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Lic.

Alejandro Retamal Salazar

Complejo Principal de Histocompatibilidad (MHC)


Presente en todas las especies de vertebrados estudiadas Probable equivalente en algunos invertebrados Ocupa un corto segmento cromosmico (1-2 cM) Contiene numerosos genes relevantes para diferentes funciones inmunolgicas Alta homologa estructural y funcional entre especies (especialmente ratn y hombre)

MHC humano: HLA


(Human Leukocyte Antigen) Cromosoma 6

MHC de ratn: H-2


(Histocompatibility-2) Cromosoma 17

Pollo, Caballo, Conejo, Rata, Cerdo, Hamster, Chimpanc, etc.

Genes del MHC


Clase IA (clsicos) - involucrados en presentacin de antgeno - HLA-A, -B, -C Clase IB (no clsicos)- HLA-E, -F, -G Clase II - involucrados en presentacin de antgeno HLA-DR, -DP, -DQ Clase III - componentes del complemento Genes codificantes de molculas que actan en eventos tempranos de presentacin de antgeno Genes codificantes de enzimas y de citocinas

Genes del MHC


El complejo MHC es bastante grande: ocupa unos 2- 3 cM, unos 4 millones de pb ( 0.8% del genoma). La regin HLA-I cubre unos 2.000 kb, HLA-II supone unos 900 kb.

Funcin : MHC clase I and clase II

Pptido

Pptido

Clase I

Clase II

Ag Ag
Ag + MHC

Los Anticuerpos unen Ag nativo Las clulas T slo unen Ag cuando este est presentado por las molculas del MHC (antgenos HLA)

Genes y Productos MHC de Clase I


Mltiples loci de Clase I 3 clsicos en humanos (HLA-A, -B y -C) Codifican un nico polipptido de ~45 kd (aprox. 350 aminocidos) Se expresan en la superficie de todas las clulas nucleadas Asociados No-covalentemente a 2-microglobulina (2M) Altamente polimrficos (numerosos alelos/locus)

Genes y Productos MHC de Clase I


La interaccin de 1 y 2: Es muy polimrficos, interactan para generar una notable estructura tridimensional: una plataforma plana formada por 8 cadenas antiparalelas, de la que sobresalen, abarcndolas, dos largas hlices ligeramente arqueadas deja un surco profundo entre las dos hlices a , que tiene unas dimensiones de 25x10x11 C . Este surco o hendidura es el sitio destinado a albergar el pptido procesado: tiene una capacidad para pptidos entre 8 y 20 aminocidos

Genes y Productos de MHC Clase II


Se expresan constitutivamente en clulas presentadoras de antgeno (APC) como los monocitos, macrfagos, astrocitos, clulas dendrticas y linfocitos B Se pueden expresar transitoriamente en otros tipos celulares (endotelio vascular por ej.) bajos determinadas condiciones Altamente polimrficos (salvo pocas excepciones como el gen DRA humano)

MHC II
Los peptidos se unen a las molec MHC-II mediante interacciones a lo largo de toda la hendidura de unin. Peptido (amarillo: NH2 a la izq y COOH a la derecha), se une al MHC por puentes de H (puntos azules)

MHC II
Los dominios distales respecto de la superficie celular ( 1 y 1) interaccionan entre s de modo no covalente, formando la estructura que se une a pptidos derivados de procesamiento intracelular por va endoctica de Ag exgenos. Entre los dos forman una estructura tridimensional bastante parecida a la de los dos dominios distales de la cadena del MHC-I: el surco de MHC-II alberga peptidos + largos que los de la clase I: de 13 a 20 aminocidos. Se debe al hecho de que la hendidura de MHC-II no est tan cerrada por sus extremos. Los pptidos no tienen por qu encajar entre los lmites de esta hendidura, sino que pueden sobresalir de ellos

Una misma clula expresa simultneamente varias versiones de molculas de histocompatibilidad de clase I y clase II

EXPRESION

C4 Bf C2

Terminologa HLA
Loci / Alelos / Haplotipos
B C A
DPB1 DPA1 DQ1 DQA1 DRB1 DRB2 DRB4 DRA

Terminologa HLA
(Nueva - basada en la secuencia de nucletidos)

A*0302 C*0411 DPA*0508 DRB3*0202

(Locus A; grupo 3; alelo 2) (Locus C; grupo 4; alelo 11) (Locus DPA; grupo 5; alelo 8) (Locus DRB3; grupo 2; alelo 2)

Haplotipos
A2,B7,DR4 A3,B8,DR7 A25(10),B15,DR9 A24(9),B35,DR8

A2,B7,DR4 A24(9),B35,DR8

A3,B8,DR7 A2,B7,DR4 A25(10),B15,DR9 A25(10),B15,DR9

A3,B8,DR7 A24(9),B35,DR8

Variacin del MHC


Expresin Co-dominante Poligenia (mltiples loci homlogos) Polimorfismo (mltiples alelos/locus)

Asociaciones HLA-Enfermedad
Enfermedad Sndrome de Reiter Tiroiditis de Hashimoto Esclerosis Mltiple Artritis Reumatoide Diabetes Juvenil Gen HLA Riesgo relativo B27 B47 DR2 DR4 DR3/DR4 37 106 15 5 4 3-6

Espondilitis anquilosante B27