de insulina Surge en personas menores de 20 aos y persiste a lo largo de la vida Es autoinmunitaria, el sistema inmunitario destruye las clulas beta del pncreas La glucosa no entra en las clulas de todo el cuerpo Se utilizan los cidos grasos en la produccin de ATP Se acumulan productos secundarios de la degradacin llamados cetonas o cuerpos cetnicos Produce la variante de acidosis llamada cetoacidosis que disminuye el pH sanguneo y puede llevar a la muerte Por el transporte de lpidos de los sitios de almacenamiento a las clulas se depositan lpidos en las paredes vasculares lo que genera: - aterosclerosis - problemas cardiovasculares - vasculopata perifrica - cardiopata isqumica - ceguera a raz de cataras (acumulacin excesiva de glucosa en las protenas del cristalino, lo cual produce opacidad)

2. Diabetes mellitus tipo II no insulino dependiente Es ms frecuente que el tipo I, 90% de los casos
Ocurre en personas mayores de 33 aos con sobrepeso

Sus sntomas clnicos son leves y la glucemia se puede controlar mediante dieta, ejercicio fsico y reduccin ponderal
En algunos casos se utilizan frmacos para estimular la secrecin de insulina La mayora de los pacientes tienen insulina suficiente y la diabetes se origina cuando las clulas blanco se vuelven menos sensible a la hormona por deterioro en la regulacin de sus receptores

Tratamiento farmacolgico
Se emplean varios preparados de insulina, hasta ahora todos administrados por va Parenteral (Diabetes Tipo 1) y un grupo de Hipoglucemiantes orales (Diabetes tipo 2) Insulina Accin: El receptor para insulina es una glucoproteina de cuatro subunidades. Tiene dos subunidades alfa y dos subunidades beta unidas por uniones disulfuro. Las cadenas alfa son enteramente extracelulares mientras que las beta son extracelulares, transcelulares (membrana) e intracelulares La insulina se une a la porcin N-terminal de la subunidad alfa y al hacerlo ocasiona un cambio conformacional de la subunidad beta, Cambio que estimula la actividad quinasa del receptor desencadenando eventos intracelulares que favorecen el transporte de la glucosa al interior de la clula

Organismo No-Diabtico

ORGANISMO DIABTICO

El nico mecanismo por el cual las clulas pueden tomar la glucosa es por difusin facilitada a travs de los transportadores de glucosa.
En muchos tejidos, el msculo como primer ejemplo, el mayor transportador de glucosa es llamado GLUT4, que est disponible en la membrana a travs de la accin de la insulina En ausencia de insulina, el transportador de glucosa GLUT4 est presente en vesculas citoplasmticas, donde ellos son intiles para el transporte de glucosa. La unin de la insulina con el receptor especfico conduce rpidamente a la fusin de aquellas vesculas y a la insercin de los transportadores de glucosa dando a la clula la habilidad suficiente para tomar la glucosa extracelular. Cuando los niveles de insulina en sangre disminuyen los receptores no se hallan ocupados y los transportadores de glucosa son reciclados en el citoplasma.

Fuentes de insulina 1. Procedencia animal porcina o bonina 2. Procedencia humana: semisinttica derivada de insulina porcina por medio de la tcnica de DNA recombinate: Es una molcula de ADN artificial formada de manera deliberada in vitro por la unin de secuencias de ADN proveniente de dos organismos de especies diferentes que normalmente no se encuentran juntos. En este proceso se sintetiza el gen de la insulina o del precursor, la proinsulina y se inserta en una bacteria o levadura (E. coli o Bacilus subtilus) que reconocen como propios a esos genes e inducen la produccin de proinsulina, de la cual se obtiene insulina y pptido C

Tipos de insulina: 1. Insulina de accin ultrarpida o ultracorta (Aspart y Lispro) 2. Insulina de accin rpida o corta R 3. Insulina de accin intermedia: NPH N (Neutral Protamine Hagedorn) y lenta 4. Insulina de accin prolongada (ultralenta y ultra) Glargina y Detemir

1.

