Dinámica Molecular

Dinámica Molecular

Dinámica Molecular es simulación computacional movimiento físicos de átomos y moléculas

de

Dinámica Molecular

El gran propósito del enfoque Molecular para la BIOLOGÍA es describir sistemas livianos en término de la QUÍMICA y la FÍSICA

Profesor Paul Dirac. Proc. Royal Society, 123, (1929)

Dinámica Molecular

La Dinámica Molecular permite a priori simular cualquier sistema de impacto, aún los no descrito estructuralmente e inabordable por cualquier otra técnica (teórica o experimental)

101. Hofstadler and R. Rev. la naturaleza de la interacción entre los filamentos en la fase de gas sigue siendo una pregunta importante sin respuesta S.Dinámica Molecular Aunque los iones de ADN de doble cadena se han observado desde hace siete años. H. Griffey Chem. 377 (2001) . A.

Técnica que permite analizar el efecto de perturbaciones en el sistema • • .Qué es la Dinámica Molecular • Técnica para muestrear espacio conformacional en zonas delimitadas Técnica para representar interacciones moleculares • • Una caja negra Una técnica que permite encontrar transiciones dramáticas Una técnica competitiva con NMR o X-Ray en resolución de estructura Una herramienta de uso universal • • • Herramienta para seguir transiciones conformacionales.

que no ha podido ser investigados con otros métodos • Nos permite entender las propiedades de ensamble de moléculas en término de su estructura e interacciones microscópico entre ellos • Actúa como un puente entre longitud microscópico. escala de tiempo y el mundo macroscópico del laboratorio .Utilidad de Dinámica Molecular • DM es frecuente usada para el estudio de proteínas y biomoléculas • Sirve como un complemento para experimentos convencional. nos permite conocer algo nuevo.

Utilidad de Dinámica Molecular Simulaciones como un puente entre (a) microscópico y macroscópico (b) teoría y experimente .

Dinámica Molecular La mayoría de los datos que se obtienen en genómica y proteómica se realizan en medio muy diferentes de los fisiológicos .

• Típicamente sistemas de alto impacto biológico (bombas.. receptores.Dinámica Molecular en grande sistema • Se estudian sistemas > 100000 átomos con condiciones de simulación realistas. canales.) • Trayectorias en el rango 2-10 ns • Requieren recursos computacional enormes • En algunos casos se utilizan “perturbaciones” o dinámicas sesgadas para simular procesos en escalas de tiempo ms. ...

6731. 296. Science. 525.Dinámica Molecular en grande sistema Simulaciones de aquaporinas (PNAS. 2002) Estudian el mecanismo de paso de glicerol y agua por estos canales. 99. Trayectorias libres y “forzadas” de 712 ns . 2002. Sistema proteico con membrana y solvente (106000 átomos).

PROBLEMAS INTRÍNSECOS DE LA DINÁMICA MOLECULAR • El force-field clásico está limitado conformacionales e interacciones débiles a estudiar cambios • Típicamente la información estructural de partida debe ser de alta calidad • El sistema de simulación se suele limitar a unos miles o decenas de miles de átomos. Ello conduce a problemas de muestreos insuficientes. sistemas modelos hasta 1 ms). . • Escala de simulación limitada (state of the art 10 ns.

Cómo mejorar la velocidad de Cálculo Uno de los cambios mayores en la aplicación útil de la MD va a venir de la mejora en los ordenadores: .Procesadores más rápidos Procesadores dirigidos únicamente a MD Mejora en los algoritmos de paralelización Aumento capacidad de almacenamiento .

No olvidar ! • Experimento mal resultado No hay • • Cálculo MD mal Cálculo MD mal incorrecto Hay resultado! Resultado • Experimento correcto Resultado correcto • Cálculo MD correcto ? .

Apunte Histórico Isaac Newton desarrolló el esqueleto formal de la dinámica Molecular .

Apunte Histórico Simulación de Dinámica Molecular consiste en la solución de la ecuación clásica de movimiento según la segunda Ley de Newton. donde rN represente el conjunto de coordenadas atómicas 3N . para sistema atómico puede ser escrita Para este propósito necesitamos calcular la fuerza f actuando sobre los átomos y esto usualmente deriva de la Energía Potencial.

Dinámica Molecular Su base es la dinámica de Newton en cualquiera de sus formulaciones r ∂E i fi = − r ∂r i r r f i = mi a i r r vi = ∫ ai dt r r ri = ∫ vi dt .

Algoritmo de Optimización .

