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ONCOGENESIS Y CANCER

JOAN WALTER HERNANDEZ CADILLO 1

Niveles de condensacin de cromatina

nucleosomas

histonas

VEGF receptor

Downstream signals

Comun normal de la clela

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SSBs DSSBs

PARP .

HR NHEJ
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aneuploidia

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Daos estructurales de cromosomas

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Retinoblastoma
Hereditario
Todas las clulas contienen un gen Rb normal y uno mutado o ausente
Clulas de la retina al nacimiento Cromosomas 13

Espordico
Todas las clulas contienen dos genes Rb normales

Mutacin

Gen Rb
mutado Mutacin

Algunas pocas clulas contienen un gen Rb normal y otro mutado

Mutacin Se pierde la funcin del nico gen Rb normal

Desarrollo Tumoral
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Genes supresores de tumores. P53 , RB Oncogenes. L-myc , c - fos, c erbb3 Genes reparadores de DNA . MSH2, MLH1, PMS2, MSM 3/6

GENESIS DEL CANCER


Genes maestros de divisin celular (inestabilidad crom ) Errores de divisin celular (aneuploidia)

Cancer
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Agentes Qumicos - Luz UV

Clula con p53 normal


Dao limitado en ADN Dao excesivo en ADN

Clula con p53 mutada


Dao en ADN

p53
p21

p53
Regulacin de genes bcl-2 y bax

No hay parada del Ciclo Celular


No hay Apoptosis

Parada en G1 Reparacin del ADN


CELULA VIABLE NORMAL

Apoptsis

Acumulacin de Mutaciones

MUERTE CELULAR

TUMOR
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GEN SUPRESOR LOCALIZACIN APC BRCA1 BRCA2 DCC DPC4 5q22 17q21 13q12.3 18q21.3 18q21.1

SNDROMES O CNCERES MS FRECUENTES

FUNCIN DE LA PROTENA Regulacin de beta catenina citoslica. Asociacin a microtbulos. Reparacin del DNA. Complejos con Rad51 Reparacin del DNA. Complejos con Rad51 Protena de membrana, similar a molcula de adhesin Factor de transcripcin en la ruta de TGF-beta

Poliposis adenomatosa familiar. Ca colon. S. de Gardner Ca. Mama y ovario hereditarios Ca. Mama hereditario. Ca. Mama en el varn Adenoma y Ca. colon Ca. Pncreas. S. de poliposis familiar.

EXT1
EXT2 FHIT MEN1 MLH1 MSH2

8q24.1
11p11-p12 3p14.2 11q13 3p21.3-p23 2p21-p22

Exstosis mltiple hereditaria


Exstosis mltiple hereditaria Ca. de esfago, estmago, rin, pulmn, mama Adenoma hipofisario. Tumores de paratiroides y pncreas Ca. colorrectal no polipsico hereditario. Ca. Endometrio. Cncer colorrectal no polipsico hereditario. Ca. Endometrio. Ca. Colorrectal. Ca. colorrectal no polipsico hereditario (raro)

Glicosil transferasa. Elongacin de la cadena de heparn sulfato.


Glicosil transferasa. Elongacin de la cadena de heparn sulfato. Metabolismo del ATP y AMP. Familia de genes de la triada de histidina Desconocida Reparacin de bases mal apareadas (mismatch) Reparacin de bases mal apareadas (mismatch)

MSH6/GTBT

2p16

Reparacin de bases mal apareadas (mismatch)

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GEN SUPRESOR
p16/INK4a p15 NF1 NF2 p53

SNDROMES O
LOCALIZACIN
9p21 9p21 17q11.2 22q12 17p13.1 CNCERES MS FRECUENTES

FUNCIN DE LA PROTENA
Inhibidor de Cdks 4 y 6 Inhibidor de Cdks 4 y 6 Activadora de GTPasa para p21ras Asociacin a citoesqueleto Factor de transcripcin. Regulador de apoptosis.

