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MANUAL PRCTICO DE

Osteoporosis y Enfermedades del Metabolismo Mineral

Jos A. Riancho Moral Jess Gonzlez Macas

MANUAL PRCTICO DE

Osteoporosis y Enfermedades del Metabolismo Mineral

Jos A. Riancho Moral Jess Gonzlez Macas


Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario Marqus de Valdecilla Universidad de Cantabria Santander

Copyright 2004: de los autores Coordinacin editorial: Jarpyo Editores, S.A., Antonio Lpez Aguado, 4 telf. 913 14 43 38 913 14 44 58 e. mail: editorial@jarpyo.es www.jarpyo.es 28029 Madrid ISBN: 84-88992-91-2 Depsito Legal: No est permitida la reproduccin total o parcial del presente libro, ni su tratamiento informtico, ni su transmisin de ninguna forma o por cualquier medio, ya sea electrnico, mecnico, por fotocopia, por registro u otros mtodos, sin el permiso preciso y por escrito de los titulares del Copyright.

Autores

Miriam Almirall Bernab Servicio de Reumatologa del IMAS. Hospitales Universitarios del Mar y la Esperanza. Barcelona. Guillermo Alonso Servicio de Endocrinologa y Nutricin (Unidad de Metabolismo seo). Hospital Universitario San Cecilio. Granada. M Angeles Alonso Aguirre Servicio Ciruga Ortopdica y Traumatologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Luisa lvarez Servicio de Bioqumica. Hospital Clnic. Unidad de Patologa Metablica Osea. Institut dInvestigacions Biomediques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. Jos A. Amado Sears Seccin de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Tim Arnett Departamento de Anatoma y Biologa.

University College London. Gower Street London WC1E 6BT, Reino Unido. Javier Bachiller Corral Servicio de Reumatologa. Hospital Ramn y Cajal. Madrid. Jos Ignacio Banzo Marraco Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Josep Blanch i Rubi Servicio de Reumatologa del IMAS. Hospitales Universitarios del Mar y la Esperanza. Barcelona. Ricardo Blanco Servicio de Reumatologa Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander Pilar Brieva Servicio de Rehabilitacin Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Jorge B. Cannata-Anda Servicio de Metabolismo seo y Mineral. Instituto Reina Sofa de Investigacin. Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Jos Manuel Carril Carril Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Daniel Casanova Rituerto Servicio Ciruga General y Digestiva Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. A. Castro Prez de Castro Servicio de Ginecologa Hospital Universitario La Paz. Madrid. Gregory A. Clines Divisin de Endocrinologa y Metabolismo. Departamento de Medicina. Universidad de Virginia Charlottesville, Virginia, EE.UU. Fidencio Cons Molina Coordinador de Difusin Cientfica de la Asociacin Mexicana de Metabolismo seo y Mineral A.C. (AMMOM). Unidad de Diagnstico de Osteoporosis. Mxico. Manuel Daz-Curiel Servicio de Medicina Interna/ Enfermedades Metablicas seas. Fundacin Jimnez Daz. Universidad Autonoma. Madrid. Adolfo Dez Prez Hospital del Mar, Universidad Autnoma de Barcelona. Medical Advisor Eli Lilly and Co. Indianpolis, EE.UU.

Jos Luis Dueas Dez Servicio de Obstetricia y Ginecologa Hospital Universitario Virgen Macarena. Universidad de Sevilla. Sevilla. Erik F. Eriksen Medical Director. Osteoporosis Platform Team. Eli Lilly and Co. Indianpolis, EE.UU. Pedro Esbrit Metabolismo Mineral y seo, Unidad de Investigacin, Fundacin Jimnez Daz UTE, Madrid. Jos Espinoza Pineda Servicio de Medicina Interna/ Enfermedades Metablicas seas. Fundacin Jimnez Daz. Universidad Autonoma. Madrid. Jordi Farrerons Unidad de Metabolismo Mineral. Departamento de Medicina Interna, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Mara T. Garca Unzueta Laboratorio de Endocrinologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Joseph M. Gertner Serono Inc., Rockland MA and Childrens Hospital, Boston MA. EE.UU. Carlos Gmez Alonso Servicio de Metabolismo seo y Mineral. Instituto Reina Sofa

Autores

de Investigacin. Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo. Arturo Gmez Garca Servicio de Rehabilitacin del Hospital de Gran Canaria Dr Negrin. Las Palmas de Gran Canaria. Jess Gonzlez Macas Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria Santander. Andrs Gonzlez Mandly Seccin de Neurorradiologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Nuria Guaabens Servicio de Reumatologa. Hospital Clnic de Barcelona. Barcelona. Theresa A. Guise Divisin de Endocrinologa y Metabolismo. Departamento de Medicina. Universidad de Virginia. Charlottesville, Virginia, EE.UU. Gloria Gutirrez Universidad de Texas Health Science Center y OsteoScreen, Ltd, San Antonio Texas, EE.UU. Federico Hawkins Carranza Universidad Complutense de Madrid. Servicio de Endocrinologa, Hospital 12 de Octubre, Madrid.

Ailleen Heras-Herzig Departamento de Medicina Interna. University of Virginia Health System, Charlottesville, VA, EE.UU. Jess Hernndez Elena Servicio de Ciruga Ortopdica y Traumatologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Jos Luis Hernndez Hernndez Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. A. Hernndez Sanz Servicio de Reumatologa Hospital Universitario La Paz. Madrid. Jess Hurtado Santos Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario de la Princesa. Universidad Autnoma. Madrid. Esteban Jdar Gimeno Unidad de Metabolismo Mineral. Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario 12 de Octubre. Universidad Complutense. Madrid. Ana M Laiz Unidad de Metabolismo Mineral. Departamento de Medicina Interna, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona Carlos Lozano Tonkin Servicio de Medicina Interna Unidad de Osteopatas Metablicas. Hospital Clnico San Carlos. Universidad Complutense de Madrid.

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Jorge Malouf Instituto de Investigacin. Hopital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. M Luisa Marioso Barba Servicio de Patologa Hospital Universitario del Mar Barcelona. Nieves Martn lamo Servicio de Rehabilitacin del Hospital de Gran Canaria Dr Negrin. Las Palmas de Gran Canaria Angel Luis Martn de Francisco Hernndez Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Carlos Mautalen Seccin Osteopatas Mdicas, Hospital de Clnicas. Universidad de Buenos Aires. Buenos Aires, Argentina. Pedro Mezquita Raya Servicio de Endocrinologa. Hospital Torrecrdenas. Almera. Ana Monegal Servicio de Reumatologa Hospital Clnic de Barcelona. Barcelona. Carlos Montilla Morales Hospital Universitario de Salamanca. Departamento de Medicina. Universidad de Salamanca.

S. Enfermedades Autoinmunes Sistmicas y Reumatologa. Hospital Universitario de Salamanca. M Jos Montoya Garca Unidad de Osteoporosis (Servicio de Medicina Interna). Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla. Antonio Morales Piga Servicio de Reumatologa. Hospital Ramn y Cajal. Universidad de Alcal. Madrid. Gregory R. Mundy Departamento de Biologa Celular y Estructural. University of Texas Health Science Center at San Antonio San Antonio, TX, EE.UU. Manuel Muoz-Torres Servicio de Endocrinologa y Nutricin (Unidad de Metabolismo seo). Hospital Universitario San Cecilio. Granada. Xavier Nogus Soln Unidad de Investigacin de Fisiopatologa sea y Articular (URFOA). Institut Municipal dInvestigaci Mdica. Universitat Autnoma de Barcelona. Hospital del Mar. Barcelona. Joan Miquel Nolla Sol Servicio de Reumatologa. Hospital Universitari de Bellvitge. Barcelona. Departamento de Medicina. Universidad de Barcelona.

Autores

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Beatriz Oliveri Seccin Osteopatas Mdicas, Hospital de Clnicas, Universidad de Buenos Aires. Buenos Aires, Argentina. Jos Manuel Olmos Martnez Departamento de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Babatunde O. Oyajobi Departmento de Biologa Celular y Estructural. University of Texas Health Science Center at San Antonio. San Antonio, TX, EE.UU. Ascensin Pascual Carra Servicio Ciruga Ortopdica y Traumatologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Fernando Pazos Seccin de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Jos Luis Pea Servicio de Reumatologa. Universidad de Cantabria. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Ramn Prez Cano Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla. Jos Luis Prez Castrilln Servicio Medicina Interna. Hospital Universitario Ro Hortega. Facultad de Medicina. Valladolid.

M Isabel Prez Nez Servicio Ciruga Ortopdica y Traumatologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Pilar Peris Servicio de Reumatologa. Hospital Clnic. Unidad de Patologa Metablica Osea. Institut dInvestigacions Biomediques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Barcelona. Carlos Pesquera Gonzlez Seccin de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Javier del Pino Montes Departamento de Medicina. Universidad de Salamanca. S. Enfermedades Autoinmunes Sistmicas y Reumatologa. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. Celestino Piera Haces Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Universidad de Cantabria. Santander. Huibert A.P. Pols Departmento de Medicina Interna. Erasmus Medical Centre. Rotterdam, Holanda. Jos Manuel Quesada Gmez Unidad de Metabolismo Mineral. Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba.

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Fernando Quintana Seccin de Neurorradiologa Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. Alfred A. Reszka Departamento de Endocrinologa Molecular y Biologa Osea, Merck Research Laboratories, West Point, PA 19846, EE.UU. Jos A. Riancho Moral Servicio de Medicina Interna Hospital Universitario Marqus de Valdecilla Universidad de Cantabria Santander. Luis del Ro Departamento de Densitometra sea CETIR. Grupo Mdico. Institut Universitari Dexeus. Barcelona. Minerva Rodrguez Garca Servicio de Metabolismo seo y Mineral. Instituto Reina Sofa de Investigacin. Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo. Alicia Serraclara Pl Unidad Mineral. Servicio de Endocrinologa. Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.

Sergio Serrano Figueras Servicio de Patologa. Hospital Universitario del Mar. Barcelona. Manuel Sosa Henrquez Unidad Metablica sea. Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. Departamento de Ciencias Mdicas y Quirrgicas. Hospital Universitario Insular. Las Palmas de Gran Canaria. A. Torrijos Eslava Servicio de Reumatologa Hospital Universitario La Paz. Madrid. Andr G. Uitterlinden Departmento de Medicina Interna. Erasmus Medical Centre. Rotterdam, Holanda. Carmen Valero Daz de Lamadrid Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander. M Angeles Vzquez Gmez Unidad de Osteoporosis (Servicio de Medicina Interna) Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla.

ndice
Presentacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XIII

SECCION I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO


Captulo 1 Captulo 2 Captulo 3 Captulo 4 Captulo 5 Captulo 6 Captulo 7 Captulo 8 Captulo 9 Captulo 10 Estructura y remodelado del hueso . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 Metabolismo del calcio, fsforo y magnesio . . . . . . . . . . . . 7 Regulacin paracrina del hueso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13 Acciones de la PTH sobre el hueso: aspectos bsicos . . . . . 19 Protena relacionada con la parathormona (PTHrP) . . . . . . 25 Vitamina D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 Calcitonina: acciones biolgicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35 Hormonas sexuales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 Otras hormonas: hormonas tiroideas, GH, glucocorticoides . . . . . . . . . . . . 45 Gentica de la osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49

SECCION II: MTODOS DE ESTUDIO


Captulo 11 Captulo 12 Captulo 13 Captulo 14 Captulo 15 Captulo 16 Captulo 17 Captulo 18 Anamnesis y exploracin del paciente con enfermedades del metabolismo mineral u seo . . . . . . 55 Determinaciones analticas: calcio, fosforo, fosfatasa alcalina, parathormona, vitamina D . . . . . . . . . . 59 Marcadores de remodelado seo . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Biopsia sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 Radiologa de las enfermedades metablicas seas . . . . . . 77 Densitometra sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 Mtodos de estudio del hueso. Los ultrasonidos y la ultrasonografa cuantitativa (QUS) . . . . . . . . . . . . . . 89 Gammagrafa sea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

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SECCION III: OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO


Captulo 19 Captulo 20 Captulo 21 Captulo 22 Captulo 23 Captulo 24 Osteoporosis: definicion y etiologa . . . . . . . . . . . . . . . . 99 Osteoporosis primaria: epidemiologa y diagnstico . . . . . 105 El paciente con lumbalgia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111 Aplastamiento vertebral . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 El paciente con fracturas perifricas . . . . . . . . . . . . . . . 123 El paciente con dolores mltiples . . . . . . . . . . . . . . . . 127

SECCION IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO


Captulo 25 Captulo 26 Captulo 27 Factores de riesgo de osteoporosis y fracturas . . . . . . . . 133 Prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida . . . . . 139 Medidas generales en el tratamiento de la osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 Aspectos traumatolgicos de las fracturas osteoporticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 Ortesis de columna . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 Osteoporosis y rehabilitacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 Vertebroplastia y cifoplastia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165 Tratamiento de la osteoporosis con calcio y vitamina D y metabolitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 Mecanismos de accin de los bisfosfonatos . . . . . . . . . . 175 Bisfosfonatos orales en el tratamiento de la osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 Bisfosfonatos intravenosos y osteoporosis . . . . . . . . . . . 187 Tratamiento hormonal sustitutivo: riesgos y beneficios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193 Tratamiento hormonal sustitutivo: aspectos prcticos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 Derivados hormonales: moduladores selectivos de los receptores de estrgenos (SERMs) y tibolona . . . . . 205

Captulo 28

Captulo 29 Captulo 30 Captulo 31 Captulo 32

Captulo 33 Captulo 34

Captulo 35 Captulo 36

Captulo 37

Captulo 38

ndice

XI

Captulo 39 Captulo 40 Captulo 41 Captulo 42 Captulo 43 Captulo 44

Tratamiento de la osteoporosis con PTH . . . . . . . . . . . . 211 Calcitonina: utilidad teraputica . . . . . . . . . . . . . . . . . 219 Otros tratamientos: fluor, flavonoides, estroncio, factores de crecimiento . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 225 Anlisis crtico de los estudios sobre prevencin y tratamiento de la osteoporosis . . . . . . . . . . . . . . . . . 231 Seleccin de los pacientes a tratar . . . . . . . . . . . . . . . . 235 Esquema global del tratamiento de la osteoporosis . . . . . 241

SECCIN V: FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS


Captulo 45 Captulo 46 Captulo 47 Captulo 48 Captulo 49 Captulo 50 Captulo 51 Captulo 52 Captulo 53 Captulo 54 Osteoporosis del varon: epidemiologa y patogenia . . . . . 249 Tratamiento de la osteoporosis del varn . . . . . . . . . . . 255 Seleccin de los pacientes a tratar . . . . . . . . . . . . . . . . 261 Osteoporosis transitoria idioptica . . . . . . . . . . . . . . . . 267 Osteoporosis juvenil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 273 Osteoporosis asociada al trasplante . . . . . . . . . . . . . . . 279 Osteoporosis en las enfermedades endocrinas . . . . . . . . . 285 Osteoporosis en las artropatas inflamatorias . . . . . . . . . 291 Osteoporosis en las enfermedades digestivas . . . . . . . . . 297 Osteoporosis del embarazo y la lactancia . . . . . . . . . . . . 303

SECCIN VI: OTRAS OSTEOPATAS


Captulo 55 Captulo 56 Captulo 57 Captulo 58 Captulo 59 Captulo 60 Captulo 61 Osteomalacia y raquitismo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307 Enfermedad de Paget: clnica y diagnstico . . . . . . . . . . 313 Enfermedad de Paget: tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . 319 Osteopata de la insuficiencia renal: patogenia y formas clnicas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323 Osteopata de la insuficiencia renal: Tratamiento . . . . . . 329 Enfermedades seas osteosclerticas . . . . . . . . . . . . . . 335 Enfermedades seas displsicas no osteosclerticas . . . . . 343

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SECCIN VII: ALTERACIONES DEL CALCIO


Captulo 62 Captulo 63 Captulo 64 Captulo 65 Captulo 66 Captulo 67 Captulo 68 Captulo 69 Aproximacin al paciente con hipercalcemia . . . . . . . . . 349 Hiperparatiroidismo primario: epidemiologa, clnica y diagnstico . . . . . . . . . . . . . . . 355 Tratamiento quirrgico del hiperparatiroidismo primario . . 361 Tratamiento farmacolgico del hiperparatiroidismo primario . . . . . . . . . . . . . . . . . 367 Otras hipercalcemias no tumorales . . . . . . . . . . . . . . . . 369 Hipercalciuria, nefrolitiasis y nefrocalcinosis . . . . . . . . . 375 Aproximacin al paciente con hipocalcemia . . . . . . . . . . 383 Hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo . . . . . . . 389

SECCIN VIII: ALTERACIONES DEL MAGNESIO Y DEL FSFORO


Captulo 70 Captulo 71 Captulo 72 Captulo 73 Hipomagnesemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 395 Hipermagnesemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401 Hipofosfatemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405 Hiperfosfatemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411

SECCIN IX: METABOLISMO MINERAL Y CNCER


Captulo 74 Captulo 75 Captulo 76 Captulo 77 Captulo 78 Mieloma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 417 Metstasis seas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423 Hipercalcemia tumoral: etiopatogenia . . . . . . . . . . . . . . 429 Hipercalcemia tumoral: tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . 435 Osteoporosis y cncer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441

SECCIN X: RECURSOS
Captulo 79 Captulo 80 Guas de prctica clnica y documentos de consenso . . . . 447 Recursos en Internet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453

ndice alfabtico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 461

Presentacin

Este libro pretende ser til a los mdicos que atienden pacientes que presentan osteoporosis y otros trastornos del metabolismo mineral. Tras una primera parte en la que se revisan los aspectos fundamentales de la biologa sea, necesarios para comprender esos procesos, los diferentes captulos tratan de manera breve los principales problemas y cuestiones que plantea el cuidado de estos enfermos. Dentro de esa brevedad, se ha procurado que cada captulo sea completo en s mismo, de manera que de su lectura se obtenga una visin global del tema considerado. Se hace hincapi sobre todo en los aspectos prcticos cotidianos, y en particular en los relativos al diagnstico y el tratamiento. Por otra parte, y de acuerdo con este carcter prctico, se exponen con ms detalle los procesos ms frecuentes, aunque sin dejar de considerar otros que, por sus particularidades, son atendidos por un nmero menor de mdicos. Los diferentes captulos han sido escritos por expertos en el campo de las enfermedades metablicas seas, tanto en su faceta asistencial como de investigacin. Son profesionales de Espaa y de otros pases europeos y americanos, pertenecientes a diferentes especialidades mdicas. Ello no hace sino reflejar las mltiples facetas de estas enfermedades y la necesidad de abordarlas con un criterio multidisciplinar. Estamos seguros de que ello ha contribuido a enriquecer el texto. Esperamos que, a su vez, la lectura del libro resulte de inters y utilidad para todos los mdicos que habitualmente se ven implicados en la atencin de este tipo de pacientes (internistas, endocrinlogos, reumatlogos, traumatlogos, gineclogos, nefrlogos, mdicos de atencin primaria, radilogos, rehabilitadores, especialistas en medicina nuclear), as como para otros profesionales (investigadores bsicos) cuya actividad guarda tambin relacin con el estudio de las alteraciones metablicas propias de estos procesos. Creemos que, incluso en estos momentos de auge de la informacin a travs de internet y otros soportes informticos, los textos escritos continan teniendo un gran valor como soporte de la informacin sobre los aspectos bsicos y fundamentales de las diversas reas del conocimiento. Sin embargo, la velocidad con la que se producen los avances en Medicina hace que algunos de ellos puedan necesitar revisin poco tiempo despus de su publicacin. Por ello, invitamos a los lectores a visitar una pgina de actualizacin en la que procuraremos ir incorporando los nuevos conocimientos relevantes para la prctica que vayan surgiendo (http://departamentos.unican.es/med&psiq/MI/MPOMM.htm). Finalmente, queremos agradecer a Jarpyo Editores, S.A., su esmero en la preparacin del texto. Jos A. Riancho Moral Jess Gonzlez Macas

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SECCIN I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

CAPTULO

Estructura y remodelado del hueso


Tim Arnett

El esqueleto, oculto a la vista y a menudo a la mente, es una masa formidable de tejido que supone alrededor del 9% del volumen del cuerpo y el 17% de su peso. La estabilidad y la inalterabilidad de los huesos secos y su persistencia durante cientos o incluso millones de aos, despus de que los tejidos blandos se hayan convertido en polvo, nos ofrecen una imagen falsa de lo que es el hueso en vida. Su fijeza tras la muerte est en franco contraste con su incesante actividad durante la vida (Cooke, 1955).

