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Quimioterapia antituberculosa

Los objetivos de la quimioterapia antituberculosa son: -La eliminacin rpida de los bacilos -La prevencin de la recadas Tambin se pretende impedir la infeccin de individuos que se encuentran en contacto intimo con casos activos.

Teniendo en cuenta las caractersticas de los frmacos antituberculosos actualmente disponibles se deben tener en cuenta dos principios fundamentales:

-La teraputica debe consistir siempre en dos o mas frmacos a los que los bacilos son sensibles. -El tratamiento debe mantenerse durante 3-6 meses una vez que el esputo se ha hecho negativo.

La lentitud de la accin quimioterpica obliga a hacer tratamientos largos, esto disminuye el cumplimiento teraputico de los pacientes, lo que provoca la aparicin de recadas e incrementan el costo del tratamiento. Esto ha impulsado el diseo de regmenes teraputicos de duracin mas corta de la que clsicamente se consideraba optima

Han surgido cepas de Mycobacterium tuberculosis con multirresistencias a cinco frmacos, incluidos los mas utilizados:
-isoniazida -rifampicina -estreptomicina -etambutol -pirazinamida

Clasificacin de los frmacos antituberculosos Guardan muy poca relacin en sus estructura o en su mecanismo intimo de accin, esto se debe a la eficacia de su administracin combinada, suelen dividirse en base a su valor teraputico en dos grandes grupos: -Principales o de primera lnea -Secundarios o menores

Los frmacos principales o de primera lnea poseen un alto ndice eficacia/riesgo por lo que deben emplearse en primer lugar: -isoniazida -rifampicina -etambutol -estreptomicina -pirazinamida

Secundarios o menores tiene un ndice eficacia/riesgo menor, pero pueden resultar muy eficaces cuando la toxicidad de los anteriores o la resistencia a ellos desarrollada hace imposible su utilizacin: -capreomicina -kanamicina -etionamida -acido paraaminosaliclico (PAS) -cicloserina

Los frmacos antituberculosos matan al M.tuberculosis en su fase de divisin, la frecuencia con que el bacilo se multiplica y la intensidad de su actividad metablica varia en funcin de la concentracin de oxigeno(bacilo aerobio) y del pH del medio en que se encuentra.

En las cavidades pulmonares, donde la tensin de oxigeno es alta y el medio es neutro o alcalino, las condiciones son optimas para la divisin del bacilo, en el ambiente intracelular del macrfago, pobre en oxigeno y de pH acido, la multiplicacin es escasa, en las lesiones caseosas cerradas las condiciones son intermedias.

La isoniazida y la rifampicina son buenos tuberculicidas de los bacilos que se encuentran en espacios extracelulares cavitarios, en los intracelulares de los macrfagos y en las lesiones caseosas

La rifampicina y la pirazinamida son mas activas que la isoniazida frente a los bacilos que se replican lenta o intermitentemente dentro de los macrfagos o en las lesiones caseosas cerradas(bacilos que provocan recadas).

La estreptomicina es bactericida exclusivamente con los bacilos de divisin rpida y localizacin extracelular, el etambutol no es bactericida sino bacteriosttico, tiene la capacidad de retrasar la aparicin de resistencias de los bacilos a los dems frmacos.

Isoniazida

Actividad antituberculosa y mecanismo de accin: Su actividad es especifica frente a las micobacterias tuberculosas, careciendo de accin contra otros microorganismos, es altamente eficaz frente a M.tuberculosis (CMI: 0.025-0.5 g/ml) y M.Bovis.

Es altamente bactericida contra los bacilos en fase de crecimiento rpido, tanto extracelulares como intracelulares, es bacteriosttico contra los bacilos en estado de reposo.

Continua siendo el mejor compuesto antimicobacteriano (individual) por su ndice eficacia/riesgo, bajo costo, facilidad de administracin y aceptacin por parte de los pacientes, constituye la base de los diversos regmenes de administracin.

Por la frecuencia con que pueden aparecer resistencias a la isoniazida, nunca se administra sola.
La resistencia aparece in vivo en el curso de un tratamiento con isoniazida sola y se debe a la seleccin natural de cepas resistentes a medida que van desapareciendo las sensibles.

La isoniazida afecta numerosas funciones biolgicas del bacilo, su accin primaria es la de inhibir la sntesis de los cidos miclicos (componentes lipdicos especficos e importantes de las membranas de las micobacterias).