Insulinas de accin ultracorta Tienen mayor velocidad de absorcin a partir del tejido graso subcutneo El inicio de accin Lispro es de 0 a 15 min Alcanza una CMax de 30 a 80 min Su accin termina de 3 a 5 horas Se encuentran en solucin y se pueden administrar por va subcutnea Es posible inyectarlas de inmediato antes o incluso despus de las comidas

Ventajas sobre la insulina regular Mejor control posprandial Menor riesgo de hipoglucemia posprandial y nocturna Gran conveniencia para el paciente por su aplicacin ms cercana a la hora de la ingesta de alimentos Mejor control glucmico en aquellos que reciben tratamiento con infusin subcutnea continua

Tratamiento de la resistencia a la insulina humana regular mediada por anticuerpos

Desventaja Menor duracin de su accin con respecto a otras insulinas y la necesidad por ello de aumentar el nmero de aplicaciones o dosis de insulina intermedia

2.

Insulinas de accin rpida o corta R Es cristalina soluble Es la nica que se puede administrar por va intravenosa, acta de inmediato Por va subcutnea su accin se inicia dentro de los 30 a 60 min Alcanza su CMAX dentro de un perodo de 2 a 4 horas despus de la administracin Es efectiva por alrededor de 6 a 8 horas Por va subcutnea tiene un inicio de accin ms lento y una duracin ms prolongada en comparacin a lo que sucede en condiciones fisiolgicas Se recomienda usarla 30 min antes de la ingesta de alimentos El objetivo de usar la insulinaR es evitar la hiperglicemia posprandial, as como controlarla lo ms rpido posible Si se mezcla con insulina N la R debe cargarse primero en la jeringa para evitar que el frasco se contamine con la insulina N La combinacin de R y N reduce el nmero de inyecciones al da y permite un mejor control de la glucemia antes, durante y despus de los alimentos

3.
4.

Insulinas de accin intermedia: En este grupo existen dos insulinas la NPH y la Lenta Su accin se inicia 1 a 2 horas despus de administrada Su Cmax se produce 6 a 12 horas ms tarde Es efectiva durante 18 a 24 horas La insulina N puede mezclarse en la misma jeringa con la R sin ningn problema La insulina L causa retardo significativo en el inicio y Cmax de accin de la insulina R
Insulina de accin prolongada o ultralarga (Glargina) Es el nico anlogo de la insulina que proporciona 24 horas de control de la glucosa Se administra una vez al da Est indicada en pacientes con diabetes tipo 1 como tipo 2 quienes requieren tratamiento con una insulina basal

Reacciones adversas a la insulina Hipoglucemia Se origina por retraso en la toma de un alimento Ejercicio fsico inusual Dosis de insulina demasiado grande para las necesidades inmediatas del paciente
Lipodistrofia Depresin de la piel debido a la perdida de tejido celular subcutneo en el sitio de la inyeccin de insulina sobre todo en nios y adolescentes Se cree que quizs se deba a una reaccin inmunolgica Mejora con el cambio a otra insulina ms purificada Lipohipertrofia Acumulacin de tejido graso en el sitio de la inyeccin Se evita cambiando el sitio de inyeccin cada semana o mximo cada 15 das dejando 3.5 ml entre cada inyeccin y no reutilizar el material (agujas y jeringas)

Dosis y concentraciones Para propsitos teraputicos, las dosis y concentraciones de insulina son expresadas en unidades (U). Una concentracin de 100 U/ml, equivale aproximadamente a 3,6 mg de insulina por mililitro (0,6 mM). Los viales de insulina tienen un volumen de 10 ml

Tiempo de accin de los tipos de insulina ms conocidos

Hipoglucemiantes orales
1. Sulfonilureas Primera generacin: tolbutamida, clorpropamida Segunda generacin: glibenclamida, glipicida, gliclacida Tercera generacin: glimepirida

2. Biguanidas: metformina
3. Tiazolidinedionas: rosiglitazona, pioglitazona

4. Inhibidores de la alfa- glucosidasa: acarbosa, miglitol


5. Metiglinidas: nateglinida, reoaglinida

1. Sulfonilureas: Clorpropamida,tolbutamida, glibenclamida Clorpropamida Accin: Estimulan la liberacin de insulina de las clulas beta del pncreas Inhiben la salida de K+ de la clula beta pancretica lo que conduce a la despolarizacin de la membrana y a la entrada de calcio extracelular, el cual favorece la exocitosis de los grnulos de insulina. Aumentan el nmero de receptores de insulina en los tejidos blanco, y mejoran la utilizacin de la glucosa mediada por la insulina de manera independiente. Aumentan la sensibilidad de los tejidos perifricos a esta hormona, siendo tiles en el tratamiento de diabticos tipo 2 Efecto: Disminuyen los niveles de glucosa Administracin: Oral Indicaciones: Diabetes mellitus tipo 2, cuando la hiperglucemia no puede ser controlada por la dieta