COMPOSICIN DEL HUESO


El hueso es un tejido conectivo que consiste esencialmente en una matriz extracelular mineralizada y clulas especializadas: osteoblastos, osteocitos y osteoclastos. El principal componente orgnico de la matriz es el colgeno tipo I, que supone alrededor del 90%; el 10% restante lo componen una serie de protenas no estructurales de menor tamao, entre las que se encuentran la osteocalcina, la osteonectina, algunas fosfoprotenas, sialoprotenas, factores de crecimiento y protenas sricas. La fase inorgnica est compuesta por minsculos cristales de un mineral de carcter alcalino, la hidroxiapatita [Ca10(PO4)6(OH)2]. Estos cristales se incrustan entre las fibras de colgeno para formar un material que rene las caractersticas adecuadas de rigidez, flexibilidad y resistencia.

OSTEOBLASTOS Y OSTEOCITOS
Los osteoblastos, las clulas formadoras de hueso, trabajan en grupos para segregar, y despus mineralizar, paquetes de matriz sea. Al microscopio los osteoblastos activos aparecen como clulas cuboidales, con un retculo endoplsmico prominente, caracterstico de las clulas secretoras de protenas, situadas sobre las superficies seas (figura 1). Estas clulas expresan abundantemente fosfatasa alcalina, enzima que probablemente contribuye a la mineralizacin de la matriz liberando fosfato inorgnico. Las superficies seas quiescentes estn recubiertas por una monocapa de osteoblastos aplanados inactivos que a menudo se denominan clulas de revestimiento. Los osteoblastos derivan de progenitores mesenquimales presentes en la mdula sea, los cuales son capaces de diferenciarse hacia otras estirpes celulares, como los adipocitos y los fibroblastos. Los osteoblastos, o sus precursores, expresan receptores para muchas hormonas, incluyendo la parathormona (PTH), la 1,25-dihidroxivitamina D, las hormonas sexuales y los glucocorticoides. Tambin sintetizan una amplia variedad de factores de crecimiento y citocinas, al tiempo que son influidos por ellos (tabla I). Durante la formacin sea, algunos osteoblastos quedan englobados en la matriz, que se va depositando a su alrededor y se diferencian a osteocitos, forman-

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Figura 1. Hueso en rpido remodelado. Hay osteoblastos activos formando hueso(OB), osteocitos enterrados en la matriz (OY) y osteoclastos multinucleados formando lagunas de resorcin (OC). Barra = 50 m.

do una red de clulas dispersas interconectadas (figura 1). Se piensa que los osteocitos intervienen en la respuesta del hueso a los estmulos mecnicos, actuando como mecano-receptores que se comunican con los osteoblastos y osteoclastos presentes en las superficies seas (Ehrlich & Lanyon, 2002).

OSTEOCLASTOS
Los osteoclastos son los encargados de la destruccin del hueso. Son clulas grandes, mviles, multinucleadas, que reabsorben las superficies seas formando unas lagunas y surcos de bordes festoneados (figuras 1-3). Los osteoclastos derivan de la fusin de precursores mononucleares de la serie promonoctica, presentes en la mdula y en la sangre circulante. Una vez adheridos firmemente a la superficie del hueso, segregan hidrogenoiones que disuelven la fase mineral de la matriz y enzimas proteolticas, como la catepsina K, que degradan el colgeno. En el polo prximo a la superficie sea la membrana celular de los osteoclastos forma una serie de pliegues (borde en cepillo) que aumentan la superficie activa para la secrecin. El espacio de resorcin adyacente puede considerarse como un lisosoma extracelular especializado. Estas clulas expresan gran cantidad de fosfatasa cida resistente al tartrato, enzima de funcin incierta. Los osteoclastos inmaduros expresan receptores para calcitonina y prostaglandinas.

FORMACIN SEA Y TIPOS DE HUESO


La formacin de los huesos largos tiene lugar a partir de las clulas mesenquimales de los esbozos embrionarios de las extremidades, que se diferencian y forman un cartlago avascular rudimentario (Olsen, 1999). Esos rudimentos son despus invadidos por vasos sanguneos, se erosiona la zona central del cartlago y aparecen osteoblastos, que comienzan a depositar hueso. Al ir avanzando este proceso, en las proximidades de los extremos del hueso se va formando una zona de cartlago proliferante, la placa de crecimiento. Se forman bandas de tejido cartilaginoso que sirven como molde temporal para el depsito de hueso y facilitan el crecimiento longitudinal de manera rpida y controlada. Este proceso es conocido como osificacin endocondral. Los huesos planos de la mandbula y el crneo se forman directamente por la diferenciacin del mesnquima embrionario hacia la lnea osteoblstica, sin aparicin intermedia de cartlago. A este proceso se le conoce con el trmino un tanto confuso de osificacin intramembranosa. Otros huesos se forman por una combinacin de ambos procesos de osificacin endocondral e intramembranosa.

Estructura y remodelado del hueso

Tabla I. Regulacin de la actividad de las clulas seas 1. Hormonas Hormona paratiroidea (PTH): formacin y actividad OC; proliferacin y actividad OB turnover PTH intermitente: formacin sea in vivo PTH altas dosis continuadas: resorcin sea prdida de hueso 1,25(OH)2-vitamina D: formacin y actividad OC; proliferacin OB; diferenciacin OB Necesaria para la mineralizacin de la matriz: deficiencia osteomalacia, raquitismo Calcitonina: formacin y actividad OC Glucocorticoides: Necesarios para el desarrollo y funcin normales del hueso Exceso prdida de hueso/osteoporosis Hormona del crecimiento: Necesaria para el crecimiento normal del esqueleto Hormonas sexuales (oestrgenos y andrgenos): formacin y actividad OC ; actividad OB (posible) Deficiencia turnover, osteoporosis 2. Factores locales (paracrinos y autocrinos) Factores de crecimiento y citocinas: Efectos variables sobre la formacin y actividad de los OC y OB (ver cap. 3) Otras molculas: Prostaglandinas: reclutamiento OC, actividad OC Leucotrienos: formacin y actividad OC ATP extracelular: formacin y actividad OC, actividad OB Bradiquinina: formacin y actividad OC CGRP (pptido relacionado con el gen de la calcitonina): formacin y actividad OC 3. Agentes inorgnicos (locales y sistmicos) H+ extracelulares (pH <7,2): actividad OC, actividad OB PO43-: formacin y actividad OC Ca2+: formacin y actividad OC (efecto limitado) Sr2+: formacin sea F - : formacin sea Hipoxia: formacin OC, funcin OB xido ntrico: formacin y actividad OC, actividad OB; necesario para el remodelado normal, interviene en la respuesta a las cargas mecnicas 4. Efectos mecnicos Cargas regulares cclicas: actividad OB, formacin sea, remodelado adaptativo Ausencia de carga (encamamiento, ingravidez): formacin y actividad de OC Grandes cambios en presin hidrosttica: muerte de osteocitos ( = aumento; = disminucin; OB = osteoblastos; OC = osteoclastos)

El hueso que se forma rpidamente durante el crecimiento, o en los lugares de reparacin de las fracturas, est constituido por fibras de colgeno de orientacin errtica, una matriz rpidamente mineralizada y osteocitos distribuidos irregularmente. Es el llamado hueso fibroso (woven bone). Es un tejido tem-

MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Resorcin (1)

Inversin (2)

Reposo (4)

Formacin (3)

Resorcin (cono de corte)

Inversin Formacin (cono de cierre)

Reposo

Figura 2. A: esquema del remodelado en el hueso trabecular. Comienza la resorcin (1) con el reclutamiento y activacin de los osteoclastos. En la fase de inversin (2), stos mueren por apoptosis o migran a otros sitios y la laguna de resorcin es invadida temporalmente por clulas mononucleares. Despus llegan osteoblastos que comienzan a formar hueso (3). Cuando cesa la formacin, los osteoblastos adquieren una forma aplanada y la superficie sea queda quiescente (4). B: Remodelado en el hueso cortical compacto. Los osteoclastos (originados de precursores que migran desde los vasos adyacentes) reabsorben tneles de ~0,1 mm de dimetro y ~2 mm de largo, orientados en la direccin del eje longitudinal del hueso. Tras la fase de inversin, los osteoblastos depositan laminillas concntricas de hueso que van rellenando el tnel. El canal central de las osteonas maduras est recubierto por osteoblastos en reposo y contiene un vaso sanguneo.

poral, que despus se reabsorbe rpidamente y es sustituido por hueso laminar. ste est formado por capas dispuestas concntricamente, en cada una de las cuales las fibrillas de colgeno se alinean de manera uniforme, lo que le confiere resistencia a la fractura. La formacin y renovacin del hueso laminar son relativamente lentas, la mineralizacin de la matriz se produce con un cierto retraso tras el depsito de colgeno y los osteocitos se distribuyen en l de manera regular en pequeas lagunas ovoides.

Estructura y remodelado del hueso

Figura 3. Fotografas de microscopia de barrido. A, B: secciones del cuerpo vertebral de L3 (despus de eliminar las clulas seas y los tejidos blandos) de mujeres sanas de 30 y 71 aos, respectivamente. Se observan cambios osteoporticos marcados con trabculas muy adelgazadas en B (barra = 500 m). C: detalle de la seccin B a mayor aumento. Se observan lagunas de resorcin osteoclstica en la trabcula vertical, que adems presenta un posible callo de microfractura en su parte alta (barra = 100 m). D: trabcula perforada como consecuencia de la actividad de los osteoclastos. La superficie festoneada corresponde a lagunas de resorcin (barra = 100 m).

REMODELADO DEL HUESO


Durante la vida adulta, el esqueleto experimenta un proceso continuo de reparacin y renovacin. Ese remodelado del hueso se lleva a cabo en las superficies del mismo. De hecho, el turnover del hueso trabecular puede ser hasta 10 veces ms rpido que el del hueso cortical, dado que la superficie expuesta del primero es mucho mayor (figura 2). La matriz mineralizada es reabsorbida por los osteoclastos y despus sustituida por capas concntricas o laminillas de hueso nuevo formadas por la accin de grupos de osteoblastos. Esta secuencia de fenmenos est estrechamente coordinada, en el tiempo y el espacio. En circunstancias normales, en los individuos jvenes el remodelado mantiene la masa esqueltica total prcticamente invariable. Sin embargo, con el envejecimiento, la menopausia o algunas enfermedades, se altera el balance de manera que la resorcin predomina sobre la formacin y se produce una prdida neta de hueso que conduce a la osteoporosis (figura 3. Ver tambin : http://courses.washington.edu/bonephys/). Ello puede deberse a una actividad osteoclstica aumentada o a una disminucin de la actividad osteoblstica. El hueso trabecular, como el de los cuerpos vertebrales, es especialmente sensible a las alteraciones del balance seo, dado su rpido turnover (aproximadamente un 25% es renovado cada ao).

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El crecimiento del hueso, su renovacin y reparacin, implican una elevada actividad celular y requieren un adecuado aporte sanguneo. Ello contrasta con la situacin del cartlago adulto, un tejido avascular, con pocas clulas y lento turnover. La alteracin del aporte sanguneo al hueso, como puede ocurrir en el seno de procesos infecciosos, inflamatorios, tumorales o de las fracturas, puede provocar hipoxia, y acidosis y tener importantes consecuencias negativas.

REGULACIN DE LA FUNCIN DE LAS CLULAS SEAS Y EL TURNOVER SEO


En la tabla I se sealan algunos de los principales reguladores de la actividad de las clulas seas. Los mecanismos implicados son complejos. Por ejemplo, algunas hormonas actan modulando la produccin local de factores del crecimiento y citocinas cuyos efectos, a su vez, pueden ser mediados por otros agentes, como las prostaglandinas (ver cap. 3). Tambin algunas molculas simples, como los hidrogenoiones, el oxgeno, el fosfato o el xido ntrico, parecen ser importantes a nivel local (Arnett, 2003; Yates, 1991; Ehrlich, 2002). Las tensiones que resultan de las cargas mecnicas son un regulador importante del remodelado en algunas partes del esqueleto. De hecho, parece que los huesos largos y los cuerpos vertebrales necesitan cargas pequeas, pero frecuentes, para mantener su masa. En ltimo trmino, la masa y la resistencia del esqueleto vienen determinadas por la necesidad de resistir las cargas y las deformaciones impuestas por las actividades extremas de la vida diaria (por ejemplo, saltar desde una altura de 1-2 m). sta es la llamada hiptesis de la tensin errnea (Ehrlich, 2002).

BIBLIOGRAFA
s s s s s Arnett TR, Gibbons DC, Utting JC, et al. M, Meghji S. Hypoxia is a major stimulator of osteoclast formation and bone resorption. J Cel Physiol 2003; 196: 2-8. Cooke AM. Osteoporosis. Lancet 1955; i: 878-882 & 929-937. Ehrlich PJ, Lanyon LE. Mechanical strain and bone cell function: a review. Osteoporosis Int 2002; 13: 688-700. http://courses.washington.edu/bonephys/ - animaciones del remodelado seo. Olsen BR. Bone morphogenesis and embryologic development. En: Favus MJ et al, eds. American Society for Bone and Mineral Research Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. Edition 4, 1999. Lippincott, Williams & Wilkins, Philadephia, pp11-14. Yates AJ, Oreffo RO, Mayor K, Mundy GR. Inhibition of bone resorption by inorganic phosphate is mediated by both reduced osteoclast formation and decreased activity of mature osteoclasts. J Bone Miner Res 1991; 6: 473-478.

SECCIN I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

CAPTULO

Metabolismo del calcio, del fsforo y del magnesio


Carlos Gmez Alonso, Minerva Rodrguez Garca, Jorge B Cannata INTRODUCCIN
El calcio, el fsforo y el magnesio participan en numerosos procesos biolgicos de tal importancia que se ha desarrollado un complejo sistema de regulacin homeosttica para mantener sus concentraciones sricas en unos lmites muy estrechos. El calcio interviene en la conduccin nerviosa, la contractilidad muscular, el mecanismo de secrecin y accin de diversas hormonas y enzimas citoslicas, la permeabilidad de membranas, el proceso de coagulacin de la sangre y la mineralizacin del hueso. El fsforo forma parte de los fosfolpidos de membrana, de los nucletidos que conforman el ARN y el ADN, y tambin de los enlaces de alta energa de molculas como ATP y GTP y segundos mensajeros (AMPc, GMPc); adems, puede actuar como regulador de diversas enzimas. Su mayor depsito es el esqueleto, donde junto al calcio es el mineral ms abundante. El magnesio participa como cofactor en numerosas reacciones enzimticas, entre ellas aquellas en que participa el ATP y en los procesos de replicacin, transcripcin y traduccin de la informacin gentica. Aunque en la regulacin de la homeostasis mineral intervienen numerosos rganos y hormonas, los principales efectores son el intestino, el rin y el hueso, sobre los que actan las hormonas calciotropas, PTH, vitamina D y calcitonina, modulando la absorcin, eliminacin y depsito de manera que se mantengan unos niveles sricos constantes (figuras 1 y 2). La interrelacin entre el sistema hormonal y los niveles sricos de calcio, fsforo y magnesio son tan estrechas que, con frecuencia, la interpretacin de los cambios debe ser realizada en conjunto para que tenga sentido fisiopatolgico.

METABOLISMO DEL CALCIO


El calcio es el catin ms abundante del organismo. El 99% del calcio corporal total, unos 1.000 g en un adulto, se encuentra en la fase mineral del hueso en forma de cristales de hidroxiapatita. En el plasma se encuentra en un 50% como calcio inico libre, en un 10% ligado a aniones (citrato, bicarbonato) y en un 40% ligado a protenas (fundamentalmente albmina). El calcio inico es la fraccin biolgicamente activa y puede sufrir variaciones importantes con cambios en el pH: en situaciones de acidosis diminuye su unin a protenas y en alcalosis aumenta. Los cambios en la concentracin de protenas pueden inducir a errores en la valoracin del calcio plasmtico, siendo necesario corregir su concentracin

SECCIN I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

CAPTULO

Metabolismo del calcio, del fsforo y del magnesio


Carlos Gmez Alonso, Minerva Rodrguez Garca, Jorge B Cannata INTRODUCCIN
El calcio, el fsforo y el magnesio participan en numerosos procesos biolgicos de tal importancia que se ha desarrollado un complejo sistema de regulacin homeosttica para mantener sus concentraciones sricas en unos lmites muy estrechos. El calcio interviene en la conduccin nerviosa, la contractilidad muscular, el mecanismo de secrecin y accin de diversas hormonas y enzimas citoslicas, la permeabilidad de membranas, el proceso de coagulacin de la sangre y la mineralizacin del hueso. El fsforo forma parte de los fosfolpidos de membrana, de los nucletidos que conforman el ARN y el ADN, y tambin de los enlaces de alta energa de molculas como ATP y GTP y segundos mensajeros (AMPc, GMPc); adems, puede actuar como regulador de diversas enzimas. Su mayor depsito es el esqueleto, donde junto al calcio es el mineral ms abundante. El magnesio participa como cofactor en numerosas reacciones enzimticas, entre ellas aquellas en que participa el ATP y en los procesos de replicacin, transcripcin y traduccin de la informacin gentica. Aunque en la regulacin de la homeostasis mineral intervienen numerosos rganos y hormonas, los principales efectores son el intestino, el rin y el hueso, sobre los que actan las hormonas calciotropas, PTH, vitamina D y calcitonina, modulando la absorcin, eliminacin y depsito de manera que se mantengan unos niveles sricos constantes (figuras 1 y 2). La interrelacin entre el sistema hormonal y los niveles sricos de calcio, fsforo y magnesio son tan estrechas que, con frecuencia, la interpretacin de los cambios debe ser realizada en conjunto para que tenga sentido fisiopatolgico.

METABOLISMO DEL CALCIO


El calcio es el catin ms abundante del organismo. El 99% del calcio corporal total, unos 1.000 g en un adulto, se encuentra en la fase mineral del hueso en forma de cristales de hidroxiapatita. En el plasma se encuentra en un 50% como calcio inico libre, en un 10% ligado a aniones (citrato, bicarbonato) y en un 40% ligado a protenas (fundamentalmente albmina). El calcio inico es la fraccin biolgicamente activa y puede sufrir variaciones importantes con cambios en el pH: en situaciones de acidosis diminuye su unin a protenas y en alcalosis aumenta. Los cambios en la concentracin de protenas pueden inducir a errores en la valoracin del calcio plasmtico, siendo necesario corregir su concentracin

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PTH Rin Hueso Intestino Calcitonina Calcio Fsforo Magnesio

Calcitriol

Figura 1. Esquema general de regulacin del metabolismo mineral. Las hormonas calciotropas actan sobre los rganos diana y regulan tanto los niveles de calcio srico como fsforo y magnesio.

en funcin de los valores de protenas o albmina (restar 0,8 mg/dl por cada gramo de albmina que exceda de 4 g/dl y sumar la misma cantidad por cada gramo de albmina por debajo de dicho nivel). La concentracin de calcio citoslico es del orden de 10-6M, frente a 10-3M en el lquido extracelular.

Absorcin intestinal del calcio


El calcio se absorbe fundamentalmente en el duodeno y el yeyuno. La capacidad de absorcin viene condicionada por la biodisponibilidad del calcio diettico (reducida en presencia de fitatos y oxalatos) y por la propia cantidad de calcio ingerido. Un escaso porcentaje se absorbe por difusin simple, paracelular y no saturable, y la mayor parte mediante un proceso de absorcin transcelular fisiolgicamente regulado por la vitamina D, que estimula su paso tanto mediante acciones genmicas (sntesis de protenas transportadoras) como no genmicas. En circunstancias normales se absorbe aproximadamente un 30% del calcio diettico. Las dietas pobres en calcio, el dficit de vitamina D y la falta de respuesta intestinal a la misma (exceso de glucocorticoides o de hormona tiroidea, sndromes de malabsorcin) son las causas ms frecuentes del dficit de absorcin del calcio.

Manejo renal del calcio


Slo el calcio plasmtico no ligado a protenas (60%) es filtrado a nivel glomerular. El 70% del calcio ultrafiltrado se reabsorbe en el tbulo proximal, a nivel intercelular, condicionado por diferencias de concentracin y de potencial, y mediante transporte celular activo (ATPasa magnesio dependiente e intercambio Na/Ca). El 20% del calcio filtrado es reabsorbido en el asa de Henle por diferencias de potencial subsecuentes a la accin de la bomba Na/K e intercambio Ca/Na. Los diurticos de asa disminuyen la reabsorcin de calcio al disminuir el potencial positivo intraluminal. En el tbulo contorneado distal se reabsorbe

Metabolismo del calcio, del fsforo y del magnesio

Dieta Espacio vascular Hueso

Intestino

Heces

Orina

Figura 2. Esquema global del balance del calcio, del fsforo y del magnesio Las flechas naranja indican flujo unidireccional de minerales; las negras, flujo neto.

aproximadamente un 8% del calcio filtrado de forma activa, siendo el segmento donde se produce la mayor regulacin de la excrecin de calcio. El principal regulador de la excrecin de calcio es la PTH, que disminuye la filtracin y aumenta la reabsorcin tubular, aunque por sus efectos a otros niveles la PTH puede aumentar la calciuria. El calcitriol, por su accin en el tbulo distal, promueve un aumento en la reabsorcin de calcio, aunque, nuevamente por sus efectos en otros rganos, puede aumentar la calciuria. La calcitonina fisolgicamente estimula la reabsorcin tubular del calcio y a dosis suprafisiolgicas la inhibe.