Tiene la capacidad para interferir en el alargamiento de un acido graso de 26 carbonos con lo que inhibe la sntesis de cidos grasos de cadena muy larga, la desestructuracin de la membrana implica la incapacidad del bacilo para crecer y dividirse as como la perdida de la viabilidad.

Reacciones adversas e interacciones


Deben vigilarse los signos de alteracin heptica y de alteracin neurolgica, la alteracin heptica no es frecuente pero puede llegar a provocar hepatitis entre las 4 y las 8 semanas de tratamiento y necrosis, la incidencia de la hepatitis aumenta con la edad.

Produce neuritis perifrica, neuritis ptica con atrofia, sacudidas musculares, convulsiones, ataxia, mareo, parestesias, encefalopata toxica y alteraciones mentales de diverso tipo incluidas las de carcter psictico. Otras reacciones son: erupciones, fiebre, trastornos hematolgicos, vasculitis, sndromes artrticos y molestias gstricas.

Rifampicina
Actividad antimicrobiana y mecanismo de accin Es un derivado semisinttico de un antibitico complejo macrocclico, la rifampicina B, es un antibitico de amplio espectro que inhibe el crecimiento de numerosas micobacterias tanto tpicas como atpicas y de bacterias gram+ y gram-.

Es bactericida contra formas intracelulares y extracelulares de M.tuberculosis, M.Bovis y casi todas las cepas de M.kansasii, son susceptibles algunas cepas de micobacterias atpicas, es activa frente a diversas cepas de staphylococcus aureus, neisseria meningitidis, legionella, haemophilus influenzae, escherichia coli, pseudomonas, proteus y klebsiella.

Se fija de manera especifica a la subunidad de la ARNpolimerasa dependiente del ADN de los bacilos y las bacterias, inhibe su actividad y suprime la iniciacin de la formacin de las cadenas de ARN, esta accin no se lleva a cabo en la ARN-polimerasa del ncleo de clulas eucariotas Desaparecen los ribosomas de los bacilos.

Aparece resistencia con rapidez tanto en micobacterias como en otras bacterias si se administra sola, esta aparicin se demora cuando se administra con isoniazida, etambutol, estreptomicina u otros frmacos antimicobacterianos, la resistencia se debe a modificaciones en la ARN polimerasa que impiden la fijacin del antibitico.

Se elimina en gran parte por la bilis y el rin, en el intestino entra en la circulacin enteroheptica. Interacciones:
La probenecida reduce su excrecin al bloquear la captacin heptica, la isoniazida incremente la semivida de la rifampicina al interferir en su metabolismo.

Reacciones adversas

Puede producir inicialmente algunas molestias digestivas, erupcin cutnea, algias musculares y articulares, calambres en las extremidades, la reaccin mas frecuente es de carcter heptico.

Puede aparecer una ictericia asintomtica de tipo colestsico debido a fenmenos de competencia entre la captacin de bilirrubina y el frmaco en la clula heptica y que se resuelve en pocos das, signos de disfuncin heptica en alcohlicos, enfermos hepticos, en quienes reciben isoniazida simultneamente y en los nios.

Sntomas de tipo neurolgico: Fatiga, somnolencia, cefalea, mareo, ataxia, desorientacin, falta de concentracin y parestesias. Debe indicarse a los pacientes que la orina, las heces, la saliva, el sudor, el semen y las lagrimas pueden teirse de rojo o naranja.

Esta indicada en la tuberculosis, en ciertas micobacterias atpicas y en la lepra, en asociacin con vancomicina se puede emplear en infecciones por S.aureus resistentes a meticilina y en infecciones por Legionella en asociacin con eritromicina.

Etambutol Actividad antituberculosa y mecanismo de accin. Es un frmaco sinttico que acta exclusivamente sobre las micobacterias en fase de crecimiento: M.Tuberculosis, M.Bovis, la mayora de las cepas de M.kansasii y algunas atpicas no fotocromgenas.

Su accin es bacteriosttica, incluso sobre cepas resistentes a la isoniazida y la rifampicina, el mecanismo no esta aun bien definido: a la concentracin de 1/ml parece que inhibe la sntesis de ARN u otro material intracelular.

La resistencia al etambutol se produce lentamente y su incorporacin al tratamiento consiste en demorar la aparicin de resistencias a otros tuberculicidas.