Efectos adversos: En general son bien toleradas. La hipoglucemia puede ser bastante grave en pacientes de edad avanzada y en los de disfuncin renal Clorpropamida con alcohol se puede producir una reaccin didulfiram por rubor, nuseas y cefalea. Fatiga, mareos parestesia vrtigo, tinitus

2. Biguanidinas: Metformina, fenformina Metformina Accin: El mecanismo exacto de la accin de las biguanidas no se entiende por completo. Efectos: No afectan la liberacin de insulina Pueden tambin ser efectivas en la diabetes mellitus tipo 1 en conjunto con la terapia insulnica Disminuyen la produccin heptica de glucosa y reducen la absorcin intestinal Mejoran la sensibilidad a la insulina por incrementar la captura y utilizacin de glucosa perifrica Administracin: Oral Indicaciones: En diabetes mellitus tipo 2 como monoterapia en pacientes con sobre peso o en combinacin con sulfonilureas. Efectos adversos: Diarrea, nuseas, vmito. Dolor abdominal, flatulencia, sabor metlico, dermatitis, acidosis lctica

3. Tiazolidinedionas: Pioglitazona, rosiglitazona Pioglitazona Accin: Agonistas selectivos y potentes de los receptores blanco para la accin de la insulina, como tejido adiposo, msculo esqueltico e hgado. Pioglitazona disminuye la resistencia a la insulina en la periferia, tejido muscular, adiposo y en el hgado, lo que comporta un aumento de utilizacin de la glucosa dependiente de la insulina y una disminucin de la produccin heptica de glucosa, respectivamente. Efecto: El efecto de las tiazolidinedionas es la captacin de glucosa y su utilizacin en los rganos perifricos, la liplisis y la adipognesis. Disminuyen los niveles de glucosa mejorando la sensibilidad a la insulina Administracin: Oral Indicaciones: Diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucmico junto con medidas dietticas y ejercicio Efectos adversos: Cefalea, edema, produce expansin del volumen plasmtico y puede empeorar o descompensar a pacientes con IC Hipoglucemia (en tratamiento combinado)

4. Inhibidores de la alfa- glucosidasa: acarbosa, miglitol Acarbosa Accin: Inhibicin competitiva y reversible de la alfa- amilasa pancretica y alfa- glucosidasa intestinal, enzimas que hidrolizan los disacaridos, trisacridosi y oligosacridos Efecto: Disminuyen los niveles de glucosa Retardan la absorcin de glucosa y disminuye la hiperglucemia postprandial No afectan la secrecin de insulina Administracin: Oral Indicaciones: Diabetes mellitus tipo 2 con hiperglucemia que no se puede controlar por dieta sola o dieta y sulfonilurea. Ajustar dosis cada 1 o 2 semanas segn glucosa postprandial de 2 hrs. Y de la tolerancia al frmaco. Efectos adversos: Dolor abdominal, diarrea, flatulencia, disminucin de los niveles de hierro srico

5. Meglitinidas: Nateglinida, repaglinida Nateglinida Accin: Bloquean los canales de K+ sensibles al ATP en las clulas beta Comparten un mecanismo de accin similar con las sulfonilureas, con una cintica de unin ms rpida al canal de potasio. Provocan un rpido aumento de secrecin de insulina preformada en el torrente sanguneo; por eso se utilizan antes de las comidas principales y si el paciente no se alimenta puede no consumirlas (Figura 2). Efecto: Estimulan la liberacin de insulina Administracin: Oral Indicaciones: Diabetes mellitus tipo 2 no controlada con medidas dietticas y ejercicio En hiperglucemia postprandial con diagnstico reciente en monoterapia o en combinacin con metformina Efectos adversos: Cefalea, nuseas, diarrea, vmito, bronquitis, hipoglucemia