Calcio seo
El calcio, junto con el fsforo, son constituyentes de la fase mineral del hueso que, depositados sobre las protenas de la matriz sea, dan rigidez al tejido y le confieren sus propiedades mecnicas de proteccin y sostn. Desde el perodo fetal se produce la formacin y mineralizacin del tejido seo, precisando del concurso de los osteoblastos tanto para la sntesis de la matriz proteica como para su posterior mineralizacin. Adems, el hueso precisa ser renovado a lo largo de toda la vida para mantener sus propiedades biomecnicas. En este proceso de renovacin, los osteoclastos digieren el tejido seo, producindose una salida de la fase mineral al torrente circulatorio. Posteriormente y merced a los osteoblastos, se forma el nuevo tejido, que requiere la entrada de calcio y fsforo para su mineralizacin.

Balance general del calcio


Normalmente existe un equilibrio entre la absorcin intestinal neta y las prdidas urinarias de calcio, permaneciendo constante el calcio extracelular e intercambindose, con balance cero, calcio extracelular y calcio seo. As, con una

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dieta de unos 1.000 mg de calcio, se absorberan unos 300 mg, se segregaran con jugos intestinales unos 125 mg, se eliminaran por heces unos 825 mg, resultando una absorcin neta de 175 mg. El hueso, en su proceso de remodelacin constante, vierte al torrente circulatorio unos 500 mg pero requiere del mismo otros 500 mg. El rin filtrara unos 10.000 mg, reabsorbera 9.825 mg y eliminara 175 mg. En el caso de que disminuya el calcio ingerido con la dieta, descendera la absorcin de calcio y bajara la concentracin de calcio srico. Ello estimulara la secrecin de PTH, que aumentara la resorcin sea, la reabsorcin renal de calcio y la produccin renal de calcitriol. ste aumentara la absorcin intestinal y reabsorcin renal de calcio y, en el hueso, favorecera la accin resortiva de la PTH. El balance entre entradas y salidas del organismo tendera a ser neutro, con estabilidad en los valores plasmticos, pero a expensas de un balance negativo del hueso. Fisiolgicamente, hay circunstancias que tienden a un balance general positivo, como ocurre con la formacin de tejido seo, de ah la necesidad de un incremento en el aporte diettico del calcio. En otras circunstancias hay tendencia a un balance negativo como en el embarazo (por los requerimientos fetales) o en la senectud, en que disminuye la capacidad absortiva intestinal, disminuye la capacidad de formar vitamina D, etc, y se mantiene la estabilidad a expensas de perder masa sea.

METABOLISMO DEL FSFORO


La mayor parte del fsforo del organismo (unos 600 g) se encuentra como fosfato inorgnico. El 70% del fosfato en plasma y la mayora del celular se encuentra como fosfato orgnico. Constituye, junto con el calcio, la fase mineral del hueso, representando ste el 85% del total del fsforo del organismo. Un 10% del fosfato en plasma circula unido a protenas, siendo por tanto la mayora ultrafiltrable. La diferencia de concentracin entre el fosfato intracelular y extracelular es de unas dos veces, por ello no es necesario un mecanismo de regulacin tan fino como en el caso del calcio.

Absorcin intestinal del fosfato


Es similar a la reseada para el calcio, siendo estimulada por la vitamina D, si bien en condiciones fisiolgicas la absorcin neta de fosfato es ms lineal con el contenido diettico de fsforo. Su absorcin se ve dificultada cuando se forman quelatos con cationes, como el calcio o el aluminio.

Manejo renal del fosfato


La mayora del fosfato es ultrafiltrable pero se reabsorbe ms del 85% del fosfato ultrafiltrado, fundamentalmente en el tbulo proximal vinculado al transporte Na/K y a un cotransporte Na/P. La PTH es el principal regulador de la eliminacin final de fosfatos, inhibiendo la reabsorcin tubular; la vitamina D tiene un efecto similar, pero menos marcado. Adems, la fosfaturia depende de forma directa del contenido diettico en fosfatos. Junto al valor absoluto del fosfato en orina es til evaluar la reabsorcin tubular de fosfatos: 1- (P en orina

Metabolismo del calcio, del fsforo y del magnesio

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x Cr en suero/P srico x Cr en orina), que ofrece una medida del efecto de la PTH sobre el manejo tubular de fosfatos; el valor normal es 0,88. Cuando la funcin renal disminuye por debajo de 25 ml/min, el mecanismo compensador de incrementos de PTH no es suficiente, la eliminacin de fosfatos es incompleta y se produce hiperfosforemia.

Fosfato seo
El hueso es el principal depsito de fosfato del organismo aunque, por la gran biodisponibilidad del fsforo diettico, no juega el papel de reserva biolgicamente indispensable que tiene en el caso del calcio. Las entradas y salidas del fosfato en el tejido seo van en paralelo con las comentadas para el calcio, siendo necesaria una adecuada concentracin de fosfato srico para que se produzca una acertada mineralizacin. Cuando los niveles de fosfato descienden por debajo de 1,5-2 mg/dl se producen trastornos de mineralizacin (raquitismos hipofosfatmicos).

Balance general de fosfatos


Si bien el esquema general es similar al referido para el calcio, con el fosfato la principal regulacin se establece entre la ingesta y las prdidas renales. Niveles elevados de fosfato en sangre estimulan la secrecin de PTH (promovera su eliminacin renal) e inhiben la 1-alfa-hidroxilasa renal (disminuiran la sntesis de calcitriol y, por tanto, su absorcin intestinal y su reabsorcin renal). Por sus mecanismos hormonales de regulacin, la calcemia y la fosfatemia tienden a moverse en sentido opuesto, manteniendo un producto constante, excepto cuando existe un dficit en el sistema de la vitamina D o destruccin sea masiva, en los cuales pueden observarse hipocalcemia con hipofosforemia e hipercalcemia con hiperfosforemia, respectivamente.

METABOLISMO DEL MAGNESIO


El magnesio es un ion fundamentalmente intracelular. En el plasma circula el 1% del magnesio corporal total (55% en forma inica, 20% unido a protenas y el resto formando complejos con aniones). En el tejido seo mineralizado se encuentra un 70%.

Absorcin intestinal del magnesio


Al ser un componente celular, la ingesta de magnesio es proporcional al contenido calrico de la dieta. Se absorbe en proporcin variable, por poder formar quelatos con aniones de la dieta (fosfatos). Su absorcin no est regulada por la vitamina D.

Magnesio seo
El hueso es el principal depsito de magnesio, aunque su contenido total, unos 18 g, est muy alejado del contenido en calcio y fsforo. Sin embargo, el lquido intersticial del tejido seo, muy rico en minerales, puede tener un papel en la reposicin del magnesio, como en la respuesta rpida frente a la acidosis, sin precisar mediacin celular.

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Manejo renal del magnesio


Pese a que la mayor parte del magnesio circulante es ultrafiltrable, el 95% del mismo es reabsorbido a nivel del tbulo renal, siendo el rin el principal responsable de la regulacin de los niveles de magnesio en el estrecho margen de sus valores de normalidad (1,8-2,2 mg/dl). La hipercalcemia, la deplecin de fosfatos y la expansin de volumen disminuyen la capacidad de reabsorcin. La aldosterona y la PTH tambin modulan la excrecin renal de magnesio

Balance general del magnesio


Aunque el esquema es similar al del calcio y el fsforo, en este caso el reservorio tambin est constituido por tejidos blandos. Aunque la regulacin de la cintica del magnesio no est tan clara como en el caso del calcio y el fsforo, circunstancias que aumentan los niveles de calcio y fsforo promoveran una prdida renal de magnesio. El magnesio se ha involucrado en el mecanismo de sensor del calcio de la PTH y, a travs de la misma, participara de la regulacin del calcio, siendo la hipomagnesemia una de las causas de hipocalcemia.

BIBLIOGRAFA
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SECCIN I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

CAPTULO

Regulacin paracrina del hueso


Gloria Gutirrez

Durante dcadas se ha estudiado en forma extensa el papel que desempea la regulacin hormonal en el tejido seo. Sin embargo, cada vez existe ms evidencia de que los factores producidos localmente, tanto en el hueso como en los tejidos que lo rodean, tienen un papel preponderante en el crecimiento seo y su remodelacin constante. Estos factores pueden actuar en forma autocrina o paracrina, o bien modular los efectos de factores endocrinos. Son producidos por las mismas clulas seas, o bien son segregados por clulas del estroma o clulas pertenecientes a los sistemas inmune y hematolgico. Se encuentran presentes en el microambiente seo, donde ejercen mltiples funciones, a su vez moduladas por cambios en la produccin, activacin, unin a receptores y protenas de unin. El proceso de remodelacin y los factores que intervienen en ste varan de acuerdo con el sitio donde se est llevando a cabo el remodelado. Las clulas remodeladoras en el hueso trabecular estn en ntimo contacto con clulas presentes en la mdula sea, las cuales producen mltiples factores paracrinos, mientras que la conducta de las clulas en el hueso cortical, ms distantes de la produccin de estos factores, parece ser modulada ms acusadamente por factores endocrinos como la vitamina D y la PTH. Tambin es importante mencionar las seales paracrinas que modulan la placa de crecimiento, el rea de tejido especializado en los extremos de los huesos largos que permite el crecimiento longitudinal. Los huesos largos de los bebs crecen a gran velocidad, con un incremento de ms del 50% en el primer ao de vida. A los tres aos de edad, este incremento ha disminuido al 7%. La PTHrP y el Indian hedgehog se han implicado en este proceso. El FGF tambin es determinante en el desarrollo crneo-facial y de las extremidades en el embrin. Las mutaciones en sus receptores provocan displasias seas, enanismo y craneosinostosis.

RANKL Y SUS RECEPTORES RANK Y OSTEOPROTEGERINA


Entre los factores recientemente descubiertos que tienen un papel importante en la regulacin del remodelado seo se encuentra el RANKL (ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B), perteneciente a la superfamilia de ligandos del TNF. Es una protena transmembrana expresada en los osteoblastos y las clulas del estroma y del sistema inmune. Su produccin vara dependiendo del grado de madurez y diferenciacin de las clulas. La produccin es mxima por las clulas indiferenciadas del estroma y va disminuyendo segn madura el fenotipo osteoblstico.

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Los efectos de RANKL son mediados por RANK, un receptor de membrana altamente especfico, expresado por osteoclastos, clulas B y T. Una vez unido a su receptor, el RANKL estimula la diferenciacin y fusin de clulas precursoras de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida al inhibir la apoptosis. Junto al CSF-1, esta protena es la seal ms poderosa en la induccin de la cascada de eventos intracelulares involucrados en la osteoclastognesis. El contacto clula-clula entre osteoblastos y osteoclastos permite que el RANKL se una al RANK y desencadene estos eventos. As, el sistema RANKL/RANK es crucial para la induccin de la formacin y activacin osteoclsticas, siempre y cuando haya cantidades suficientes de CSF-1 en el microambiente seo. Los ratones transgnicos sin el gen de RANKL presentan osteopetrosis, ausencia de osteoclastos y ganglios linfticos, alteraciones en la erupcin dentaria y deficiencias de linfocitos T y B. La administracin parenteral de RANKL recombinante en ratones causa hipercalcemia y prdida de masa sea, en relacin con un aumento de la actividad osteoclstica. Adems del RANK, existe otro receptor soluble, segregado por los osteoblastos y muchas otras clulas, y conocido como osteoprotegerina (OPG). La OPG se interpone entre RANKL y RANK e inhibe as la diferenciacin y activacin de los osteoclastos. La produccin de RANKL/OPG est modulada por diversos agentes (tabla I). La expresin diferencial de estas protenas, RANKL y OPG, parece desempear un papel preponderante en la regulacin del remodelado seo. La mayora de los factores que modulan el RANKL afectan inversamente a la sntesis de OPG. En ratones, el aumento de la expresin de OPG produce un fenotipo osteopetrtico debido a la inhibicin de la resorcin sea. La OPG reduce la capacidad de los OC para adherirse a la superficie sea, paso clave en el inicio de la resorcin. Contrariamente, la eliminacin del gen de OPG en ratones transgnicos

Tabla I. Efectos de diferentes factores sobre la expresin de OPG y RANKL


FACTOR TNF IL-1 IL-6 IL-4 IL-11 bFGF TGF BMP Estrgenos Glucocorticoides Prostaglandina E2 PTH PTHrP OPG RANKL

Regulacin paracrina del hueso

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provoca osteoporosis severa con destruccin de las placas de crecimiento, as como calcificaciones arteriales, lo que revela tambin el papel protector de la OPG en el sistema vascular. La administracin parenteral de OPG causa un aumento en la densidad y el volumen seos, con disminucin en el nmero de osteoclastos activos, y reduce rpidamente el calcio srico en ratas tratadas con PTH. As pues, la OPG previene la prdida sea cuando se administra a ratas ooforectomizadas, induce osteoporosis cuando su produccin es bloqueada o, contrariamente, osteopetrosis cuando aumenta su expresin. Es del conocimiento general que la deficiencia estrognica provoca una prdida del tejido seo en mujeres postmenopusicas. Se ha demostrado que los estrgenos, adems de inhibir la secrecin de varias citocinas que promueven la resorcin sea, como TNF-, IL-1 e IL-6, tambin aumentan la secrecin de OPG. La deficiencia de estrgenos da como resultado una disminucin en la expresin de OPG, mientras que la terapia estrognica previene esta disminucin. Por tanto, es muy posible que la OPG desempee un papel preponderante en la accin anti-resortiva de los estrgenos. Ya que la OPG ha demostrado tener efectos opuestos a factores sistmicos o locales que potencian la resorcin sea y son los principales mediadores de la enfermedad sea relacionada con el cncer, se estn llevando a cabo mltiples estudios experimentales y clnicos que permitirn dilucidar su funcin en esa situacin, as como el desarrollo de nuevos enfoques en el manejo de otros trastornos asociados con una resorcin sea excesiva. Experimentalmente la OPG ha sido capaz de bloquear la destruccin sea y revertir la hipercalcemia asociada a metstasis de cncer mamario. En humanos, se ha demostrado su efecto anti-resortivo en mujeres posmenopusicas. Actualmente se estn efectuando ensayos clnicos con un preparado de OPG que parece conseguir disminuir la tasa de resorcin y el dolor asociados a las metstasis seas. La OPG podra tambin ser til en el tratamiento de la artritis reumatoide, pues parece preservar la densidad sea y reducir las erosiones subperisticas.

OTROS FACTORES PARACRINOS


Entre los mltiples factores reguladores de la remodelacin se encuentra el TGF (factor de crecimiento transformante ), muy abundante en el hueso y las plaquetas. Modula tanto la maduracin de los osteoclastos, como de las clulas del estroma precursoras de osteoblastos. Estimula la sntesis de OPG, considerndose una seal crucial en el enlace entre las clulas que mantienen el remodelado seo. Desempea un papel importante en el proceso de reparacin de fracturas. El TGF es sintetizado por varios tumores y participa en la ostelisis asociada a neoplasias. Existen otros pptidos, como las BMP (protenas morfogenticas seas), que se consideran miembros de la misma familia que el TGF. Tienen receptores especficos, estimulan la diferenciacin osteoblstica e inducen la formacin sea y de cartlago durante el desarrollo esqueltico. Como caracterstica nica, inducen la diferenciacin de las clulas del tejido conectivo hacia clulas osteopro-

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genitoras. Son capaces de inducir ectpicamente la formacin de cartlago y hueso, y estn siendo evaluadas para el tratamiento de mltiples defectos seos y fracturas. Las citocinas IL-1, IL-4, IL-6, IL-11, CSF-1 y TNF tambin tienen un papel muy importante en la remodelacin sea al modular una o varias de las fases de formacin y activacin osteoclsticas. Sus efectos parecen depender del sistema RANK/RANKL. La IL-1 parece responsable de la hipercalcemia humoral asociada a algunas neoplasias y la resorcin sea en algunos modelos de osteoporosis. La IL-6 es producida por mltiples clulas y su produccin es estimulada por la IL1. Los estrgenos disminuyen la sntesis de IL-1 y IL-6. En la osteoporosis posmenopusica, estas dos citocinas parecen desempear un papel importante en el aumento de la resorcin sea, debido a que su produccin aumenta al disminuir los niveles estrognicos. La IL-6 tambin ha sido implicada en la prdida sea asociada con el cncer mamario metastsico. La IL-4 inhibe la resorcin y estimula la proliferacin, diferenciacin y activacin, de varios tipos celulares. Tiene efecto antiinflamatorio, pues disminuye la sntesis de citocinas como IL-1, IL-6 y TNF. La IL-4, sola o en combinacin con OPG, ha demostrado tener un efecto protector en las articulaciones de modelos animales con artritis reumatoide. La IL-11 estimula la formacin de osteoblastos y la formacin sea, posiblemente a travs de BMP, y parece tener efecto preventivo en la prdida sea asociada con la edad avanzada, por lo que podra ser de utilidad en el tratamiento de la osteoporosis. Junto con el RANKL, el CSF-1 (expresado en clulas del estroma y osteoblastos) es esencial para la formacin de osteoclastos, pues estimula la proliferacin de precursores hematopoyticos. El TNF estimula la resorcin sea directa o indirectamente, a travs del aumento en la expresin de RANKL, y se considera un factor importante en el desarrollo de mltiples alteraciones seas. En modelos experimentales de cncer mamario, la expresin de TNF-, aumenta paralelamente al crecimiento del tumor y la aparicin de metstasis osteolticas. Los efectos de estos factores se esquematizan en la figura 1. En los ltimos aos ha emergido tambin como regulador de la remodelacin sea el xido ntrico (NO), producido a partir de la L-arginina por enzimas especficas NO-sintasas (NOS). Su produccin est modulada por varias citocinas (TNF, IL-1). El efecto protector de los estrgenos en ratas ooforectomizadas puede ser suprimido por inhibidores de NOS y los metabolitos de NO se elevan en mujeres posmenopusicas bajo terapia estrognica. Las estatinas, adems de disminuir el colesterol, han aparecido recientemente como drogas con efecto anablico sobre el hueso y esta accin parece tambin ser mediada por el NO. Otros muchos factores afectan a la remodelacin sea en situaciones fisiolgicas o patolgicas, pero su funcin no est del todo aclarada. Entre ellos se encuentran las prostaglandinas, TGF-, IGF I y II, PDGF y los retinoides.

Regulacin paracrina del hueso

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IL-11 PTH PTHrP Vit D3 TNF Il-1 TGF

Precursores OC RANK

OPG

+
Estroma/OB

+ + +
RANKL

E2 TNF IL-1,11 PTH PTHrP Vit D3

CSF-1

CSF-1 IL-6 IL-1 IL-4 PGE 2 TGF

E2

Diferenciacin y activacin OC

+
TGF
OB

Resorcin
OC

OPG

Hueso Apoptosis OC

Figura 1. Efectos e interacciones de los factores paracrinos con clulas en el microambiente seo.