Algoritmo de Optimización {x}0 V{x} g= V{x} t/∂x Convergido? NO Algoritmo de búsqueda Nuevo conjunto {x}1 SI Final .

Precondición del Cálculo • Coordenadas iniciales de soluto y solvente. . incluidos restrains”. • Definición de los “constrains” aplicados al sistema (en general evitar su uso en optimización). • Dimensiones de la caja periódica Campo de fuerzas.

Obtener una primera evaluación de la energía del sistema. Preparación del sistema para el cálculo de Dinámica Molecular.Objetivos de la Dinámica Molecular • • • Mejorar la geometría local evitando malos contactos. .

es posible expandirla como una serie de Taylor centrada en x0 V ( X ) = f ( x) = f ( x0 ) + ( x − x0 ) f ' ( x0 ) + ( x − x0 ) 2 f ' ' ( x0 ) / 2 + Θ Donde ‘ significa derivada y O representa términos orden superior Donde en nuestro caso x es un vector 3N dimensional .Definición matemática de la optimización Una función continua y diferenciable (de x).

. coste del Cálculo de V’’(x) para macromoléculas prohibitivo.Método de optimización: Newton Raphson Encontrar la aproximación al mínimo de la función ( es cuadrática y derivable): V ( x) = a + bx + cx 2 V ' ( x) = b + 2cx V ' ' ( x) = 2c Se deduce las raíces (o mínimo) de la función: x* = x − V ( x) / V ' ( x ) Newton-Raphson: Problemas anarmonicidad de la función.

Método de optimización: Newton Raphson Aproximación inicial X0 Tolerancia T Maximo de Iteraciones N i=1 i<=0 Si No Método falló luego de N iteraciones x = x 0 − V ( x) / V ' ( x) | x − x 0 |< T No Si Imprimir x i = i +1 x = x0 .

X son vectores . aunque le cuesta converger al mínimo de energía xk = xk −1 + λk −1sk −1 Xk: vector 3N-dimensional con la configuración sistema iteración k λk: escalar: magnitud del salto en la dirección de búsqueda Sk: vector de busqueda: vector unitario dirección negativa del gradiente g ( x k −1 ) sk = − g ( x k −1 ) S.Método de optimización: Steepest Descent Método más robusto para acercarse al mínimo.

5 * λk −1 . se es conservador con la progresión en la búsqueda.e. • Inicialmente para x0 se escoge un valor pequeño de l.Si la nueva geometría da energía mayor λk = 1.Método de optimización: Steepest Descent • Se busca siempre según la dirección del gradiente (sk).2 * λk −1 λk = 0. . i.Si la nueva geometría da energía menor .

pero peor que SD cuando geometría inicial es muy mala xk = xk −1 + λk −1sk −1 En el primer paso se calcula el vector de búsqueda como en SD g ( x0 ) s1 = − g ( x0 ) .Método de optimización: Gradiente Conjugada Método más eficiente para converger en el mínimo.

X son vectores .Método de optimización: Gradiente Conjugada En os siguientes pasos el vector de búsqueda se deriva del gradiente según una función que es combinación lineal del gradiente actual y el de la previa iteración g ( x k −1 ) sk = − + bk −1 s k − 2 g ( x k −1 ) Dirección SD etapa k Dirección SD etapa k-1 Peso relativo: bk −1 = g k −1 g k −2 2 2 S.

• Es necesario verificar que es realmente un mínimo. • Métodos como Newton-Raphson solo se emplean muy cerca del mínimo (ej cálculo de frecuencias).Aspecto Práctico • En general se combina SD al inicio de la optimización con Gradiente Conjugada al final. • Es conveniente partir de diferentes conformaciones iniciales. .

Criterio de Convergencia • • • Gradiente total muy pequeño. Diferencia de geometría prevista entre paso k y k+1 muy pequeña. • En cálculos de minimización de geometría de macromoléculas casi siempre el proceso se queda atrapado en un mínimo local. . Diferencia energía entre etapa k y k+1 muy pequeña. • En principio matriz de derivadas segundas con todos los valores propios positivos • En cálculos de minimización de geometría de macromoléculas normalmente no se llega a la convergencia total.

Limitaciones de la Dinámica Molecular • • • Las propias del uso de un force-field clásico. No proporciona información dinámica sobre el sistema. No introduce efectos de temperatura. • Es fácil converger el cálculo en mínimos locales en lugar de en el mínimo absoluto .

Algoritmo general de Dinámica Molecular .

Protocolo de Dinámica Molecular Construir Soluto Preparación del sistema Asignar Topología Minimización Parámetro de Campo de Fuerza Equilibrado Dinámica Molecular .