Melanoma familiar, glioma, Ca. Pncreas, otros ca. Melanoma familiar, otros ca. Neurofibromatosis tipo 1 y feocromocitoma (cnceres SNP) Neurofibromatosis tipo 2. Neuromas acsticos. Meningioma, schwanoma S. De Li-fraumeni. Ca colon, vejiga, y muchos otros.

PTCH
PTEN/MMAC1 Rb-1 VHL

9q22.3
10q23.3 13q14.3 3p25

Ca clulas basales. meduloblastoma


Ca prstata, glioblastoma, muchos otros Retinoblastoma, osteosarcoma, muchos otros Ca. Renal. S. Von-Hippel-lindau (hemangioblastoma-feocromocitomacarcinoma renal) Ca estmago, pulmn, otros Tumor de Wilms espordico tipo 1. nefroblastoma. otros Tumor de wilms espordico tipo 2. S. de Beckwith-Wiedermann

Rceceptor de membrana para hedgehog


Fosfatasa Regulacion de transcripcin Regulador de transcripcin

WAF (p21/Cip1) WT-1 WT-2

6p21.2 11p13 11p15.5

Inhibidor de CDKs Regulacin de transcripcin. desconocida

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Primeros Genes supresores de tumores familiares clonados


Retinoblastoma Tumor de Wilms Sndrome Li-Fraumeni Neurofibromatosis 1 Neurofibromatosis 2 Sndrome von Hippel-Lindau Melanoma familiar 1 Cncer de mama familiar 1 Cncewr de mama familiar 2 Sndrome de nevo basocelular RB1 WT1 p53 NF1 NF2 VHL p16 BRCA1 BRCA2 PTC 13q14 11p13 17p13 17q11 22q12 3p25 9p21 17q21 13q12 9q22 1986 1990 1990 1990 1993 1993 1994 1994 1995 1996

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Genes reguladores de la apoptosis


1. La va extrnseca o de los receptores de muerte Receptores: para Fas, TRAIL y TNF- 2. Va intrnseca o del estrs celular (o mitocondrial) Protenas de la familia BCL2 Subfamilia Bcl-2 (anti-apopttica): Bcl-2, BclXL, Bcl-W, MCL-1 Subfamilia Bax (pro-apopttica): Bax, Bak, Bok Subfamilia BH3 (pro-apopttica): Bad, Bid, Bik, Blk, BimL 3. Va citotxica (perforina/granzima) Utilizada por los linfocitos T citotxicos y NK

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Carcinognesis:
Causas y mecanismos de transformacin tumoral:

Proceso complejo y multifactorial. Alteracin del DNA por diversos agentes y se produce el primer dao del material gentico evento que se denomina INICIACIN. Este dao se transmite en el proceso de divisin celular (teora clonal), se denomina PROMOCIN. El dao va aumentando en severidad y se produce el tumor (orgen clonal del cncer), este evento se denomina PROGRESIN.
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Colagenasa tipo 4 Fibronectina laminina

estroma
Genes implcitos en la progresin

Carcinoma Insituo

Rompe la membrana basal

Cancer invasor

Post.

Lleva a la diseminacion

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P53: funcin
Estres oxidativo (Hypoxia) estmulo pro-replicacion Estres genotxico (dao del DNA)

? Papel directo en la segregacin de los cromosomas

p53

? Papel directo en los mecanismos de reparacin del DNA

Factor de Transcripcion

+ Reparacin del DNA (induccin de genes de reparacin)

Induccin de genes redox Apoptosis (induccin de genes proapoptoticos)

Inhibicin del ciclo celular (induccin de p21(cip1/waf1)

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p53

Tal vez el supresor de tumores ms frecuentemente alterado en cncer, mutado en ms de la mitad de todos los tipos de cncer Cuando p53 se inactiva, las clulas adems de ganar una ventaja proliferativa, estarn expuestas a alteraciones genticas adicionales

Las formas mutantes de p53, a diferencia de otros supresores de tumores, suelen no ser inactivas, sino que poseen propiedades transformantes: GANANCIA DE FUNCIN

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Gentica molecular:
Mecanismos de activacin de oncogenes. Activacin por mutacin: pueden ser puntuales, por delecin o translocacin.