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SECCIN I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

CAPTULO

Acciones de la PTH sobre el hueso: aspectos bsicos


Adolfo Dez Prez, Erik F. Eriksen

ACCIONES FISIOLGICAS DE LA HORMONA PARATIROIDEA


La concentracin de calcio plasmtico, y especficamente del calcio ionizado (Ca++), est bajo estricto control hormonal dado que es crtico en la regulacin de la seal intracelular de numerosas hormonas, de la coagulacin o de la funcin muscular. La parathormona (PTH) y la vitamina D son las hormonas clave en este control. La parathormona es un polipptido de 84 aminocidos que se forma a partir de la pre-proPTH (110 aminocidos) y la pro-PTH (90 aminocidos). Su accin biolgica radica en el extremo amino-terminal. Las variaciones de Ca++ plasmtico actan sobre el receptor localizado en las clulas paratiroideas y regulan la sntesis, secrecin y degradacin de la PTH. Mnimos descensos inducen las acciones de la PTH en forma de: 1) movilizacin del calcio esqueltico hacia el plasma estimulando la resorcin sea (el mayor depsito de calcio del organismo es la hidroxiapatita); 2) aumento de la resorcin tubular de calcio y; 3) incremento de la absorcin intestinal por estmulo de la hidroxilacin de 25(OH)D3 a calcitriol en el tbulo renal. Con todo ello se eleva de nuevo la calcemia. Cuando este receptor de calcio presenta polimorfismos anmalos se producen disregulaciones del calcio plasmtico, como en la hipercalcemia hipocalcirica familiar. La respuesta de la PTH al descenso de Ca++ plasmtico se produce por acciones inmediatas (secrecin de hormona, reduccin de su degradacin) o ms tardas (aumento en la expresin gnica, proliferacin de las clulas paratiroideas). La PTH tambin regula el fsforo plasmtico aumentando su aporte desde el hueso e intestino pero en el rin aumenta la fosfaturia, en parte a travs del sistema AMC cclico, en mayor magnitud. El efecto dominante es este ltimo, por lo que la PTH es una hormona hipofosfatemiante. Ello contribuye al efecto hipercalcemiante de la hormona, ya que la hipofosfatemia tiende a aumentar el calcio plasmtico. Adems, contribuye al equilibrio cido-bsico compensando las acidosis metablicas. La PTH parece ejercer acciones en otros tejidos como el adiposo o el heptico, el aparato cardiovascular o la funcin neuromuscular. En el hiperparatiroidismo se ha descrito intolerancia a la glucosa, hipertensin e hipertrofia ventricular izquierda. La PTH circulante que medimos en el laboratorio est compuesta fundamentalmente por fragmentos C-terminales (70-95%), un 5-30% de hormona intacta (184) y rastros de fragmentos N-terminales. Los ensayos para medir la PTH son de dos grupos: 1) medicin de la hormona intacta, por IRMA (immunoradiometric assay) o ICMA (immunochemiluminometric assay); 2) medicin de la porcin media que, por lo tanto, incluye fragmentos inactivos.

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Los ensayos de PTH son muy especficos y es preferible medir la hormona intacta, especialmente en pacientes con funcin renal disminuida. Sus valores normales son de 10 a 65 pg/ml (1 a 6,8 pmol/L). Estos valores aumentan ligeramente en la poblacin anciana.

MECANISMO DE ACCIN DE LA PTH EN EL HUESO


Durante dcadas los clnicos han contemplado con hostilidad las acciones seas de la parathormona (PTH) debido a la osteopata asociada al hiperparatiroidismo primario. Aun reconociendo el papel fundamental de la hormona en el mantenimiento de la homeostasis del calcio, este equilibrio pasaba por expoliar de mineral al hueso y, ms especficamente, al hueso cortical. Sin embargo, ya en 1929, Bauer, Aub y Albright observan que la PTH incrementa el nmero de trabculas, observacin confirmada por Selye tres aos despus al comprobar histolgicamente el estmulo de la formacin sea. Han de pasar otros 40 aos hasta que Kalu describe de nuevo que en ratas se induce un aumento de la densidad sea y otra dcada hasta que Reeve lleva a cabo el primer estudio clnico. Posiblemente la clave del largo periplo de la hormona hasta su aceptacin como agente teraputico se halle en el anlisis de su mecanismo de accin. Tanto la PTH como el pptido relacionado (PTHrP) actan sobre un receptor transmembrana formado por un crculo de hlices que rodean un centro polarizado y de las que parten dos cadenas, una extracelular, aminoterminal, y un dominio carboxiterminal, intracitoplasmtico. De este receptor se han descrito dos subtipos y se ha hipotetizado que la activacin selectiva de uno u otro podra explicar los efectos dispares, anablicos y catablicos. El ligamiento de la hormona al receptor tipo I parece muy influido por el residuo en posicin 19 mientras que el dominio de activacin estara situado en el fragmento 1-7. La activacin del receptor induce la activacin de las protenas G. La activacin de protena Gs activa la produccin de adenil ciclasa y la de la protena Gq activa, la fosfolipasa. El receptor activado tambin induce la expresin de genes como c-fos. Asimismo, se inducen factores de crecimiento IGF-1, IGF-II y TGF-. En la figura 1 se sintetizan los mecanismos de transduccin del receptor. La accin reabsortiva y movilizadora de calcio de la PTH se produce fundamentalmente a travs del sistema RANKL/RANK cuando la hormona se ofrece al receptor de forma sostenida. Durante aos se ha pensado que los osteoclastos no posean receptores PTH/PTHrP ya que, para su estmulo por la PTH, se requiere la presencia de osteoblastos (Jilka, 1986) que s expresan el receptor. Ms recientemente se ha descrito la presencia de RNAm del receptor tipo 1 en osteoclastos de pacientes sometidos a intenso estmulo paratiroideo por hiperparatiroidismo secundario (Langub et al, 2001). Experimentalmente se aumenta la expresin de RANKL y se inhibe la de osteoprotegerina (OPG), incrementando su cociente (Lee et al, 1999) y la adicin de OPG bloquea la accin hipercalcemiante de la hormona (Simonet et al, 1997).

EFECTOS SEOS DE LA EXPOSICIN CONTINUA O DIARIA INTERMITENTE A LA PTH


La PTH, cuando acta de forma continuada sobre el hueso, induce efectos catablicos. Por el contrario, es anablica cuando se administra intermitentemente, en con-

Acciones de la PTH sobre el hueso: aspectos bsicos

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cAMP PK-A

AC

Gs

Gq

PL-C PK-C Cai+2 ? Respuesta biolgica

Fosforilacin de: Factores de transcripcin Canales inicos/transportadores Otros elementos?

Figura 1. Representacin esquemtica del sistema de transduccin de seal del receptor PTH/PTHrP. El ligando se une al dominio extracelular, lo que produce una transformacin en la configuracin del receptor y la activacin del sistema de seal intracelular al interaccionar el receptor con las protenas Gs y Gq, lo que activa las vas de respuesta de la seal intracelular. La va adenil-ciclasa parece primordial en la induccin de los efectos biolgicos mientras que la fosfolipasa jugara un papel modulador (Nisseson RA. Parathyroid hormone and parathyroid hormone-related protein. En: Marcus R [Edit] Osteoporosis. Academic Press, Philadelphia, 2001: 221-46.)

creto una dosis al da. El mecanismo ntimo mediante el cual el mismo ligando es capaz de inducir respuestas opuestas en el mismo receptor no est completamente aclarado. Numerosos modelos animales han demostrado que la PTH intermitente estimula la diferenciacin y actividad de los osteoblastos. La activacin selectiva de uno u otro subtipo del receptor PTH/PTHrP se ha invocado para explicar este efecto dual. La activacin del sistema RANK/RANKL es transitoria o inapreciable cuando se expone el receptor a la hormona intermitentemente. Este tipo de administracin inhibe, asimismo, la apoptosis del osteoblasto y estimula su reclutamiento y diferenciacin, lo que se traduce en una accin formativa importante. Para la accin osteoblstica la va cAMP-kinasa es la predominante. El factor transcripcional Runx2/Cbfa1 es imprescindible para la accin formativa del osteoblasto y es activado por la PTH intermitente. El efecto anablico, por el contrario, se anula mediante el tratamiento simultneo con oligos antisentido contra el Runx2/Cbfa1. Las vas genmicas activadas son diferentes dependiendo de que se administre PTH continua o intermitentemente y las conocemos an muy parcialmente. La expresin de c-fos disminuye por la administracin continua de PTH 1-34 mientras que la inyeccin diaria incrementa su expresin en ratones, influyendo probablemente en la diferenciacin de clulas progenitoras a osteoblasto en lugar de fibroblasto. En definitiva, sin embargo, est claramente demostrado que la hormona continua estimula muy predominantemente los osteoclastos mientras que con la administracin intermitente son los osteoblastos las clulas ms activadas.

EFECTOS DE LA HORMONA INTACTA O DE SUS FRAGMENTOS


La hormona intacta consta de una cadena de 84 aminocidos. Se han ensayado diversos pptidos truncados y en esquema sabemos que los residuos amino-termi-

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nales median bsicamente la estimulacin del sistema adenil-ciclasa (AC-PKA) mientras que los carboxi-terminales estn implicados en la activacin del sistema PLC-PCK. Como ya hemos indicado, el sistema cAMP kinasa es esencial para la activacin osteoblstica y el fragmento 1-7 es el dominio de activacin. Los pptidos 3-34, y 7-34 se ligan al receptor PTH/PTHrP tipo I pero son agonistas parciales o antagonistas del sistema cAMP. Por tanto se precisa la integridad de los primeros aminocidos de la cadena polipeptdica para preservar el efecto estimulatorio osteoblstico. Numerosos ensayos han analizado cadenas ms cortas (1-14, 1-20), diferentes (2-38) o tras reemplazar residuos, tratando de mantener las acciones efectoras relacionadas con la afinidad por el receptor y la evocacin de la respuesta formativa, pero limitando la induccin de hipercalcemia. Tambin la hormona intacta se est ensayando tratando de obtener el perfil ms favorable. Sin embargo, la cadena 1-34 de la secuencia de la PTH humana es en estos momentos la que ofrece un mejor perfil de afinidad con el receptor, potencia anablica y limitada o inapreciable induccin de hipercalcemia tras la administracin intermitente diaria.

EFECTOS HISTOLGICOS DE LA PTH INTERMITENTE


Los efectos de la hormona intacta y del fragmento 1-34 han sido ampliamente estudiados en numerosos modelos animales y en series clnicas. Efecto sobre modelado y el remodelado. Se activan primariamente superficies seas quiescentes (no previamente reabsorbidas), posiblemente induciendo la transformacin de las clulas epiteliales de revestimiento en osteoblastos, lo que produce un modelado con balance positivo neto. Ms adelante, cuando se activa la resorcin sea (al cabo de unos 3 meses de administracin en humanos), se produce una formacin que supera la reabsorcin, induciendo de nuevo balance positivo, que se acenta al expandirse el nuevo paquete seo ms all de los lmites de la laguna resortiva previa. Produccin de hueso fresco. El hueso tan rpidamente formado no ha completado an su mineralizacin secundaria. Ello mejora su mdulo de elasticidad, asimilando su textura a la del hueso joven que, adems, esta libre de las micro-grietas (microcracks) propios del hueso envejecido hipermineralizado e induce mayor heterogeneidad entre las distintas unidades bsicas de modelado, elemento que contiene la propagacin de dichas micro-grietas. En este aspecto es muy diferente a los antireabsortivos (que aumentan el mineral por unidad de volumen sin aumentar el volumen seo) o al estroncio (que introduce un mineral de mayor peso atmico) en los aumentos que induce de densidad sea. Microarquitectura trabecular. La administracin intermitente de PTH tiene un potente efecto anablico que se manifiesta en un aumento neto del volumen seo trabecular. Las trabculas se engruesan y padecen una diseccin que aumenta su nmero. Ambos elementos incrementan la conectividad con un beneficio neto en la microarquitectura. Adems, las estructuras horizontales de forma cilndrica que se han generado durante la prdida sea se reconstruyen en una morfologa de plataforma (plate-like) propia del hueso adulto sano. Hueso cortical. En este compartimiento se produce una aposicin subperistica combinada con una resorcin endstica en unas reas y una formacin endstica en otras. La porosidad en la superficie adyacente al endostio aumenta. Como consecuencia se produce una expansin neta del cilindro formado por el hueso cortical, lo que induce un mejor momento de inercia y mayor resistencia mecnica.

Acciones de la PTH sobre el hueso: aspectos bsicos

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Adems se incrementa el grosor cortical. La densitometra radiolgica (por DEXA), cuando mide este hueso de mayor rea, arroja valores de densidad bidimensional ms bajos. Cuando esta misma medicin se realiza con tomografa computarizada se aprecia un aumento de la densidad mineral real (tridimensional). Por tanto se debe interpretar con conocimiento la densitometra con DEXA en hueso cortical para evitar una lectura falseada de aumento limitado, o incluso descenso de densidad. En la figura 2 se muestran dos biopsias seas de un caso tratado con PTH 1-34 de forma intermitente, antes y despus del tratamiento. Mineralizacin. La mineralizacin del hueso se puede medir mediante anlisis espectroscpico (FTIRIS) o con micro-radiografa. Los cristales minerales son heterogneos y de distribucin similar a la observada en hueso adulto sano. Las osteonas aumentan su heterogeneidad, con mayor elasticidad e impermeabilidad a la propagacin de las microgrietas. Remodelado seo. Hay un aumento en la frecuencia de activacin que va asociado a la reduccin del nmero y densidad de las microgrietas. Propiedades del colgeno. La PTH intermitente genera hueso fresco al aumentar la proporcin de puentes de colgeno bivalentes/trivalentes, variable que va asociado a mejor competencia mecnica. Por ltimo, las osteonas aumentan su heterogeneidad, con mayor elasticidad e impermeabilidad a la propagacin de las microgrietas. El aumento en la frecuencia de activacin, adems, reduce el nmero y densidad de las microgrietas. Resistencia mecnica. El efecto neto de todos estos cambios es un aumento importante en la resistencia mecnica a la compresin, torsin y arqueo.

CONCLUSIONES
La parathormona es una hormona central en la regulacin del calcio y la fisiologa sea. Ejerce acciones reguladoras complejas a travs de sus acciones en el hueso, rin e, indirectamente, intestino. Administrada de forma intermitente induce un potente efecto anablico por mecanismos ntimos conocidos parcialmente. Con ello se recupera la masa sea perdida, restaura la microarquitectura y mejoran los parmetros geomtricos. El hueso generado es, adems, de mejor calidad en su matriz y estructura cristalina.

Basal

Post-tratamiento

Figura 2. Biopsias seas transilacas de una paciente de 70 aos tras la administracin diaria de 20 microgramos de PTH humana recombinante 1-34 durante 22 meses. Se aprecia el aumento del grosor cortical y del grosor y estructura trabeculares (microtomografa computarizada tridimensional).

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SECCIN I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

CAPTULO

Protena relacionada con la parathormona (PTHrP)


Pedro Esbrit

La protena relacionada con la parathormona (PTHrP) se aisl inicialmente de tumores asociados a hipercalcemia tumoral de origen humoral (HHM). La parathormona (PTH) y la PTHrP interaccionan a travs de su extremo homlogo N-terminal con el receptor comn para PTH/PTHrP denominado tipo 1 (PTH1R) en clulas de estirpe osteoblstica. De modo similar a la PTH, la PTHrP estimula la actividad osteoclstica y la resorcin sea, as como la reabsorcin tubular de calcio, acciones que conducen a la aparicin de hipercalcemia. De hecho, la PTHrP es el principal agente responsable del sndrome de HHM (ver cap. 76). Sin embargo, actualmente se sabe que la PTHrP es un factor presente en la mayora de los tejidos normales en el feto y en el adulto, donde ejerce principalmente efectos auto/paracrinos. Algunas de las posibles acciones fisiolgicas de la PTHrP incluyen: la relajacin del msculo liso vascular, la modulacin del transporte transepitelial de calcio (en la placenta y en el tbulo renal) y la regulacin de la proliferacin, la apoptosis y la diferenciacin de varios tipos celulares (condrocitos y clulas mamarias, entre otros). En humanos, el gen de la PTHrP contiene mltiples exones y se localiza en el cromosoma 12, en posicin anloga a la del gen de la PTH en el cromosoma 11, y ambos parecen compartir un origen ancestral comn. Mediante procesamiento alternativo, el gen de la PTHrP da lugar a tres isoformas proteicas de 139, 141 y 173 aminocidos que difieren en su extremo C-terminal. Adems, al menos en ciertos tipos celulares, la PTHrP puede generar diversos fragmentos mediante rotura proteoltica. El fragmento N-terminal 1-36 es responsable de las acciones de la PTHrP similares a la PTH a travs de su interaccin con el PTH1R, que induce la formacin de AMPc y la activacin de fosfolipasa C/Cai2+ en los osteoblastos. Otro posible fragmento, comprende la regin C-terminal de la PTHrP no homloga con la PTH, comenzando en la secuencia 107-111 (osteostatina), el cual interacciona con las clulas seas a travs de un receptor an no caracterizado, distinto del PTH1R. Esta regin tiene un inters potencial en la fisiopatologa sea ya que, al menos en roedores, parece interaccionar directamente con los osteoclastos e inhibe su actividad (ver ms adelante).

ACCIONES ANABLICAS DE LA PTHrP


Mientras la exposicin continua a la PTH induce una prdida de masa sea a nivel del hueso cortical, la administracin intermitente aumenta la masa sea trabecular. Este efecto dual de la PTH, que podra explicar la conservacin relativa del acoplamiento entre la resorcin y la formacin seas en pacientes con

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hiperparatiroidismo primario, se trata en otro captulo de esta monografa. En el presente contexto conviene mencionar que la accin osteognica de la PTH mediada por el factor similar a la insulina tipo 1 y por una accin antiapopttica sobre los osteoblastos depende de la interaccin con el PTH1R en estas clulas. De acuerdo con tales consideraciones, recientemente se han evaluado los posibles efectos anablicos de la PTHrP (1-36) sobre el esqueleto en cuanto al remodelado seo y la biomecnica en un modelo de ratas ovariectomizadas y en mujeres postmenopusicas. En el modelo animal, su administracin intermitente result eficaz aunque menos que la PTH (1-34) en aumentar la densidad mineral sea y los parmetros histomorfomtricos de formacin sea, as como las propiedades biomecnicas, a nivel del hueso cortical y del trabecular (Stewart, 2000). La menor eficacia de la PTHrP (1-36) respecto a la PTH (1-34) se interpret como consecuencia de la distinta farmacocintica de ambos pptidos. Una observacin interesante del otro estudio citado en humanos es que una dosis de aproximadamente 400 g/d de PTHrP (1-36) durante 2 semanas indujo un aumento significativo de la osteocalcina, un marcador de formacin sea, y una disminucin de varios derivados peptdicos del colgeno tipo 1, marcadores de resorcin sea. Ello refleja un desacoplamiento seo a favor de la formacin sea (Plotkin, 1998). Este hallazgo ha sido ratificado en un estudio reciente del mismo grupo en un nmero reducido de mujeres postmenopusicas a las que se administr la misma dosis citada de PTHrP (1-36) durante tres meses (Horwitz, 2003). Esta pauta de tratamiento condujo a un aumento de aproximadamente 5% en la DMO de la columna lumbar, sin que se observaran efectos adversos (p. ej., hipercalcemia o alteraciones en la funcin renal). As pues, los datos actuales, aunque limitados, indican que el fragmento N-terminal de la PTHrP podra ser considerado como un posible agente anablico seo en la osteoporosis postmenopusica. Es de esperar que, en el futuro prximo, el diseo de nuevos pptidos basados en la secuencia N-terminal de la PTH/PTHrP permita aumentar la eficacia de otras terapias antirresortivas (bisfosfonatos, estrgenos) y mejorar las propiedades biomecnicas del hueso en esta enfermedad. Segn se ha mencionado anteriormente, la regin C-terminal de la PTHrP que contiene la secuencia osteostatina, que posee una potente actividad anti-resortiva en roedores. Por otra parte, es probable que esta regin C-terminal, no homloga con la PTH, tambin posea propiedades osteognicas. En un estudio realizado en ratas ovariectomizadas, la administracin diaria intermitente de este pptido durante 13 das restaur la masa sea y el contenido de calcio del fmur, aparentemente a expensas de su posible efecto anablico sobre el hueso cortical (Rouffet, 1994). Estudios ms recientes han demostrado un efecto estimulador de la PTHrP (107-139) sobre el crecimiento de clulas osteoblsticas de calotas fetales de rata (Cornish, 1999); y sobre la expresin del factor vascular del endotelio, un importante factor angiognico, en clulas humanas de fenotipo osteoblstico (Esbrit, 2000). Este hallazgo es particularmente interesante, teniendo en cuenta que la vascularizacin es un proceso ntimamente asociado a la formacin sea. Adems, un estudio preliminar reciente in vitro ha demostrado que la exposicin de clulas de osteosarcoma humano de fenotipo osteoblstico a la PTHrP (107-139) induce, de modo anlogo a la PTHrP (1-36), la

Protena relacionada con la paratohormona (PTHrP)

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expresin de osteoprotegerina, un importante regulador del remodelado seo (de Gortazar, 2003). En conjunto, la bioactividad de esta secuencia C-terminal de la PTHrP en las clulas seas despierta inters por su potencial osteognico. Obviamente, se requieren nuevos estudios in vivo administrando el pptido osteostatina slo o acoplado a otros agentes antirresortivos en molculas quimricas a fin de establecer su posible eficacia en las enfermedades seas.