La no-calidad en la representación del solvente esta garantizada.Preparación del sistema • • • • • La calidad en la estructura del soluto no está siempre garantizada. El soluto se introduce en una caja infinita de solvente pre-equilibrado Se eliminan las moléculas solvente demasiado próximas Se espera que en la optimización-equilibrado-termalización se equilibrará el solvente. .

10000 ciclos) Se suele optimizar por etapas. combina ciclos de Steeped Descent y de Gradiente Conjugada (típicamente 5.Minimización • Siempre es parcial. 1° solvente 2° soluto 3° todo junto. átomo atrapado • • Útil revisar componentes máximos gradiente .

V{x} Si una trayectoria parece artefactual en el equilibrado ignorarla. Típicamente son procesos multi-etapa con el soluto inicialmente rígido. pero que no se usa para los promediados de propiedades.Equilibrado • Es una parte de la trayectoria fuertemente supervisada. • • • Si en el periodo de explotación aparecen comportamientos extraños considerar el fragmento como equilibrado. . luego cada vez más móvil hasta la trayectoria libre.

Dinámica Molecular V {xi} Fi= -∂ V/ ∂xi ai= Fi/mi vi (t+dt)=v(t)i+ai dt xi (t+dt)=x(t)i+vi dt .

Obtener la termodinámica de un sistema y sus interacciones. Obtener muestreo de transiciones temporales. Estudiar cambios en un sistema inducido por perturbaciones externas Mejorar geometría de un sistema. .Objetivo de Dinámica Molecular • • • • • • Obtener visiones promediadas de un sistema (Boltzman’s sampling). Ayudar en el refinado de estructuras a partir de restricciones X-Ray o NMR.

P constantes .T.T Ensamble Isobárico-Isoentálpico Ensamble Isotérmico-Isobárico T.H N.E.V T constante N.Ensamble usuales en Dinámica Molecular • • • • Ensamble Microcanónico Ensamble Canónico V constante N.V P constante N.P.P.

Modificación al algoritmo DM • Introducción de términos stochasticos (Stochastic Molecular Dynamics) • Introducción de fuerzas externas (steered Molecular Dynamics) • Perturbación de Energía Libre (Free Energy Perturbation o FEP) .

r son vectores .v.Dinámica Molecular Estocástica Se introduce una fuerza externa f ext debida a grados de libertad no considerados explícitamente en la simulación f i ext (t ) = f i mean (t ) + f i stoch (t ) − f i fric (t ) Fuerza promedio externa Fricción Fluctuaciones en el tiempo V. R. f.

Dinámica Molecular Estocástica En lugar de las ecuaciones de Newton se resuelven las ecuaciones de Langevin dvi (t ) 1 int mean stoch = f i + f i (t ) + f i (t ) − γ i vi (t ) dt mi [ ] Fuerza interna (FF) Fricción Fuerza promedio externa Término random .

.Condiciones iniciales de la Dinámica Molecular Coordenadas: Experimentales. pero que en conjunto cumplan: 1 T= 3Nk B ∑m v i =1 N 2 i i Será necesario equilibrar el sistema . Optimización. Modelado. Velocidades: Al azar...

Modificación al algoritmo DM • Introducción de términos stochasticos (Stochastic Molecular Dynamics) • Introducción de fuerzas externas (steered Molecular Dynamics) • Perturbación de Energía Libre (Free Energy Perturbation o FEP) .

la cuál nos referimos átomos SMD. Además. puedes mantener otro grupo de átomos fijos y estudiar el comportamiento de tu proteína bajo varias condiciones Átomos SMD Átomos dummy .Steered Molecular Dynamics SMD es aplicar una fuerza externa a uno o más átomos.

Steered Molecular Dynamics .

Modificación al algoritmo DM • Introducción de términos stocásticos (Stochastic Molecular Dynamics) • Introducción de fuerzas externas (steered Molecular Dynamics) • Perturbación de Energía Libre (Free Energy Perturbation o FEP) .

es usado por la Química Computacional para cálculo de diferencias energía libre.Perturbación de Energía Libre o FEP Teoría de Perturbación de Energía Libre es un método basado en la Mecánica Estadística . Kb es la constante de Boltzman . La diferencias energía libre que va desde el estado A a estado B es obtenida de la siguiente ecuación. conocida como la ecuación de Zwazing: Donde T es la temperatura.

Utilidad del FEP • Para estudiar la energía de interacción entre huésped – hospedero • Predicción de pKa • Efecto Solventes en reacciones •Reacciones Emzimáticas .

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