Reacciones adversas A las dosis recomendadas es muy poco toxico, en algunas ocasiones puede producir algunas reacciones de hipersensibilidad con fiebre, artralgia, erupciones cutneas y prurito, molestias gastrointestinales, cefalea, mareo, desorientacin y alucinaciones. Puede producir hiperuricemia por competir con la secrecin tubular de acido rico.

Aplicaciones teraputicas En el tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, de forma asociada, es eficiente en casos de recadas y cuando hay probabilidad de que las cepas hayan desarrollado resistencia a isoniazida y rifampicina.

Estreptomicina

Su accin es solo bacteriosttica y acta exclusivamente sobre los bacilos de localizacin intracelular, es frecuente que un paciente con resistencia primaria a la isoniazida tambin la presente para la estreptomicina.

Pirazinamida Es un anlogo de la nicotinamida con actividad antituberculicida solo en medio acido, su eficacia es mxima frente a los bacilos de localizacin intracelular dentro de los macrfagos, se incorpora a los tratamientos modernos de duracin corta en asociacin con la isoniazida y la rifampicina, se desconoce su mecanismo de accin.

Reacciones adversas
La mas importante es la hepatotoxicidad que guarda relacin con la dosis, es necesario vigilar la funcin heptica, puede producir hiperuricemia que puede llegar a los 12-14 mg/dl, por inhibir la secrecin de acido rico, en ocasiones provoca malestar, artralgias, fiebre, molestias digestivas, erupcin cutnea y foto sensibilidad.

Frmacos de segunda lnea -Etionamida -Cicloserina -Capreomicina -Acido paraaminosaliclico

Norma Oficial Mexicana NOM-006-SSA2-1993 para la Prevencin y Control de la Tuberculosis en la Atencin Primaria a la Salud

El tratamiento de la tuberculosis se distingue en primario y retratamiento y se emplea en cualquier localizacin de la enfermedad.


El tratamiento primario debe ser supervisado ya que es el nico procedimiento que ofrece completa seguridad respecto a la toma de medicamentos. Los medicamentos que se utilizan en el tratamiento de la tuberculosis son: isoniazida, rifampicina, pirazinamida, estreptomicina y etambutol.

El tratamiento primario de la tuberculosis es el que se instituye a un paciente que nunca ha recibido tratamiento. Especificaciones: Para un adulto de 50 kg o mas se llevara a cabo con el esquema de tratamiento primario de corta duracin durante 25 semanas o hasta completar 90 dosis, con drogas separadas o a base de una combinacin fija.

Los enfermos que hayan abandonado el tratamiento primario supervisado o autoadministrado recibirn tratamiento supervisado de corta duracin.

Los enfermos que hayan recado de un tratamiento primario supervisado o aquellos en los que este haya fracasado, sern referidos al 2 nivel en donde el medico especialista instituir el tratamiento.

Control y evaluacin del tratamiento Se llevara a cabo cada mes o antes, cuando la evolucin del enfermo lo requiera: Control: -clnico: revisin del estado general del enfermo y evolucin de los sntomas, verificacin del cumplimiento en la administracin de los medicamentos

-baciloscpico: ser favorable cuando la baciloscopa sea negativa desde el tercer mes de tratamiento o antes y desfavorable cuando persista positiva hasta el sexto mes, considerndola como fracaso del tratamiento. -radiolgico: se efectuara cuando exista el recurso, como estudio complementario, la curacin del enfermo ocurre con persistencia de lesiones radiolgicas cicatriciales, sin bacilos tuberculosos en el esputo.

Evaluacin del tratamiento Al termino del tratamiento podr considerarse el caso como curado o como fracaso. Curado: caso que cumpli su tratamiento regular, desaparecen los signos clnicos y tiene baciloscopa negativa en dos muestras tomadas en ocasiones sucesivas o desaparecieron los signos clnicos y no expectora.

-fracaso: cuando el enfermo persiste positivo con confirmacin por cultivo a partir del sexto mes de tratamiento.