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s s

SECCIN I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

CAPTULO

Vitamina D
Jos Manuel Quesada

INTRODUCCIN
La vitamina D3 o colecalciferol se sintetiza en la piel y es la forma fisiolgica de la vitamina en los seres humanos. Si la exposicin a la luz solar es ptima no se necesitan suplementos de vitamina D. La denominada vitamina D y su metabolito heptico, el 25 hidroxivitamina D, son precursores de la sntesis de la 1,25(OH)2vitamina D o calcitriol, que es el metabolito activo. Por ello, ms que de vitamina D, debera hablarse de sistema endocrino de la vitamina D, y considerar el calcitriol como una hormona. Adems de las clsicas acciones del calcitriol sobre la homeostasis calcio fsforo y el hueso, se han descrito otras relacionadas con la regulacin del crecimiento, maduracin y diferenciacin celular, de la secrecin hormonal, as como de la funcin inmune.

SISTEMA ENDOCRINO DE LA VITAMINA D


La vitamina D3 se produce en la piel a partir del 7-dehidrocolesterol por irradiacin ultravioleta (UV) de longitud de onda entre 290 y 315 nm, que rompe el anillo B para formar pro-vitamina D3. La pro-vitamina D3 se isomeriza a vitamina D3, pero si persiste la irradiacin UV lo hace a taquisterol o lumisterol en un mecanismo protector del exceso de formacin de vitamina D3. La vitamina D3 sale de la piel unida a la protena ligadora de vitamina D (DBP). La vitamina D2 se produce artificialmente por irradiacin del ergosterol, y puede utilizarse como suplemento vitamnico. La vitamina D3 tiene una accin biolgica varias veces mayor que la vitamina D2, aunque en guas y farmacopeas las citan como equipotentes. A partir de aqu nos referiremos a ambas como vitamina D. La vitamina D en el hgado (y tambin otros tejidos) se metaboliza a 25 hidroxivitamina D (25OHD), por accin sobre todo de la enzima mitocondrial (CYP27) y menos de la microsomal (CYP2C11). Es el metabolito circulante ms abundante y tiene una prolongada vida media, por lo que se le considera el ndice del status nutricional en vitamina D. A partir de la 25OHD se forma 1,25(OH)2D por accin de la 25OHD-1 hidroxilasa (CYP1), en las clulas tubulares renales principalmente, aunque tambin en otras. La enzima 1--hidroxilasa tiene una Km mucho ms grande que la concentracin de sustrato, con lo que su capacidad de formar calcitriol depende del aporte del mismo. Este hecho tiene una gran trascendencia, puesto que el calcitriol es la forma ms activa.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

La actividad de la CYP1 renal es estimulada por la hormona paratiroidea (PTH), y se inhibe por el calcio y el fsforo altos. La produccin extrarrenal se estimula por citoquinas (interfern y TNF preferentemente), ms que por la PTH, y resulta poco inhibida por el calcio y el fsforo. La 1,25(OH)2D reduce sus propios niveles, disminuyendo su produccin y aumentando su catabolismo. La enzima 24 hidroxilasa (CYP24) es responsable de la hidroxilacin en posicin 24 de la 25OHD y la 1,25(OH)2D para formar 24,25(OH)2D y 1,24,25(OH)3D, respectivamente. Se expresa fundamentalmente en el tbulo renal, pero su distribucin tisular es mucho ms amplia (en general, donde existen receptores del calcitriol). La afinidad por la 1,25(OH)2D es ms alta que por la 25OHD, por lo que se ha considerado que esta enzima constituye un eficiente mecanismo para eliminar el exceso y toxicidad de la 1,25(OH)2D. No obstante, la 24,25(OH)2D y la 1,24,25(OH)3D tienen acciones biolgicas especficas, sobre todo en el hueso. La vitamina D y todos sus metabolitos se transportan en sangre ligados a la DBP (85%) y a la albmina (15%). Las acciones biolgicas se llevan a cabo por medio del receptor de la vitamina D (VDR), miembro de una amplia familia que incluye adems glucocorticoides, mineralocorticoides, hormonas sexuales, tiroideas y retinoides, entre otros. Los VDR se distribuyen ampliamente y no se encuentran restringidos en tejidos diana clsicos de la vitamina D, lo que justifica la variedad de acciones del calcitriol en el organismo. El VDR, despus de unirse a la 1,25(OH)2D, se heterodimeriza con otros receptores hormonales, en particular con la familia de los receptores retinoides X. Este complejo se liga a secuencias de DNA, llamadas elementos de respuesta a vitamina D (VDRE), en las regiones promotoras de los genes que regula. Los heterodmeros VDR/RXR activados forman complejos con unas protenas adicionales llamadas coactivadoras, para formar un puente con el complejo VDR/RXR que une los VDRE a las protenas responsables de la transcripcin, como la RNA polimerasa II en el lugar de comienzo de la transcripcin. El calcitriol, adems de regular la expresin gentica, tambin tiene acciones no genmicas que incluyen la capacidad de estimular el paso de calcio a travs de la membrana plasmtica, aunque los mecanismos implicados no estn suficientemente claros. El calcitriol regula el transporte transcelular de calcio en el duodeno proximal, promoviendo el paso a travs del borde en cepillo al interior de la clula y su salida a travs de la membrana basocelular. La entrada de calcio ocurre en contra del gradiente, estando controlada por canales especficos de calcio llamados CaT1 y calmodulina, unidos a una miosina especfica. El transporte de calcio en la clula est regulado por protenas ligadoras de calcio llamadas calbindinas. Una gran parte del transporte se produce dentro de las vesculas. La salida de calcio de la clula a travs de la membrana basocelular precisa energa, y est mediada por ATP, que precisa una bomba de calcio o CaATPasa. El calcitriol induce tanto las calbindinas como la CaATPasa, pero la regulacin de entrada de calcio no depende tanto de la sntesis proteica. Mecanismos similares modulan la reabsorcin de calcio en el tbulo distal del rin, con protenas involucradas homlogas aunque no idnticas. La accin del calcitriol sobre hueso es menos conocida. Los VDR se encuentran en los osteoblastos, donde la 1,25(OH)2D promueve su diferenciacin y regula

Vitamina D

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la produccin de protenas tales como el colgeno, la fosfatasa alcalina y la osteocalcina. Tambin induce en las membranas celulares el RANKL. De esa manera, el calcitriol regula tanto la formacin como la resorcin seas. En ratones knock out para VDR, o en pacientes con VDR mutado, la formacin de hueso se restaura normalizando los niveles de calcio y fsforo mediante medidas dietticas, lo que indica que las acciones genmicas directas sobre hueso pueden no ser esenciales en la regulacin del recambio seo, y que los defectos intestinales en el transporte de calcio pueden eludirse con dietas altas de calcio. En situaciones carenciales de calcio, el calcitriol es esencial para la mineralizacin del hueso. Una deficiencia severa y prolongada de vitamina D (niveles de 25OHD menores de 10 ng/ml) conduce a la inhibicin de la mineralizacin primaria de la matiz sea y raquitismo u osteomalacia. Una reduccin menos severa de aporte de vitamina D (niveles de 25OHD menores de 15 ng/ml) representa una insuficiencia en vitamina D, que induce hiperparatiroidismo secundario, el cual acelera la prdida de hueso, contribuyendo a la osteoporosis. La prevalencia de insuficiencia en vitamina D es alta en grupos de ancianos, nios y emigrantes de color (debido a falta de exposicin ultravioleta solar y baja ingesta diettica) y en diversas enfermedades. Tambin es alta en pacientes tratados con corticoides, barbitricos, etc. Las acciones no clsicas del calcitriol, ligadas a la presencia de VDR en todo el organismo, incluyen la regulacin de la proliferacin y diferenciacin celular, as como la regulacin de la secrecin hormonal y la regulacin de la funcin inmune. Los macrfagos y linfocitos, adems de poseer VDR, contienen CYP1, por lo que tienen la capacidad de producir calcitriol en determinadas circunstancias. Como consecuencia de la mnima capacidad reguladora de la actividad CYP1 en esas clulas estimulada por interfern , se produce la hipercalcemia e hipercalciuria de la sarcoidosis y otras granulomatosis. Los linfomas (tanto de Hodgkin como de no Hodgkin) tambin presentan aumento en la produccin de 1,25(OH)2D. Las implicaciones funcionales de esas acciones inmunomoduladoras del calcitriol se han evidenciado en estudios epidemiolgicos, y demostrado en modelos animales de enfermedades autoinmunes como en la encefalomielitis autoinmune experimental del ratn, modelo de esclerosis mltiple que ha demostrado una mejora sustancial cuando se trata con 1,25(OH)2D. El desarrollo de diabetes mellitus en ratones NOD se reduce marcadamente con tratamiento de 1,25(OH)2D. Otros ejemplos incluyen artritis, tiroiditis autoinmune y nefritis lpica. Sin embargo, ni el ratn VDR knock out ni los pacientes con VDR mutado muestran alteraciones inmunes importantes, sugiriendo que el papel del calcitriol en la funcin inmunolgica es ms regulador que crtico. Adems, estudios ecolgicos y epidemiolgicos han demostrado que la disponibilidad de vitamina D disminuye marcadamente el riesgo de cnceres de colon, mama y prstata, y se ha demostrado in vitro y ex vivo que el tratamiento con calcitriol y anlogos tiene acciones diferenciadoras y de inhibicin del crecimiento en el cncer. La capacidad de la 1,25(OH)2D para inhibir la proliferacin y estimular la diferenciacin celular, ha llevado a producir anlogos que no incrementan el calcio srico para el tratamiento los de trastornos proliferativos, como la psoriasis y el cncer. Adems, la 1,25(OH)2D inhibe la secrecin de hormona paratiroidea, y tambin estimula la secrecin de insulina.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Adems de las alteraciones del sustrato, las de las enzimas que integran el sistema endocrino de la vitamina D tambin dificultan el funcionamiento del mismo. As, mutaciones en la 25 hidroxilasa (CYP27) produce una xantomatosis cerebro-tendinosa y un metabolismo anmalo de calcio y vitamina D en esos pacientes, aunque no est claro que las mutaciones, e incluso la ausencia, de dicha enzima conduzcan necesariamente a la desaparicin de la actividad 25hidroxilasa Mutaciones en el gen responsable de la enzima 1-alfahidroxilasa (CYP) producen raquitismo-osteomalacia dependiente de vitamina D tipo 1, autosmico dominante, con niveles indetectables de 1,25(OH)2D, hiperparatiroidismo secundario, alteraciones seas e hipocalcemia severa. Mutaciones inactivadoras en el gen receptor de la vitamina D producen el raquitismo-osteomalacia dependiente de vitamina D tipo 2, con niveles muy elevados de 1,25(OH)2D, hiperparatiroidismo secundario, alteraciones seas y clnica de raquitismo, a veces con alopecia. Se han identificado diversas variantes allicas comunes en el gen VDR. As, la presencia de un polimorfismo de transicin T/C (ATG a ACG) en el primero de los dos lugares de iniciacin en el exn II produce un pptido VDR, tres aminocidos ms corto (424 vs 427). Esta mutacin se ha caracterizado empleando la endonucleasa de restriccin FokI. Las enzimas de restriccin BsmI y ApaI identifican polimorfismos referidos a modificaciones localizadas en el intrn que separa los exones VIII y IX. La enzima de restriccin TaqI localiza en el exn IX una transicin T/C (ATT a ATC) que produce un cambio sinnimo en el codn 352 (isoleucina). Los alelos BsmI y FokI parece que no estn en desequilibrio del ligamiento, mientras que se da una fuerte concordancia entre la ausencia de BsmI (alelo B) y la presencia de sitios TaqI (alelo t). Tales loci muestran un desequilibrio del ligamiento con el polimorfismo ApaI. Recientemente se ha descrito que una variante del promotor del gen de la vitamina D, el polimorfismo CDX-2 (transicin G/A), se relaciona con una menor masa sea en cadera y columna, y un mayor riesgo de fractura. Las consecuencias funcionales de estas variaciones no estn claramente establecidas, pero parece que existe asociacin entre estas variantes allicas y una menor masa sea, as como una mayor tendencia a la prdida de la misma. En Espaa y otras partes del mundo, ms de la mitad de los ancianos, vivan en residencias o en casa, tienen niveles sricos de vitamina D claramente insuficientes (por debajo de 15 ng/ml), e incluso claramente deficientes (por debajo de 10-12 ng/ml), con un empeoramiento estacional al final del invierno y comienzo de la primavera. La concentracin srica de 25OHD por debajo del cual la PTH se eleva (lmite de suficiencia en vitamina D) es mucho ms alta que la estimada clsicamente en 12 ng/ml, tendiendo a situarse entre los 15 y 20 ng/ml. Con este nuevo umbral, la prevalencia de la insuficiencia en vitamina D es muy alta en ancianos, e incluso en adultos. La insuficiencia en vitamina D se combina a menudo con una ingesta de calcio por debajo de la recomendada. La combinacin de insuficiencia/deficiencia en

Vitamina D

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vitamina D y baja ingesta de calcio amplifica la respuesta paratiroidea, y justifica el uso teraputico de suplementos de vitamina D combinados con calcio.

BIBLIOGRAFA
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SECCIN I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

CAPTULO

Calcitonina: acciones biolgicas


Ramn Prez Cano, M Jos Montoya

INTRODUCCIN
En 1962, Copp et al. descubrieron una hormona hipocalcemiante a la que denominaron calcitonina (CT), creyendo que era de origen paratiroideo. En 1964 el grupo de McIntyre confirm la existencia de esta hormona y mostr claramente su procedencia tiroidea. Estudios posteriores de inmunohistoqumica, localizaron su origen en las clulas parafoliculares (clulas C) del tiroides. Todo ello culmin con la extraccin de las clulas C del tiroides de un pptido con potente accin hipocalcemiante, de efecto contrario a la PTH, y la demostracin de su mecanismo de accin. Se conoci la secuencia de aminocidos de las CTs de cerdo y salmn, y finalmente se extrajo, purific y secuenci la calcitonina humana de tejido procedente de un carcinoma medular de tiroides . En 1982 se demostr el efecto directo de la CT sobre la funcin osteoclstica. (Chambers, 1982). Los genes que codifican la CT y otros pptidos afines se localizan en el brazo corto del cromosoma 11, cerca del gen de la PTH.

SNTESIS Y ESTRUCTURA
El complejo gentico que codifica la CT est compuesto por dos genes conocidos (alfa y beta). El gen alfa tiene 6 exones y de l derivan tanto la calcitonina como un neuropptido con potente accin vasodilatadora, que recibe el nombre de pptido relacionado con el gen de la calcitonina (calcitonin genrelated peptide CGRP). El gen beta slo codifica al beta-CGRP. Mientras que la produccin de CT se realiza fundamentalmente en las clulas C del tiroides, el alfa-CGRP se produce casi exclusivamente en clulas del sistema nervioso central y del perifrico. Estos pptidos se sintetizan inicialmente como grandes precursores (procalcitoninas) que posteriormente se transforman en la propia clula, y por accin enzimtica, en pptidos ms pequeos (calcitoninas). La calcitonina es un polipptido compuesto de 32 aminocidos en todas las especies conocidas, con un puente disulfuro entre los residuos de cistena existentes en las posiciones 1 y 7 del extremo N-terminal de la molcula y un residuo de prolinamida en posicin 32. La secuencia de aminocidos vara en las distintas especies, con mayor o menor similitud entre ellas; as, por ejemplo, las CT humanas y de rata se diferencian slo en 2 aminocidos, mientras que la ovina y la humana se diferencian en 19. Existen, sin embargo, 8 aminocidos (en las posiciones 1, 4, 5, 6, 7, 9, 28 y 32) que permanecen idnticos en todas las calcitoninas conocidas (figura 1).

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Las CT con ms actividad biolgica son las de peces (salmn y anguila), muy similar entre ellas y al menos 20 veces ms potentes que la CT humana, lo que parece debido a la mayor resistencia a la degradacin enzimtica, inferior tasa de aclaracin metablica y mayor afinidad por los receptores. Las distintas molculas de CT presentan mayor actividad biolgica cuanto ms homologa tengan con la molcula de CT de salmn (Zaidi et al, 2002).

RECEPTORES DE CALCITONINA
La CT ejerce su accin unindose a receptores especficos de membrana. Todos los receptores de CT pertenecen a una super familia de receptores, con siete dominios transmembrana y una larga secuencia extracelular, en que existen seis H | Cys Gly Asn Leu Ser Thr Cys Met Leu Gly Thr Tyr Thr Gln Asp Phe Asn Lys Phe His Thr Phe Pro Gln Thr Ala Ile Gly Val Gly Ala Pro | NH2

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32

Ser Ser Ser Ser Ala Ser Ser Ser Ser Val Val Val Val Val Val Val Ser Ser Ser Lys Lys Lys Lys Lys Ala Ala Ala Leu Leu Leu Leu Leu Ser Ser Ser Ser Ser Trp Trp Trp Arg Lys Lys Glu Glu Glu Asn Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu His His His His His Asn Asn Asn Leu Leu Leu Leu Leu Tyr Tyr Gln Gln Gln Gln Gln Arg Arg Arg Tyr Tyr Tyr Tyr Ser Ser Ser Arg Arg Arg Arg Arg Gly Gly Gly Met Met Met Ser Asn Asn Asn Asp Asp Gly Gly Gly Thr Thr Thr Val Val Phe Phe Phe Ala Ala Ser Ala Ala Pro Pro Pro Glu Glu Glu Glu Val Val Thr Thr Thr Thr Thr Thr

Figura 1. Secuencia de aminocidos de las distintas calcitoninas.

Calcitonina: acciones biolgicas

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residuos de cistena y dos puntos de glicosilacin. Estas estructuras estn muy conservadas y parecen muy importantes para la unin de la molcula de calcitonina. El osteoclasto es la clula ms rica en receptores de calcitonina (RCT), habindose estudiado su nmero en ratas, calculndose la existencia de un milln de RCT en la superficie de cada osteoclasto. Una vez que la CT se une a su receptor, ejerce su accin sobre la clula a travs de la protena G-adenilciclasa-AMPc y de fosfolipasa C-trifosfato de inositol. La gran riqueza de receptores en el osteoclasto explica que se configure en esta clula la accin biolgica fundamental de la CT, actuando como un potente inhibidor de la actividad osteoclstica y, por tanto, del remodelado seo; por ello se utiliza en la clnica como frmaco antirresortivo. Existe evidencia de que la CT inhibe la expresin del receptor a nivel transcripcional, mientras que los glucocorticoides la estimulan. Recientemente, se ha sugerido que el factor estimulante de colonias de macrfagos (M-CSF) y el factor nuclear kappa B (NFkB) tambin regulan la expresin y funcin del receptor. Adems del osteoclasto, se han detectado receptores de CT en el rin, sistema nervioso central, determinadas poblaciones de linfocitos B, espermatozoides, clulas tumorales y condrocitos. Tambin se han inducido en tejido mamario durante el embarazo, sin que se conozca bien su significado fisiolgico. Recientemente se han estudiado algunos polimorfismos del RCT, con distinta prevalencia en diferentes poblaciones estudiadas, pero sin relevancia funcional (Inzerillo et al, 2002).

ACCIN CELULAR Y MOLECULAR


La CT produce una inhibicin de la actividad del osteoclasto maduro y del reclutamiento de sus precursores, lo que lleva a una disminucin de la resorcin sea. La CT causa rpidamente una prdida del borde en cepillo del osteoclasto, reduciendo tambin el nmero de clulas (figura 2). A muy pequeas concentraciones (fentomolares) paraliza la movilidad citoplsmica y produce una retraccin gradual del aparato citoesqueltico de la clula, disminuyendo su rea de contacto con la superficie sea y, consecuentemente, la resorcin sea. El efecto sobre la movilidad es rpido, evidencindose a los 10-15 minutos, completndose posteriormente la retraccin, en un tiempo medio cercano a los 30 minutos. La CT inhibe, tambin, la sntesis y secrecin de la fosfatasa cida tartrato-resistente (TRAP), la actividad de la Na+-K+-ATPasa y de la anhidrasa carbnica, reduciendo la secrecin cida de H+, fenmenos todos necesarios para la accin resortiva. Tambin inhibe la fijacin del osteoclasto actuando sobre las integrinas y molculas de adhesin. Estos experimentos nos han enseado que las acciones a nivel celular de la CT son reversibles, objetivndose que la mayor actividad corresponde a la CT de salmn, unas 20-40 veces ms potente que la CT humana, diferencia semejante a la observada con su uso in vivo. La CT tambin ejerce su accin en otros tejidos, como el rin, donde se sabe que aumenta la expresin de mRNA de la enzima 1-alfa-hidroxilasa, que cataliza el paso de 25-OH-D3 a 1-25(OH)2D3 en el tbulo prximal, aumentando los niveles de este ltimo metabolito activo e, indirectamente, la absorcin intestinal de calcio.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

0,15 N de clulas 0,10 0,05 0,00 Control CT *

Figura 2. Efecto inhibitorio de la CT sobre las clulas de estirpe osteoclstica.