El primero identificado fue el c-ras en cncer vesical (mutacin puntual en el codn 12 donde se cambia valina por glicina en el gen ras).
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Gentica molecular:
Mecanismos de activacin de oncogenes. Activacin por translocacin: son frecuentes en neoplasias hematolinfoides.

El primer ejemplo fu el cromosoma Filadelfia de la L.M.C., donde el c-abl del cromosoma 9 se transloca al 22.
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Gentica molecular:
Mecanismos de activacin de oncogenes. Activacin por amplificacin: llevan a un nmero elevado de copias de un gen, son frecuentes en tumores slidos (sarcomas).

El erb B se amplifica en 1/3 de los carcinomas de mama y ovario y la supervivencia global.


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Gentica molecular:
Mecanismos de alteracin de los genes supresores.

Mutacin: prdida en la funcin de la protena. La ms conocida el la ocurrida en la p53, donde pierde la funcin reguladora del ciclo celular e incluso le confiere actividad oncognica.

Esta mutacin se ha detectado en tumores de mama, pulmn, colon, pncreas, leucemias y linfomas.
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Gentica molecular:
Mecanismos de alteracin de los genes supresores.

Delecin: puede darse como error gentico en la divisin celular o heredarse de uno de los padres. La ms conocida es la del retinoblastoma familiar, aqu el Cr13 por delecin pierde el gen Rb.

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Carcinognesis:
Carcingenos qumicos:

Hidrocarburos aromticos policclicos: por combustin de la materia orgnica, existen 75 sustancias qumicas carcingenos clase A, el ms conocido es el CIGARRILLO. Agentes alquilantes: frmacos de QT (ciclosfosfamida, cisplatinos, busulfn, etc). Aminas aromticas y colorantes azo: tumores de hgado y vejiga. Nitrosaminas: tumores T.G.I. Metales: nquel, plomo, cadmio, asbesto, etc.
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Carcinognesis:
Carcinognesis fsica:

Radiacin ultravioleta: exposicin solar y relacin con diversos tumores de piel.


Radiacin ionizante: explosiones nucleares y relacin con leucemias, carcinomas de mama y tiroides.

Cuerpos extraos: implantacin de materiales inertes o diversas fibras.

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Carcinognesis:
Carcinognesis por agentes microbiolgicos:

HTLV-1: retrovirus RNA asociado con leucemias de clulas T. Papiloma virus: virus DNA asociado con carcinoma del cuello uterino. Virus de hepatitis B (DNA) y virus de hepatitis C (RNA): asociados a carcinoma hepatocelular. Virus de Epstein-Barr: virus DNA relacionado con linfomas y carcinomas nasofarngeos. Herpes virus tipo 8: virus DNA relacionado con sarcoma de Kaposi epidmico.
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Servicio de Diagnstico Gentico: Enfermedades Neoplsicas

CNCER DE MAMA Y OVARIO


Deteccin de mutaciones por secuenciacin de los genes

BRCA1 y BRCA2 Secuenciacin completa de los genes BRCA1 y BRCA2

CANCER DE COLON FAMILIAR NO POLIPSICO (HNPCC)


Estuio de inestabilidad de microsatlites Secuenciacin completa de los genes MLH1, MSH2 y MSH6

INESTABILIDAD GENTICA
Determinacin de inestabilidad de microsatlites mediante

los marcadores BAT25, BAT26, D5S346, D17S250, D2S123

NEUROFIBROMATOSIS TIPO 1 y 2
Secuenciacin completa del gen NF1 y NF2

POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR (FAP)


Secuenciacin completa del gen APC

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Etiologa del cncer

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Colon: plipo

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Carcinoma epidermoide

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Adenocarcinoma de colon

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Osteosarcoma

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