Antivirales
Los virus son parsitos intracelulares obligados
Por tanto los antivirales para ser eficaces deben

impedir
La entrada del virus a la clula Su salida Actividad dentro de la clula

CONCEPTOS GENERALES
Antivirales Campo de investigacin relativamente

reciente Los virus se replican intracelularmente, utilizan enzimas, macromolculas y los organelos del husped Los frmacos ms eficaces inhiben alguna accin enzimtica Virostticos, se requiere la cooperacin del sistema inmune

Habitualmente no eliminan los virus latentes o que no

estn en fase de replicacin Las mutaciones puntuales en el cido nuclico viral pueden ocasionar resistencia frmaco No se ha estandarizado los mtodos para medir la sensibilidad in vitro (Estudios basados en ensayos clnicos) La utilizacin ptima de los compuestos antivricos requiere un diagnstico especfico y oportuno

Terapia antiviral
Inhibir o eliminar la actividad de un virus teniendo

mnimos efectos sobre el hospedero Inhiben pasos especficos de la replicacin por tanto:
No son efectivos frente a virus latente Tienen un espectro restringido Son virostticos

Clasificacin
Anlogos de los cidos nuclicos Con accin contra infecciones por virus del herpes simple y varicela zoster

Aciclovir Zidovudina Ganciclovir

Aciclovir
Oral Herpes zoster

800 mg 5 veces/da por 7 a 6 das

IV
Varicela o herpes zoster en el hospedador con

inmunodepresin

10 mg/kg c/8hrs por 7 das

Tpica Herpes labial

Cobertura de la lesin varias veces al da por 5 das

Bloqueo de adhesin y penetracin

Antigripales

Amantadina Rimantadina Oseltamivir

Amantadina
Bloquean el conducto inico de protones M2 de la

partcula vrica e inhiben el descubrimiento del ARN vrico dentro de las clulas impidiendo su replicacin
Oral

Capsulas y comprimidos de 100 mg Jarabe de 50 mg/ml

Inhibicin de sntesis de ADN


Para infecciones por citomegalovirus

(CMV)

Foscarnet

IV

40mg/kg c/8hrs

Inhibicin de sntesis proteica Hepatitis

Interferones

Alteracin de fase de maduracin proteica

Inhibidor de proteasa

Los interferones son glicoprotenas que son secretadas por clulas infectadas por virus. Los interferones son protenas que tienen asociados carbohidratos esenciales para su actividad. Capaces de proteger de la infeccin viral a otras clulas, debido a que los interferones estimulan en las clulas no infectadas la produccin de protenas que inhiben la replicacin de diferentes tipos de virus.

Despus de unirse a receptores de superficie de otras

clulas, los interferones se convierten en un estado antiviral, que impide la replicacin de una amplia variedad de virus de ARNs y ADNs

Existen tres familias de

interferones: tipo A clulas blancas de la sangre tipo B que son las clulas del tejido conectivo. esta familia est muy relacionada con la a y el tipo g clulas del sistema inmune

Tipo a (de leucocitos)


respuesta inmune inespecfica

Tipo b (de fibroblastos)

Tipo g (de linfocito)

Los interferones previenen la proliferacin viral

principalmente al inhibir la sntesis de protenas en las clulas infectadas

MECANISMO
La unin del interfern con su receptor induce la produccin de enzimas que interfieren con la sntesis de protenas.

Una de estas enzimas inhibe la traduccin de ARN mensajero viral, mientras que otra enzima estimula la accin de enzimas endonucleasas que degradan el ARN mensajero viral.

El interfern inhibe

tambin el crecimiento de las propias clulas.

CARACTERSTICAS DE INTERFERONES
Accin antiviral (replicacin y produccin viral)
Accin antiproliferativa (inhiben crecimiento

celular) Inmunomoduladora (respuesta inmune potenciando o inhibiendo Ac)

Resistencia a los antimicrobianos


Muchos de los microbios (bacterias, virus, protozoos)

que causan enfermedades infecciosas han dejado de responder a los antimicrobianos de uso comn.

El uso inadecuado de antibiticos


Incluye la prescripcin excesiva.
Cuando el uso no est justificado.

Seleccin inadecuada de tratamiento


Tipo, dosis, curso.
Mdicos y personal de las farmacias.

Autoprescripcin
Autoprescripcin y falta de adherencia al tratamiento

por parte de los consumidores.

Calidad y seguridad de los antibiticos


reacciones adversas

Ineficacia teraputica
Enmascaramiento de procesos infecciosos

importantes Cronificacin: la falta de erradicacin de un nmero suficiente de bacterias dar lugar a la persistencia de algunas que mantienen su grado de patogenicidad sin ocasionar manifestaciones agudas.

Recidiva: las cepas supervivientes, sean resistentes o

sensibles, inician una nueva proliferacin que provocar una recada o una reinfeccin.