Aunque tradicionalmente se ha considerado que los osteoblastos carecen de receptores para la CT, en algunos experimentos se ha comprobado cierta accin de la misma sobre estas clulas; consiste en un efecto anablico, con estimulacin de la formacin sea producida por BMP-2 y de la produccin de factores de crecimiento (Zaidi et al, 2002). Por ello resulta muy provocadora una comunicacin muy reciente (Villa et al, 2003) demostrando la existencia de receptores de calcitonina en los osteoblastos. La CT ejercera una accin directa y estimuladora sobre los osteoblastos, por receptores especficos, actuando va proten-kinasa C. Es necesario esperar la reproduccin de este interesante hallazgo antes de considerarlo un hecho probado. La CT ha demostrado, tambin, capacidad inhibitoria del crecimiento de clulas de carcinoma mamario, supresin de la expresin del factor de crecimiento PTHrP y efecto inhibidor sobre el factor osteoclastognico RANKL. Experimentos recientes concluyen que la accin inhibidora de la CT sobre los osteoblastos puede efectuarse, al menos en parte, a travs del sistema OPG-RANK-RANKL (Manzini et al. 2000). Debe, finalmente, sealarse que existe un trabajo reciente en el que se estudian las consecuencias de la prdida total de calcitonina (Off et al. 2002) Los autores consiguen ratones sin gen de CT (Knockout), encontrando que estos ratones son capaces de procrear con normalidad, sin defectos de desarrollo y con unos niveles de calcio sricos normales. Sin embargo, los ratones son ms sensibles a la accin de la PTH, que produce mayor hipercalcemia y ms eliminacin urinaria de desoxipiridinolina, efectos ambos controlados con la administracin de CT. Llama especialmente la atencin que estos ratones sin CT tienen un mayor volumen de hueso trabecular que los controles y mayor nivel de formacin sea, adems de mantener la masa sea tras la ovariectoma, cosa que no ocurre en los controles. Para valorar la importancia real de estos hechos resulta necesario esperar su confirmacin en diferentes modelos experimentales.

FENMENO DE ESCAPE
El tratamiento continuo con CT tiende a producir una resistencia a la accin de la misma. Aunque la mayor parte de los pacientes tratados con ella desarrollan anticuerpos frente a la misma, no parece ser ste el mecanismo de produccin de la resistencia. Estudios en cultivo de osteoclastos han mostrado que el tratamiento con CT produce una disminucin de la disponibilidad de receptores (RCT), lo que lleva a un descenso en la sensibilidad de la clula al polipptido. Este descenso del nmero de

Calcitonina: acciones biolgicas

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receptores se produce por una alteracin transcripcional, habindose demostrado una disminucin del mRNA del receptor. Existe tambin evidencia de que la CT puede inducir la sntesis de protenas citoplsmicas especficas que aumentan la degradacin del receptor. Por todo ello, el fenmeno de resistencia del osteoclasto a la CT, cuando est en contacto continuo con concentraciones elevadas, parece mixto: una disminucin de la formacin de RCT junto con el aumento de su degradacin; el papel de la formacin de anticuerpos in vivo parece marginal (Martin, 1999).

PAPEL FISIOLGICO DE LA CT
La funcin ms importante de la CT parece ser la proteccin del esqueleto, lo que viene avalado por los siguientes hechos: En los seres humanos, la CT est elevada al nacer y durante la infancia, as como durante el embarazo y la lactancia, estados en los que existen mayor necesidad de calcio. Los niveles sricos de CT resultan inferiores en la mujer que en el varn y disminuyen an ms en la mujer tras la menopausia, coincidiendo en una mayor prdida de masa sea. La raza negra tiene niveles de CT superiores a la raza blanca, al mismo tiempo que sufre menor incidencia de osteoporosis. Algunos grupos han encontrado dficit de CT en la osteoporosis postmenopusica, aunque estos hallazgos no han sido confirmados por otros. Esta falta de concordancia, junto al hecho, ya sealado, de que en situaciones de ablacin total del tiroides, con niveles interdetectables de CT, no se produzca una prdida importante de hueso, hace que la CT sea, an hoy, una hormona en busca de funcin (Prez Cano et al. 1998).

ACTIVIDAD ANALGSICA
La CT alivia el dolor producido por la fractura vertebral osteoportica, la enfermedad de Paget y las metstasis seas, lo que ha sido demostrado en estudios clnicos controlados. A nivel farmacolgico, el efecto analgsico de la CT ha sido demostrado en diferentes especies y con distintos modelos experimentales de induccin de dolor, como la estimulacin elctrica de la pulpa dental, demostrndose una correlacin en las distintas CT entre la actividad antiosteoclstica y el poder analgsico. Existen distintos posibles mecanismos a travs de los cuales la CT ejerce su accin analgsica, tanto a nivel central como perifrico, destacando la interaccin con los sistemas serotoninrgicos y catecolaminrgicos, efectos sobre receptores especficos del SNC, estmulo de la liberacin de beta-endorfinas, inhibicin de la sntesis y liberacin de prostaglandinas y otros mediadores de inflamacin o modulando el flujo de calcio a nivel central y/o perifrico. Aunque todos los mecanismos ntimos de la accin analgsica no son completamente conocidos, parece que predomina su efecto directo a nivel central, aunque complementado a nivel perifrico por los cambios que produce en la vascularizacin y estimulacin nerviosas, as como la propia inhibicin de la actividad osteclstica (Azria, 2002).

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

USO CLNICO DE LA PROCALCITONINA


Los niveles circulantes de procalcitonina (PCT) son indetectables en personas sanas, pero se elevan especialmente cuando existe una infeccin bacteriana, por lo que se le ha buscado utilidad en el diagnstico de estados inflamatorios. Hoy se considera un marcador muy til en el estudio de la sepsis, donde unos niveles elevados (> 1 ng/ml) tienen unas sensibilidad y especificidad diagnsticas por encima del 90%. Adems, los niveles ms altos se correlacionan bien con un peor pronstico y con la existencia de shock sptico. Se considera un marcador ms sensible y especfico que la protena C reactiva, IL-6 y niveles de lactato. Tambin ha demostrado su utilidad en el estudio de las pancreatitis agudas, donde la cuanta de elevacin de los niveles sricos valora mejor el pronstico que el sistema APACHE II habitualmente empleado (Meisner, 2002). En resumen, la CT es una hormona polipeptdica de 32 aminocidos producida en las clulas C del tiroides, cuya accin fundamental se realiza en los osteoclastos, donde efecta una accin inhibidora muy potente despus de unirse a receptores especficos de membrana y estimular la produccin de AMPc. Posee, adems, actividad analgsica clara en la enfermedad metablica sea y su precursor (PCT) resulta til en el diagnstico y valoracin pronstica de la sepsis. Sin embargo, en situaciones de ablacin total del tiroides, con niveles indetectables de CT, no se produce una prdida llamativa de masa sea, lo que justifica que la calcitonina sea, an hoy, una hormona en busca de funcin.

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SECCIN I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

CAPTULO

Hormonas sexuales
Jos A. Riancho Moral

METABOLISMO DE LAS HORMONAS SEXUALES


En las mujeres premenopusicas, ms del 95% del estradiol proviene de la sntesis ovrica. La produccin vara cclicamente, siendo mxima en la fase preovulatoria y mnima en el perodo premenstrual. En consecuencia, los niveles sricos varan tambin: fase folicular, 40-200 pg/ml; preovulatoria, 250-500 pg/ml; lutenica, 100-150 pg/ml, y premenstrual, 40-50 pg/ml. Otros estrgenos, como la estrona y el estriol, se producen sobre todo en tejidos extragonadales, a partir de precursores andrognicos. En las mujeres postmenopusicas la produccin ovrica de estrgenos disminuye mucho y los niveles sricos de estradiol bajan hasta menos de 25 pg/ml. En ellas, casi la totalidad de los estrgenos provienen de la sntesis extragonadal en el hgado y otros tejidos, como el adiposo, que expresan CYP19-aromatasa, enzima que convierte andrgenos como la testosterona o la androstendiona en estrgenos. Esos precursores andrognicos son producidos principalmente en las glndulas suprarrenales y, en menor proporcin, en el ovario. La aromatizacin de la androstendiona da lugar a la formacin de estrona, el estrgeno ms abundante en el suero de las mujeres postmenopusicas; tambin se producen estradiol y estriol, pero en cantidades menores. Aunque los andrgenos se consideran hormonas tpicamente masculinas, tambin estn presentes en la mujer. En el perodo frtil, el 25% de la testosterona se produce en el ovario, otro 25% en las suprarrenales y el 50% restante en los tejidos perifricos, a partir de otros precursores liberados por las suprarrenales. En las mujeres postmenopusicas la produccin ovrica de andrgenos tambin desciende, por lo que la inmensa mayora de los andrgenos provienen de las suprarrenales, bien directamente, bien por metabolizacin perifrica de sus precursores. En los varones, la testosterona es el andrgeno principal. En un 95% proviene de la sntesis testicular. Tambin se produce una cierta cantidad en los tejidos perifricos, a partir de la androstendiona suprarrenal. En algunos tejidos parte de la testosterona es metabolizada a dihidrotestosterona. Esa conversin depende de la actividad de la enzima 5-alfa-reductasa, que se expresa abundantemente en tejidos como la prstata o la piel. En los varones tambin se producen estrgenos, sobre todo por aromatizacin de los precursores andrognicos en los tejidos perifricos. A diferencia de lo que ocurre en las mujeres con la menopausia, los varones no experimentan un cese brusco de la sntesis gonadal de esteroides sexuales. Sin embargo, con la edad se observa una disminucin progresiva de la actividad

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Testculo Androstendiona

Suprarrenal DHEA Androstendiona DHEA-S

Ovario Androstendiona Testosterona Estradiol Estradiol DHEA

Testosterona Testosterona

Testosterona DHEA DHEA-S Androstendiona Aromatasa Estrona Aromatasa Estradiol

Testosterona 5-reductasa Dihidrotestosterona

Tejidos perifricos Figura 1. Sntesis de hormonas sexuales en varones y mujeres.

andrognica, que depende de una cierta disminucin de la sntesis testicular y, sobre todo, del aumento de los niveles de la protena transportadora (sex-hormone binding globulin, SHBG), lo que reduce la fraccin de testosterona libre. As, entre los 25 y los 75 aos la concentracin srica de testosterona libre se reduce en un 50%. Hay que tener en cuenta que las clulas de muchos tejidos, incluido el hueso, expresan diferentes enzimas necesarias para la sntesis de los esteroides sexuales. Por tanto, estos esteroides pueden tener, adems de un efecto hormonal (es decir, un efecto en un tejido distante del lugar donde son producidos y al que llegan a travs de la sangre), un efecto paracrino o intracrino, esto es, un efecto local en el mismo tejido donde son sintetizados.

MECANISMO DE ACCIN
El efecto de los estrgenos y los andrgenos sobre las clulas diana depende de su fijacin a receptores especficos. Existen al menos dos tipos de receptores estrognicos, alfa y beta. Estos receptores parecen encontrarse tanto en el citoplasma como en el ncleo. Una vez ligado el estrgeno a ellos, los complejos estrgeno-receptor se unen a regiones especficas del ADN, como los ERE (estrogen-response elements), y, con la colaboracin de otras molculas, modulan la transcripcin de diversos genes. En los ltimos aos se ha demostrado que existe otro mecanismo de accin de los estrgenos, llamado no-genotrpico porque no depende de la unin del complejo estrgeno-receptor al ADN genmico. Este mecanismo est implicado en varias de las acciones de los estrgenos a nivel de los tejidos no reproductivos, como la vasodilatacin arterial, la activacin neuronal o ciertas acciones sobre las clulas seas. Esas acciones parecen depender de la fijacin del estr-

Hormonas sexuales

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geno a una variante de receptores estrognicos unidos a la membrana celular. Dichos receptores tienden a localizarse en invaginaciones de la membrana llamadas cavolas y modulan la actividad de ciertas protein-cinasas que, a su vez, influyen en diversos procesos celulares.

EFECTOS SOBRE LAS CLULAS SEAS


Son varias las clulas presentes en el microambiente seo que expresan receptores para las hormonas sexuales, incluyendo condrocitos, osteoblastos, osteoclastos y clulas del estroma. Aunque el nmero de receptores es menor que el encontrado en las clulas de los tejidos reproductivos, es destacable que las clulas seas expresan tanto receptores estrognicos como andrognicos, con independencia de cul sea el sexo del individuo. Los andrgenos tienden a favorecer la proliferacin de los precursores osteoblsticos y la produccin de factores de crecimiento como el IGF-I. Y tanto los andrgenos como los estrgenos inhiben la apoptosis (muerte celular programada) de los osteoblastos. En consecuencia, las hormonas sexuales tienden a ejercer un efecto positivo sobre la formacin sea. Pero el efecto ms claro de estas hormonas sobre el metabolismo seo es la inhibicin de la resorcin, debido a que disminuyen la frecuencia de activacin de las unidades de remodelado y a que favorecen la apoptosis de los osteoclastos. Ello depende de acciones directas sobre las clulas de estirpe osteoclstica y tambin del hecho de que los andrgenos y los estrgenos tienden a inhibir la produccin por parte de osteoblastos y clulas del estroma de citocinas que estimulan la resorcin sea (IL-1, TNF, IL-6, IL-7, IL-11), al tiempo que estimulan la sntesis de osteoprotegerina, citocina que inhibe la actividad osteoclstica.

EFECTOS SOBRE LA ESTRUCTURA ESQUELTICA


Las hormonas sexuales son imprescindibles para el normal desarrollo del esqueleto. Se piensa que los estrgenos desempean un papel esencial durante la fase de crecimiento, no slo en las mujeres, sino tambin en los varones. De hecho, los varones con mutaciones de los genes de la aromatasa o del receptor de estrgenos presentan importantes anomalas seas, a pesar de tener niveles normales de testosterona. Por otro lado, los estrgenos parecen ser responsables del cierre de las epfisis al final del perodo de crecimiento. En los individuos adultos los esteroides sexuales siguen ejerciendo una influencia anablica sobre el esqueleto, la cual tiende a favorecer la formacin y, sobre todo, a inhibir la resorcin sea. Buena prueba de ello es el incremento de la resorcin y la consiguiente prdida de masa sea que se producen tras el cese espontneo o inducido de la funcin ovrica, o tras el bloqueo de la produccin de andrgenos. En los varones adultos, tanto los estrgenos como los andrgenos siguen siendo importantes en el mantenimiento de la masa sea. Los andrgenos, no slo sirven como sustrato para la produccin perifrica de estrgenos, sino que ejercen tambin una influencia positiva directa sobre el esqueleto, aunque su importancia relativa es discutida, puesto que la aromatizacin de los andrgenos a estrgenos por las propias clulas seas complica la interpretacin de las

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observaciones experimentales. Algunos experimentos recientes con diferentes combinaciones de inhibidores de la sntesis de andrgenos y de su aromatizacin perifrica sugieren que en los varones el efecto inhibidor de la resorcin depende en un 70% de los estrgenos y en un 30% de una accin directa de los andrgenos. Respecto a los efectos sobre la formacin sea, ambos tipos de hormonas parecen tener una participacin similar. Un efecto diferencial de los andrgenos, no compartido por los estrgenos, es el incremento de la aposicin sea a nivel subperistico. Ello explica que los huesos de los varones sean ms anchos que los de las mujeres y tengan corticales ms gruesas. Adems de sus efectos directos sobre el hueso, los esteroides sexuales pueden ejercer otras acciones que influyan indirectamente en el remodelado seo y el balance esqueltico. As, aunque ste es un aspecto controvertido, algunos estudios sugieren que los estrgenos podran promover un balance positivo de calcio al incrementar la absorcin intestinal y la reabsorcin tubular renal -lo que reducira las prdidas urinarias-, adems de inhibir la respuesta de liberacin de PTH frente a la hipocalcemia.

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SECCIN I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

CAPTULO

Otras hormonas: hormonas tiroideas, GH, glucocorticoides


Pedro Mezquita, Manuel Muoz-Torres , Guillermo Alonso

Las hormonas tiroideas, los glucocorticoides y la hormona del crecimiento (GH) son factores sistmicos que influyen sobre el hueso mediante acciones directas e indirectas sobre las clulas seas y la homeostasis mineral. As, las alteraciones en la sntesis y los defectos a nivel pre-receptor o post-receptor de estos sistemas hormonales pueden determinar un efecto deletreo sobre el proceso de remodelado y el mantenimiento de la masa sea.

HORMONAS TIROIDEAS
Las hormonas tiroideas son necesarias para el reclutamiento, la maduracin y la actividad de osteoblastos y osteoclastos. Actan directamente sobre las clulas seas, modulan el proceso de remodelado e inducen cambios secundarios en las concentraciones de calcio, hormona paratiroidea (PTH) y vitamina D. El exceso de hormonas tiroideas ocasiona un desequilibrio en el tejido seo, caracterizado por aceleracin de los ciclos del remodelado con predominio de la resorcin. Los estudios histomorfomtricos muestran que los pacientes hipertiroideos presentan un aumento de la frecuencia de activacin en comparacin con sujetos controles. As, la reconstruccin de la secuencia de remodelado muestra un marcado acortamiento tanto de la fase resortiva como de la formativa. Adems, el incremento de la actividad osteoclstica provoca elevacin del calcio inico srico que inhibe la secrecin de PTH, lo que a su vez disminuye la formacin de 1,25(OH)2D. La hipercalciuria secundaria a la disminucin de PTH y la disminucin de la absorcin intestinal de calcio, por el descenso de 1,25(OH)2D, condicionan un resultado final del balance clcico negativo. La determinacin de los marcadores bioqumicos de remodelado seo pone de manifiesto un estado de alto turnover que se mitiga una vez alcanzado el eutiroidismo. La cantidad de hueso perdida en la evolucin de un hipertiroidismo oscila entre el 5 y el 17% segn las diferentes series. Esta prdida sea es causada por una combinacin de mecanismos reversibles e irreversibles. El componente irreversible incluye la prdida de elementos estructurales, debido a perforaciones, adelgazamiento trabecular y disminucin de la cortical por resorcin endocortical. La parte reversible se debe a una expansin del espacio de remodelado por el aumento en el nmero de unidades de remodelado activas. Puede ser recuperado tras controlar el hipertiroidismo. A pesar de la potencial reversibilidad de la prdida de masa sea inducida por el hipertiroidismo, diversos estudios epidemiolgicos sealan que los pacientes hipertiroideos presentan un riesgo aumentado de desarrollar osteoporosis y fracturas por fragilidad. En suma, existe acuerdo en considerar que el hipertiroidismo franco disminuye la masa sea y,

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sin embargo, se mantiene la controversia sobre la intensidad de esta prdida, su posible recuperacin con tratamiento apropiado y la potencial utilidad de los tratamientos antirresortivos en estos pacientes. El dficit de hormonas tiroideas produce un descenso del reclutamiento, maduracin y actividad de las clulas seas, lo que determina una inhibicin tanto de la formacin como de la resorcin seas. La ralentizacin de la secuencia de remodelado se traduce en un descenso de la liberacin de calcio seo que estimula la produccin de PTH. Este incremento de PTH condiciona un descenso de la eliminacin renal de calcio y un aumento de su absorcin intestinal mediada por 1,25(OH)2D. Sin embargo, las anomalas de la homeostasis mineral en pacientes hipotiroideos son infrecuentes y la densidad mineral sea (DMO) es similar a la de sujetos eutiroideos. As como hay una evidencia consistente del efecto del hipertiroidismo en la masa sea, las consecuencias del tratamiento sustitutivo con hormona tiroidea en el tejido seo de pacientes afectos de hipotiroidismo no han sido an esclarecidas. En resumen, no hay evidencia de que el hipotiroidismo, o su tratamiento sustitutivo, a dosis fisiolgicas, tenga un efecto deletreo en la masa sea.

GH E IGF
La GH estimula el crecimiento longitudinal seo en la fase de desarrollo. Se han descrito efectos directos de la GH sobre las clulas seas tras la fase de crecimiento, pero la mayor parte de sus efectos biolgicos son mediados por el factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (insulin-like growth factor type I, IGF-I). Ms del 75% del IGF-I srico es producido en el hgado por estmulo de la GH; el esqueleto es la segunda fuente de IGF-I. As, la concentracin srica del IGF-I se ha utilizado clnicamente como un marcador de la actividad de la GH en diversas enfermedades, como el dficit de GH (DGH) y la acromegalia, ya que es un fiel reflejo de la secrecin hipofisaria de GH. El IGF-I es el factor de crecimiento ms abundante en el tejido seo, tanto si se considera su produccin, como su almacenamiento en la matriz proteica. El sistema del IGF est compuesto por los ligandos (IGF-I e IGF-II), los receptores (IGFIR e IGFII-R), las protenas de transporte (IGFBP-1 a 6) y las proteasas. Estos componentes modulan de forma rgano-especfica la accin del IGF en cada tejido. Su papel en la funcin de las clulas de linaje osteoblstico est claramente establecido: estimula la proliferacin, diferenciacin y mineralizacin de la matriz y disminuye la degradacin del colgeno. Adems, diversos estudios han mostrado que el IGF-I estimula la formacin de osteoclastos y la actividad de los osteoclastos preexistentes. Los estudios de manipulacin gentica realizados en modelos animales revelan que la alteracin en la produccin del IGF-I o de su receptor se traduce en un descenso de la DMO. Asimismo, la sobreexpresin de IGF-I o la administracin exgena inducen un aumento de la masa sea. Todo ello indica que el sistema GH-IGF-I ejerce un papel anablico en el tejido seo. Existen diversas enfermedades en las que la produccin de GH y/o IGF-I est alterada y, por tanto, tambin su accin sobre el hueso adulto. Estas enfermedades son el dficit de GH (DGH), el dficit del receptor de GH o sndrome de Laron (DRGH) y la acromegalia: DGH: la afectacin esqueltica en esta enfermedad se caracteriza por una disminucin significativa de la masa sea y un descenso de los marcadores de

Otras hormonas: hormonas tiroideas, GH, glucocorticoides

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remodelado. Adems, se han publicado diversos estudios que apoyan un aumento del riesgo de fractura en pacientes DGH. DRGH: es una enfermedad rara, autosmica recesiva, que determina un defecto del receptor de GH, caracterizada por presentar las manifestaciones clnicas del DGH, pero con niveles sricos de GH normales o elevados y marcada deficiencia del IGF e IGFBP. Acromegalia: diversos estudios han mostrado un aumento de los marcadores de remodelado. Sin embargo, los resultados en relacin con la masa sea no han sido concluyentes. Mientras la DMO cortical est generalmente aumentada, se han publicado resultados de DMO lumbar baja, normal o elevada. Estas diferencias se explican por el distinto grado de afectacin de otros ejes hormonales hipofisarios en los pacientes acromeglicos. Aparte de estas enfermedades en las que hay una alteracin claramente establecida de la produccin o accin de GH-IGF-I, la concentracin srica del IGFI se ha relacionado con la DMO en otras situaciones. Diversos estudios apoyan la relacin de la concentracin srica del IGF-I y la DMO en mujeres postmenopusicas. Recientemente se han publicado los resultados de varios estudios prospectivos que han encontrado un incremento significativo del riesgo de fractura osteoportica, independientemente de la DMO, en mujeres con concentraciones bajas del IGF-I. En la misma lnea, los estudios realizados en varones con osteoporosis idioptica muestran relacin entre IGF-I y la DMO.

GLUCOCORTICOIDES
Harvey Cushing describi por primera vez, en 1932, la asociacin entre el exceso de corticoides y la osteoporosis en un paciente con hiperfuncin adrenal secundaria a un tumor productor de ACTH. Con posterioridad pudo comprobarse que los pacientes que reciban tratamiento con glucocorticoides presentaban, con mayor frecuencia de la esperada, fracturas atraumticas. El efecto deletreo de los glucocorticoides sobre la masa sea es el resultado de mltiples factores que actan de forma conjunta. Desde el punto de vista sistmico los principales factores implicados son los siguientes: disminucin de la concentracin de esteroides sexuales y adrenales, disminucin de la absorcin intestinal del calcio por un mecanismo independiente de la sntesis de 1,25(OH)2D, hipercalciuria, hiperfosfaturia e incremento en los niveles de PTH. Adems, los glucocorticoides inhiben la transcripcin de IGF-I, modifican el perfil de las IGFBPs y alteran el efecto osteotrpico del factor de crecimiento transformante beta (TGF). Los corticoides afectan a la fase de formacin sea a varios niveles: disminuyen la replicacin y la accin de las clulas de linaje osteoblstico y alteran la sntesis de la matriz sea. Los efectos de los corticoides sobre la resorcin sea son objeto de discrepancia, probablemente porque son menos intensos que los provocados sobre la formacin. Los estudios histolgicos muestran una disminucin de la formacin sea y aumento de la resorcin durante el tratamiento con glucocorticoides. Se describen menor aposicin mineral, reduccin del grosor trabecular y disminucin de la matriz osteoide. Fundamentalmente, destaca la supresin del reclutamiento de osteoblastos, con acortamiento de la vida media y menor capacidad funcional. Adems, hay un incremento de la superficie de erosin y, posiblemente del nmero de osteoclastos. En general, los estudios que miden las

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concentraciones de los marcadores bioqumicos de resorcin sea no demuestran que se encuentren incrementados en pacientes tratados con corticoides, aunque tambin se han publicado resultados contrarios. Por otra parte, los glucocorticoides producen miopata y debilidad musculares, que pueden tambin contribuir a la prdida de hueso por un desequilibrio de las fuerzas que condicionan la carga mecnica sea.

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SECCIN I: ESTRUCTURA Y REGULACIN DEL HUESO

CAPTULO

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Gentica de la osteoporosis
Andr G. Uitterlinden, Huibert A.P. Pols

Algunos aspectos de la osteoporosis tienen un fuerte componente gentico, puesto de manifiesto en los estudios epidemiolgicos que revelan que la presencia de antecedentes maternos de fractura se relaciona con un mayor riesgo de fractura en las hijas (Cummings et al, 1995). Sin embargo, la evidencia ms clara deriva de los estudios de la densidad mineral sea (DMO) en gemelos. La heredabilidad de la DMO es elevada; se ha estimado en un 50-80%. De manera que, aunque los estudios en gemelos pueden sobrevalorar la heredabilidad, parece claro que una parte considerable de la variacin de los valores de la DMO puede explicarse por factores genticos, mientras que el resto se debera a factores ambientales. Ello implica que deben existir genes de DMO, cuyas variaciones determinaran las diferencias interindividuales en la DMO. Dichas diferencias pueden manifestarse de formas diversa; por ejemplo, como diferencias en el pico de DMO alcanzado tras completar el perodo de crecimiento, o como diferencias en la velocidad de prdida de masa sea con la edad. Diferentes estudios apuntan que algunos factores ambientales pueden modificar notablemente el efecto de los factores genticos sobre el hueso. Entre ellos, cabe pensar, por ejemplo, en la dieta, el ejercicio y la exposicin al sol. Mientras que los factores genticos permanecen constantes a lo largo de la vida, los factores ambientales tienden a cambiar, lo que puede producir diferentes niveles de expresin de la susceptibilidad gentica. As, el envejecimiento va asociado con un deterioro del estado funcional que suele llevar a una menor actividad fsica, menor exposicin solar, cambios en la dieta, etc. Ello puede hacer que algunas susceptibilidades genticas se manifiesten slo en etapas avanzadas de la vida, cuando la exposicin a esos factores ambientales se hace deficiente. A la vista de los comentarios anteriores, no es de extraar que la osteoporosis sea considerada como un rasgo gentico complejo. Esa complejidad es compartida por otros procesos frecuentes, que tienen un cierto componente gentico y que a menudo estn relacionados con la edad, como la diabetes, la esquizofrenia, la artrosis o el cncer. Complejo significa que el proceso es multifactorial y multignico. As, los factores de riesgo de tipo gentico (esto es, ciertos alelos o variantes gnicas) sern transmitidos de generacin en generacin, pero su expresin fenotpica depender de la interaccin con otros genes y con factores ambientales.

CARTOGRAFA DEL GENOMA Y GENES CANDIDATOS


Un primer paso en el anlisis de los factores genticos de la osteoporosis es la genmica, es decir, la identificacin, localizacin y caracterizacin del conjunto de genes responsables de la susceptibilidad a dicho trastorno. El hallar los genes responsables de las enfermedades monognicas ha llegado a ser casi un ejercicio rutinario en algunos laboratorios especializados. Sin embargo, el carc-

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ter complejo de la osteoporosis la hace resistente a los mtodos de anlisis que en las ltimas dcadas se han mostrado muy eficaces para el estudio de las enfermedades monognicas. Por tanto, es necesario aplicar otros enfoques, a menudo ms complejos (ver Lander y Schork, 1994). En los enfoques de arriba hacia abajo lo primero que se hace es investigar extensas zonas del genoma para identificar cules son las regiones que podran contener genes relacionados con la osteoporosis. Idealmente, tales estudios se llevan a cabo en cientos de individuos emparentados (hermanos, familias completas, etc.), con cientos de marcadores (sobre todo, microsatlites de ADN) distribuidos a lo largo del genoma. Estas bsquedas se basan en la hiptesis de que los individuos que comparten un cierto fenotipo habrn heredado tambin ciertas regiones de ADN que contengan variantes de uno o ms genes relacionados con el fenotipo en cuestin (por ejemplo, con la DMO). Se dice entonces que el gen est ligado con el marcador utilizado para sealar una cierta regin cromosmica. Una vez encontrado ese ligamiento, el estudio continuar analizando en detalle la regin, para ver cul de las docenas de genes presentes en ella est realmente implicado en el metabolismo seo y cul es la variante allica concreta relacionada con la osteoporosis (figura 1). Por el contrario, los enfoques de abajo hacia arriba se basan en el conocimiento previo de la relacin entre un gen y ciertos aspectos de la fisiologa relacionados con la osteoporosis (por ejemplo, el metabolismo seo). A dicho gen se le llama gen candidato y puede haber sido identificado por diferentes vas: Experimentos biolgicos o moleculares que revelan su expresin especfica en el hueso.
INVESTIGACIN GENMICA Cartografa y acercamiento

NIVEL Cromosomas

MTODO Anlisis de ligamiento

Marcadores Mapeo fsico Genes Exones, intrones, 5-3 UTR Nucletidos Normal Variante Genes candidatos Anlisis de secuencias Anlisis de asociacin

AATACCGCTTACG AATACCACTTACG

Figura 1. Diagrama de las diferentes etapas en los estudios de investigacin genmica. A la izquierda se indica el nivel molecular del anlisis y a la derecha los diferentes procedimientos de estudio.

Gentica de la osteoporosis

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Modelos animales en los que la mutacin del gen va asociado a un fenotipo seo caracterstico. Entre ellos se incluyen las mutaciones naturales y los experimentos de sobre-expresin (transgnicos) y de bloqueo de la expresin (knock-out) del gen. Mutaciones naturales en humanos que causan enfermedades seas con herencia mendeliana. Una vez identificados estos genes candidatos, se han de localizar variantes allicas comunes (polimorfismos) asociadas con diferencias en la funcin de las protenas codificadas por dichos genes. Los polimorfismos se pueden analizar despus, en estudios de asociacin o de ligamiento, para evaluar su contribucin al fenotipo a nivel poblacional. Lgicamente, ambos enfoques deberan converger, de manera que los mapas de genes candidatos y los mapas de las regiones del genoma con posibles genes de la osteoporosis se solaparan parcial o totalmente. El anlisis de los genes candidatos en diferentes individuos revelar variaciones en su secuencia que, en ocasiones, carecern de repercusin funcional (polimorfismos annimos), mientras que otras veces tendrn consecuencias sobre la actividad de la protena codificada (polimorfismos funcionales). Estos ltimos pueden consistir en variaciones en la regin codificante que supongan un cambio en la secuencia de aminocidos; variaciones en la regin promotora 5 que se asocien a diferencias en la transcripcin del ARN; o variaciones en la regin 3 que determinen diferencias en la degradacin del ARN mensajero. Lgicamente, los polimorfismos funcionales son los ms interesantes para ser analizados en estudios de asociacin tendentes a establecer si realmente se trata de genes de osteoporosis o no. Dado que estos polimorfismos suponen diferencias en la bioactividad de la protena codificada, es de esperar que la asociacin de un determinado alelo con un fenotipo se mantenga en las diferentes poblaciones estudiadas.

ELEMENTOS DE COMPLEJIDAD
A partir de diferentes estudios se ha podido establecer que, como promedio, 1 de cada 500 nucletidos es polimrfico en la poblacin. Esta variabilidad se ha demostrado, por ejemplo, al secuenciar las 9.700 bases del ADN codificante de la lipoproten-lipasa en 71 individuos. En esta regin relativamente pequea del genoma se encontraron 88 lugares de variacin, con una heterozigosidad media del 20% (Nickerson et al, 1998). De ellos, 79 eran polimorfismos de un solo nucletido (single nucleotide polimorphysms, SNP) y 9 eran del tipo de insercindeleccin. El anlisis posterior debera centrarse en aqullas variantes con repercusin funcional, por suponer cambios en los codones o en los niveles de expresin. Dado el tamao medio de los genes y la relativa juventud de las poblaciones humanas, se puede predecir que en cada poblacin estudiada pueden coexistir varios polimorfismos relevantes. Un reto importante para la investigacin fundamental ser determinar la repercusin funcional de esas variaciones. Sin embargo, a pesar de esas dificultades, la investigacin gentica ha de contribuir a una mejor comprensin de las enfermedades complejas. La identificacin de nuevos genes o de nuevos papeles de los genes ya conocidos permitir

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

profundizar en los mecanismos patgenos, lo que puede ayudar en el diseo de las estrategias teraputicas. Finalmente, el estudio de las variantes gnicas asociadas a las diferencias fenotpicas puede, junto a la consideracin de otros factores conocidos, contribuir a la prediccin del riesgo de osteoporosis. A este respecto, cabe mencionar que, no slo los nuevos frmacos contribuyen a mejorar el tratamiento de los pacientes, sino que tambin lo hace el conocimiento de las interacciones entre los genes y el ambiente.

GENES CANDIDATOS EN OSTEOPOROSIS. COLGENO Y RECEPTOR DE VITAMINA D


El gen del receptor de la vitamina D (RVD) fue el primer candidato analizado y el que inici los estudios de gentica molecular en la osteoporosis. En efecto, Morrison et al (1994) describieron que unos polimorfismos annimos en la regin 3 del gen, detectados mediante las enzimas de restriccin BsmI, ApaI y TaqI, se asociaban a diferencias en la DMO, pudiendo llegar a explicar hasta el 80% de la varianza poblacional. Aunque algunos aspectos de esos resultados se corrigieron posteriormente (Morrison et al, 1997), el trabajo transmiti la idea de que la osteoporosis podra estar relacionada con un solo gen. Sin embargo, eso resulta muy improbable en el caso de enfermedades complejas como la osteoporosis. De hecho, otros estudios posteriores de base poblacional han demostrado que, como mucho, esos polimorfismos explican un pequeo porcentaje de la variabilidad de la DMO. Por tanto, el RVD no parece ser muy til como predictor de la DMO. Sin embargo, dada la implicacin de la vitamina D en otros muchos fenmenos biolgicos, los polimorfismos del RVD se han analizado tambin en relacin con otras enfermedades. Por ejemplo, nuestro grupo ha demostrado que se asocian a algunas expresiones de la artrosis, como los ostefitos (Uitterlinden et al, 1997). No obstante, an se desconoce cul es la repercusin funcional de dichos polimorfismos. De ah que en diversos laboratorios, incluido el nuestro, se est trabajando en el anlisis de otros polimorfismos situados en reas del gen del RVD funcionalmente relevantes, como las regiones 3 no trasladadas y la regin promotora en el extremo 5. Un ejemplo de polimorfismo funcional entre los genes candidatos de osteoporosis es la sustitucin G > T en el sitio de fijacin de Sp1, localizado en el primer intrn del gen del colgeno tipo Ia1. Tras la descripcin inicial de Grant (1996), un amplio estudio poblacional en Rotterdam mostr que el alelo T se asociaba a una menor masa sea y mayor riesgo de fracturas (Uitterlinden et al, 1998). Otros hallazgos interesantes en esa cohorte de 1.782 mujeres mayores fueron el hecho de que con la edad aumentaban las diferencias entre los grupos con diferentes genotipos, y que el incremento del riesgo de fractura era independiente de las diferencias en la DMO. Esas observaciones han sido confirmadas en otros estudios posteriores (Mann et al, 2001; Efstathiadou et al, 2001). Por otro lado, se van aclarando los mecanismos moleculares que explican esta asociacin. El grupo de Ralston ha demostrado que el alelo T tiene mayor afinidad por el factor Sp1, mayor produccin de mRNA y de protena y, en estudios de biopsia sea, menor resistencia biomecnica (Mann et al, 2001). Se ha sugerido que el exceso de homotrmeros de colgeno tipo Ia1 podra explicar la menor resistencia del hueso, aunque eso es algo an no demostrado.

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Estos datos respecto al polimorfismo COLIA1 Sp1 ilustran que es necesario acumular evidencias de diferente tipo para implicar un gen como factor de riesgo de osteoporosis. Encontrar un polimorfismo funcional, establecer su mecanismo de accin a nivel molecular y llevar a cabo los anlisis de asociacin para ver cules son las consecuencias fisiopatolgicas, resulta ms til que analizar un polimorfismo annimo al azar y ver qu situacin clnica se asocia con l. Establecer la funcionalidad de los polimorfismos es, pues, un aspecto esencial antes de considerar su utilizacin en la prctica clnica.

APLICACIONES CLNICAS
Aunque la traslacin a la clnica de los resultados de los estudios sobre gentica de la osteoporosis an est en sus fases incipientes, es de esperar su aplicacin en dos reas principales: Prediccin de la respuesta al tratamiento. Algunos polimorfismos, como los relacionados con las enzimas que metabolizan los frmacos, pueden determinar la eficacia de stos. Los anlisis genotpicos pueden identificar a los sujetos en los que es de esperar una mejor respuesta y excluir aqullos ms proclives a sufrir efectos secundarios (medicina individualizada). Identificacin de sujetos en riesgo. Como ilustran los estudios sobre el COLIA1, los individuos con alelos de riesgo son ms proclives a desarrollar osteoporosis. Los anlisis genticos permitirn instaurar medidas preventivas individualizadas precozmente. Hasta el momento, slo un polimorfismo, el COLIA1 Sp1, est considerado como un factor de riesgo de osteoporosis hasta el punto de haber despertado el inters de algunas compaas comerciales. Sin embargo, su utilizacin debe considerarse con precaucin. Por ejemplo, los estudios en diferentes grupos tnicos han indicado que ese polimorfismo est presente principalmente en sujetos de raza caucsica (Beavan et al, 1998). Adems, su expresividad parece verse influida por los polimorfismos del RVD (Uitterlinden, et al, 2001), lo que vuelve a ilustrar el carcter complejo y multignico de la osteoporosis. Ello subraya la necesidad de seguir identificando otros genes relacionados con el riesgo de osteoporosis, a fin de poder precisar cmo los diversos marcadores influyen en el fenotipo final. Otra consecuencia de la investigacin gentica sobre la osteoporosis es el descubrimiento de genes nuevos o inesperados y de su implicacin en los mecanismos biolgicos que determinan la masa sea. Un ejemplo de ello lo constituye el descubrimiento de que las mutaciones en la LRP5 (protena relacionada con el receptor de LDL) influyen en la DMO y la consiguiente implicacin de la va del factor Wnt en el metabolismo seo (Gong et al, 2001; Little et al, 2002). Esos hallazgos pueden conducir al desarrollo de nuevos frmacos para tratar la osteoporosis. Por otro lado, llevarn a investigar la existencia de polimorfismos en esos genes y los alelos asociados con un mayor riesgo se aadirn a la lista creciente de genes de la osteoporosis.

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SECCIN II: MTODOS DE ESTUDIO

CAPTULO

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Anamnesis y exploracin del paciente con enfermedades del metabolismo mineral u seo
Jos Manuel Olmos ANAMNESIS
La valoracin de los pacientes con sospecha de padecer una osteopata metablica debe comenzar con la realizacin de una detallada historia clnica. La anamnesis debe incluir la edad, el sexo y la raza del paciente. En los nios conviene conocer el desarrollo fsico y la actividad funcional desde el nacimiento al igual que la historia gestacional de la madre. En las mujeres debe preguntarse por la historia menstrual (edad de la menarqua y, en su caso, de la menopausia), el nmero de embarazos y partos y si la lactancia fue natural o artificial. En los hombres conviene preguntar acerca de la actividad sexual puesto que una elevada proporcin de varones osteoporticos presentan formas secundarias a hipogonadismo. En ambos sexos se debe recoger la posible existencia de hbitos txicos (tabaco, alcohol) y realizar una adecuada encuesta diettica prestando especial atencin a la ingesta de calcio y vitamina D. Tambin es conveniente conocer el tipo de actividad fsica que realiza habitualmente el paciente, por ejemplo, si pasea con frecuencia o practica algn deporte, y el grado de capacidad funcional. En este sentido conviene sealar que la incapacidad para levantarse de una silla sin ayuda de las manos se asocia a un aumento en el riesgo de sufrir una fractura de cadera. Tambin es importante saber si recibe una adecuada insolacin o si ha sufrido algn traumatismo por ejemplo, alguna cada- con anterioridad. Hay que prestar tambin una especial atencin a la presencia de otras enfermedades (endocrinopatas, nefropatas, trastornos gastrointestinales, etc.) capaces de alterar la remodelacin sea, y realizar una minuciosa historia farmacolgica que incluya todos aquellos medicamentos que pueden resultar nocivos para el esqueleto (glucocorticoides, hormonas tiroideas, anticonvulsivantes, frmacos antineoplsicos, etc.) o que aumenten el riego de cadas, como ocurre con el uso de benzodiazepinas de accin prolongada. El tratamiento prolongado con litio y el exceso de vitamina D pueden provocar la aparicin de una hipercalcemia, mientras que la hipervitaminosis A se acompaa de un aumento en la reabsorcin sea que facilita el desarrollo de fracturas. Los antecedentes familiares deben ser recogidos con especial atencin puesto que algunas enfermedades metablicas, como la hipercalcemia hipocalcirica familiar, ciertas formas de raquitismo o de hiperparatiroidismo e hipoparatiroidismo y la mayora de las displasias seas, son hereditarias. Por otra parte, existen distintas enfermedades hereditarias del colgeno que cursan con osteoporosis (osteognesis imperfecta, enfermedad de Marfan) y, adems, la osteoporosis primaria tiene un componente gentico de carcter polignico, de manera que la existencia de fracturas osteoporticas en

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familiares de primer grado multiplica por dos el riesgo de sufrir una fractura de cadera. Todos estos detalles pueden recogerse directamente en la historia clnica o utilizar algn modelo de historia estructurada, como la que, para el caso de la osteoporosis, ha sido desarrollada por el grupo de trabajo de la Sociedad Espaola de Investigaciones seas y Metabolismo Mineral (SEIOMM). Tras los antecedentes personales y familiares hay que valorar los sntomas ms relevantes que aparecen en estos trastornos. Las principales manifestaciones de las osteopatas metablicas son el dolor, la deformidad y las fracturas, aunque con cierta frecuencia estos procesos pueden ser asintomticos. El dolor vara mucho en sus caractersticas, dependiendo del trastorno que lo produce. Como regla general, cabe distinguir dos tipos de dolor: uno agudo bien localizado y otro crnico, generalmente mal localizado. El dolor agudo aparece cuando se desarrolla una fractura. Tiene especial inters cuando aparece en la espalda, como consecuencia de un aplastamiento vertebral (generalmente osteoportico), aunque en la mayora de las ocasiones los aplastamientos vertebrales son indoloros. Suele instaurarse de forma brusca, tras sufrir un mnimo traumatismo, aunque con mayor frecuencia no hay antecedentes de sobrecarga mecnica. Se trata de un dolor vivo, que mejora con el reposo y que puede irradiarse en cinturn o hacia las piernas. La irradiacin dolorosa debe entenderse como un fenmeno de dolor referido y no cabe esperar manifestaciones sensitivas ni motoras, ya que tpicamente no se establecen compresiones neurolgicas. Las osteopatas metablicas no suelen producir dolores seos generalizados salvo en el caso de la osteomalacia. Si stos aparecen, debe pensarse antes en otros orgenes (metstasis seas, mieloma). El dolor crnico suele guardar relacin con la alteracin sea propiamente dicha. En la osteomalacia es sordo y difuso, ms intenso en la parte alta de las piernas y en la columna lumbar, exacerbndose con la bipedestacin, lo que puede dificultar la deambulacin. El dolor seo propiamente pagtico (dolor osteocopo) tambin es sordo, urente y preferentemente nocturno, pudiendo agravarse con el movimiento (en especial si supone una sobrecarga mecnica, como los huesos de la mitad inferior del cuerpo en la deambulacin) o no modificarse con l. Tambin puede aparcer dolor como consecuencia de la repercusin de la osteopata sobre estructuras prximas: artrosis, contracturas musculares, compresiones nerviosas. Las deformidades varan tambin segn el tipo de trastorno. Las alteraciones en el proceso de modelacin conducen a la aparicin de deformidades ms o menos tpicas (deformidad en matraz en la osteopetrosis). En las alteraciones de la remodelacin puede haber incurvaciones de los huesos largos (enfermedad de Paget, osteomalacia) e incluso aumento del tamao de los mismos (por ejemplo, en la enfermedad de Paget es tpico, aunque infrecuente, el aumento del tamao del crneo). Las fracturas tambin determinan la aparicin de deformidades que, en ocasiones, son caractersticas (acortamiento y rotacin externa en la fractura de la cadera, cifosis y aproximacin de las costillas a la pelvis en los aplastamientos vertebrales). Las fracturas que aparecen en las osteopatas metablicas son consecuencia del aumento de la fragilidad sea, por lo que se califican de patolgicas. Las causas del aumento de fragilidad son diversas: disminucin de la masa sea total (osteoporosis), trastorno de la mineralizacin (osteomalacia), alteracin de la arquitectura sea (enfermedad de Paget), acmulo de hueso fibroso (enfermedad de Paget, ostetis fibrosa qustica), formacin de colgeno anormal (osteognesis imperfecta), o prdida focal de sustancia sea (osteitis fibrosa qustica). En la osteosclerosis, a pesar del aumento de la densidad sea, el hueso tambin es ms frgil, dado que su estructura es anmala. Las fracturas patolgicas pueden ser completas y afectar a los huesos largos de las extremidades. En general se produ-

Anamnesis y exploracin

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cen con la colaboracin de un factor desencadenante (cada), mientras que los aplastamientos vertebrales suelen desarrollarse sin un factor desencadenante claro. Finalmente, las fracturas pueden tambin ser incompletas, por exposicin repetida a traumatismos de pequea intensidad (fracturas de estrs). Las lneas de Looser-Milkman de la osteomalacia son una variante de este tipo de lesin. Al margen de las manifestaciones derivadas de las enfermedades seas, merecen recordarse las debidas a alteraciones de la homeostasis mineral. La presencia de parestesias en las extremidades o alrededor de la boca puede ser la nica manifestacin clnica de una tetania latente. En ocasiones puede provocarse estimulando el nervio facial (signo de Chvostek), o inflando un manguito de presin por encima de la tensin sistlica durante 2 a 5 minutos para que aparezca la tpica mano en comadrn (signo de Trousseau). La hipocalcemia grave puede dar lugar a convulsiones, edema de papila y encefalopata metablica. Las manifestaciones ms notables de las hipercalcemias son la poliuria y la polidipsia, aunque tambin son posibles la insuficiencia renal, hipertensin, arritmias e incluso una encefalopata metablica con obnubilacin, convulsiones y coma en los casos ms graves.

EXPLORACIN FSICA
Hay algunas manifestaciones en la exploracin general que pueden ser tiles en el diagnstico de las osteopatas metablicas. En los pacientes osteoporticos con frecuencia se observa una piel fina y transparente, hipopigmentada e inelstica, reflejo de la hipotrofia generalizada del tejido conectivo (osteoporosis senil y esteroide). La presencia de esclerticas azules sugiere la existencia de una osteognesis imperfecta que puede acompaarse de otras de sus alteraciones caractersticas (hiperlaxitud ligamentosa, sordera). La presencia de hiperpigmentacin cutnea (manchas caf con leche con bordes irregulares), junto con la menopausia precoz y las alteraciones seas, forman la trada que caracteriza el sndrome de McCune-Albright. En la hipofosfatasia puede haber una prdida prematura de la denticin y la mayora de los pacientes con raquitismo dependiente de la vitamina D tipo II presentan alopecia. La presencia de talla baja, cara redonda, cuello corto, obesidad, acortamiento de los metacarpianos y de los metatarsianos y ausencia del cuarto metacarpiano (fenotipo de Albright) es caracterstica del pseuhipoparairoidismo tipo Ia. Por otra parte, las manifestaciones de tetania latente pueden ponerse de manifiesto mediante las maniobras que hemos comentado con anterioridad (signos de Chvostek y de Trousseau). Conviene tambin inspeccionar y palpar adecuadamente el tiroides y, en las mujeres, las mamas, adems de prestar una especial atencin a los signos caractersticos de las enfermedades que pueden determinar la aparicin de una osteoporosis secundaria (hipercortisolismo, hipertiroidismo, hipogonadismo, signos de hepatopata crnica, etctera). La exploracin general se completar con la determinacin de la talla, el peso y la envergadura (distancia entre las puntas de los dedos, colocando los brazos en cruz). Deben tambin buscarse alteraciones neurolgicas derivadas de posibles compresiones. En el aparato locomotor debe valorarse cualquier deformidad sea que presente el paciente. Ya hemos comentado que, tanto la alteracin sea propiamente dicha como las fracturas, pueden determinar su aparicin. En el raquitismo se producen deformidades diafisarias y una disminucin de la longitud y resistencia de los huesos largos, por lo que el peso corporal tiende a deformarlos adoptando una disposicin arqueada. En los nios de corta edad, las uniones condrocostales son prominentes (rosario raqutico) y existen deformidades craneales (craneota-

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

bes) y torcicas (surco de Harrison). La osteomalacia hipofosfatmica ligada al cromosoma X se asocia a talla baja y, en ocasiones, alteraciones en la denticin y deformidades de los huesos largos (genu varo o genu valgo). En la enfermedad de Paget, el aumento del tamao del crneo provoca el clsico signo descrito por Paget de la necesidad de utilizar sombreros de talla progresivamente mayor. En los huesos largos es tpica la deformidad por incurvacin, que ocasiona la denominada tibia en sable o el fmur en cayado de pastor. La afeccin de los huesos de la cara puede dar paso a otra deformidad caracterstica (leontiasis sea). Las deformidades pueden aparecer tambin como consecuencia de las fracturas. Las de los huesos largos provocan una deformidad aguda ms o menos tpica: acortamiento y rotacin externa en la fractura de cadera y deformidad en dorso de tenedor en la fractura de Colles. La acumulacin de fracturas vertebrales provoca tambin una serie de cambios en la configuracin del organismo. Los pacientes osteoporticos suelen presentar una progresiva disminucin de la talla que, en ocasiones, puede superar los 10 cm. El acortamiento de la talla se realiza fundamentalmente a expensas del segmento superior (calota-pubis), que en condiciones normales debe ser igual, en decbito, al segmento inferior (pubis- talones) y a la semienvergadura. Adems, el acuamiento de las vrtebras dorsales provoca una acentuacin de la cifosis dorsal (la denominada joroba de la viuda), y una verticalizacin de los arcos costales. A su vez, el aplastamiento de las vrtebras lumbares contribuye al acercamiento de las costillas a la pelvis, desapareciendo la cintura. Ambos fenmenos hacen que se acenten los pliegues cutneos transversales en el hemiabdomen superior y la espalda, y que aparezca un abombamiento del hemiabdomen inferior, junto con falsa sensacin de alargamiento de las extremidades superiores. Si la cifosis es muy intensa puede apreciarse tambin una hiperextensin del cuello para mantener erguida la cabeza. Tras la inspeccin, que est orientada a detectar las deformidades expuestas previamente, la palpacin y percusin son tiles para establecer la existencia de zonas dolorosas. Fundamentalmente, se exploran en este sentido la columna y los huesos deformes. En la osteomalacia, la presin sobre la caja torcica (costillas y esternn) puede ser dolorosa.

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SECCIN II: MTODOS DE ESTUDIO

CAPTULO

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Determinaciones analticas: calcio, fsforo, fosfatasa alcalina, parathormona, vitamina D


Mara T. Garca Unzueta CALCIO TOTAL Tcnica
Si bien el mtodo de referencia para la medida de la concentracin de calcio en el plasma es la espectrometra de absorcin atmica, el ms utilizado en los analizadores automticos es la espectrofotometra de la unin del calcio al complejo -cresolftalena a pH alcalino.

Muestra
La muestra preferentemente utilizada es suero en ayunas, aunque tambin puede utilizarse plasma heparinizado. No se deben emplear anticoagulantes como el citrato, oxalato o EDTA, ya que forman complejos con el calcio que interfieren con los mtodos espectrofotomtricos (disminuyen los niveles). La hemlisis, la ictericia y la lipemia, tambin pueden producir interferencias (tabla I). Para la determinacin de calcio total en orina, debe recogerse orina de 24 horas utilizando ClH 6M para prevenir su precipitacin. Una vez centrifugada, el calcio es estable a 2-8 C durante una semana.

Valores normales y reproducibilidad


El intervalo de referencia en suero en adultos est en torno a 8,1-10,4 mg/dl. Hay que tener en cuenta que los niveles sricos de calcio dependen de la concentracin de protenas. En caso de anomalas de sta, se pueden corregir los valores de calcio con frmulas como la siguiente: Ca total corregido (mg/dl) = Ca total (mg/dl) + 0,8 [4 albmina (g/dl)] Es decir, se aaden 0,8 mg/dl al calcio srico por cada g/dl que desciende la albmina por debajo de 4 g/dl. Algunos factores limitan la utilidad de esta frmula (pH, cidos grasos, drogas de unin a la albmina, etc.). Por ello, hay situaciones en las que la correccin no es adecuada y resulta imperativo determinar directamente el calcio ionizado. Es el caso de los pacientes en situacin crtica, la sepsis, los trastornos graves del equilibrio cido-bsico o la insuficiencia renal. La reproducibilidad intraensayo del mtodo es del 2,7% y la interensayo, 2,9%.

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Tabla I. Factores premetrolgicos que pueden introducir errores en la medida de la concentracin de calcio total o ion calcio. (Adaptado de Mauri M et al.)

In vivo Uso de torniquete durante la obtencin del espcimen Cambio postural Ejercicio fsico Hiperventilacin Contraccin muscular del antebrazo Estado alimentario Alteraciones de la unin a protenas del plasma Uso de frmacos: anticonvulsivantes, tiazidas, litio, etctera. In vitro Anticoagulante inadecuado Dilucin de la muestra con heparina lquida Concentracin de heparina por volumen de muestra Contaminacin del material de extraccin y almacenamiento con calcio Manipulacin de la muestra: alteraciones del pH, adsorcin o precipitacin de calcio Interferencia espectromtrica: hemlisis, ictericia, lipemia

CALCIO INICO Tcnica


Se mide mediante analizadores con electrodo selectivo para la determinacin del ion calcio.

Muestra
La muestra (suero, sangre total heparinizada o plasma heparinizado) debe ser recogida y manipulada anaerbicamente, a fin de evitar cambios en el pH. No se debe utilizar compresor, o al menos evitar largas compresiones. Si se extrae en jeringa o capilar, se debe ocluir totalmente la entrada; si se usa tubo de vaco, no se debe abrir o manipular la muestra hasta su anlisis. Adems, para evitar cambios en el pH debidos al metabolismo celular, la muestra debe ser procesada inmediatamente o ser centrifugada en tubo con gel separador, donde es estable a 4 C aproximadamente durante 1 semana. Dado que la concentracin del ion calcio se ve fundamentalmente influida por el valor del pH, los analizadores determinan la concentracin para el pH real de la muestra y, adems, la pueden calcular para un pH de 7,4.

Valores normales y reproducibilidad


Los valores normales de Ca++ en suero son 1,161,35 mmol/l. Las variabilidades intraensayo e interensayo son del 1,2 y 1,8%, respectivamente.

Determinaciones analticas

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FSFORO Tcnica
Determinacin espectrofotomtrica automatizada. La ms utilizada es la reaccin del fsforo inorgnico con el molibdato amnico para formar fosfomolibdato, que se mide a 340 nm. La desventaja de este mtodo es una interferencia importante en caso de hemlisis, ictericia y lipemia.

Muestra
Se precisa suero o plasma heparinizado. Los anticoagulantes como citrato, oxalato o EDTA, interfieren con la formacin del complejo del fosfomolibdeno. La muestra debe ser extrada en ayunas durante la maana. Los niveles sricos de fosfato tienen variacin diurna, siendo ms elevados por la tarde y la noche, y se ven influidos por la ingesta y el ejercicio.

Valores normales y reproducibilidad


En suero en adultos, en torno a 2,34 mg/dl. En nios, los valores son ms elevados, de 4-7 mg/dl. La hemlisis, el reposo prolongado, la menopausia y el ejercicio intenso elevan los niveles sricos de fosfato. La eliminacin urinaria es de unos 0,4-1,3 g/da. Vara con la edad, la masa muscular, la funcin renal, los niveles de PTH y la dieta. Las reproducibilidades intraensayo e interensayo son del 1,7 y 2,6%, respectivamente.

FOSFATASA ALCALINA TOTAL Tcnica


Determinacin espectrofotomtrica de la actividad de la enzima sobre diferentes sustratos (4-nitrofenil-fosfato -4NPP-, fenolftalena monofosfato, -naftilfosfato, etc.). El ms recomendado es el 4-NPP. Hay que tener en cuenta que la actividad plasmtica es el resultado de la suma de la actividad de las diferentes isoenzimas, procedentes del hgado, hueso, tracto gastrointestinal, rin, placenta y posibles tejidos tumorales. Las diferentes isoenzimas de la fosfatasa alcalina se pueden analizar separadamente mediante varios mtodos: 1) anlisis electrofortico, 2) desnaturalizacin por calor o urea, 3) inhibicin diferencial por sustancias qumicas especficas, y 4) mtodos inmunolgicos. Especficamente, la fosfatasa alcalina sea puede actualmente determinarse mediante enzimoinmunoensayo.

Muestra
Se precisa suero o plasma heparinizado, preferentemente en ayunas. Los anticoagulantes como el oxalato, citrato o EDTA, interfieren con la actividad de la enzima. El ensayo debe realizarse inmediatamente. Si la muestra ha sido congelada, precisa 18-24 horas a temperatura ambiente para conseguir la reactivacin enzimtica. La hemlisis produce interferencias.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Valores normales y reproducibilidad


Dependen de la tcnica empleada; a menudo estn en torno a 40-129 U/l, pero hay que tener en cuenta que varan con el sexo y la edad. Aumentan especialmente en los nios en crecimiento y durante el embarazo; tambin, aunque en menor medida, tras la menopausia. La actividad de la fosfatasa alcalina puede verse interferida por diferentes frmacos. As, la teofilina y sus derivados, las sales de berilio y la penicilamina, inhiben la actividad de la enzima y, consecuentemente, disminuyen sus valores, mientras que el cido valproico, la doxepina y las sales de magnesio provocan resultados por exceso. Las variabilidades intraensayo e interensayo son del 2 y 3,5 %, respectivamente.

METABOLITOS DE LA VITAMINA D
Entre todos los metabolitos, las determinaciones de mayor inters clnico son las de 25(OH)D y 1,25(OH)2D (englobando las isoformas D2 y D3), siendo la 25(OH)D de eleccin para valorar la dotacin de vitamina D.

Tcnica
La determinacin de los metabolitos de la vitamina D se puede realizar mediante HPLC (Cromatografa lquida de alta presin), radioinmunoensayo (RIA), ELISA o ensayo de fijacin competitiva a protenas, utilizando como fijador la DBP (protena fijadora de vitamina D). A menudo se precisa una fase previa de extraccin y pre-purificacin, que separa los metabolitos de la protena transportadora y los purifica en parte. A la hora de comparar los valores de diferentes laboratorios hay que tener en cuenta que el grado de purificacin conseguido en esta fase condiciona los resultados finales, independientemente del procedimiento seguido para su cuantificacin posterior.

Muestra
La muestra recomendada es el suero. Tambin puede utilizarse plasma-EDTA en los ensayos con extraccin cromatogrfica previa. La muestra en EDTA debe conservarse en hielo hasta la separacin del plasma.

Valores normales y reproducibilidad


Los niveles circulantes de 25(OH)D son los que mejor reflejan la dotacin en vitamina D. El intervalo de referencia se suele fijar en unos 10-50 ng/ml. Sin embargo, hay que tener presente que los niveles sricos se relacionan directamente con la exposicin al sol, de tal manera que estn ms elevados al final del verano y disminuyen en invierno y primavera. Adems, los niveles tambin dependen de la latitud, proteccin solar utilizada, pigmentacin de la piel y dieta. Por otro lado, varios estudios sugieren que los niveles observados en la poblacin pueden no ser los ideales para la homeostasis esqueltica, de manera que muchos autores opinan que los valores saludables estn por encima de 20-25 ng/ml. Los niveles de 1,25(OH)2D varan escasamente a lo largo del ao; estn en torno a 18-55 pg/ml. Los coeficientes de variacin intraensayo e interensayo son elevados, en torno al 9 y 14%, respectivamente.

Determinaciones analticas

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PTH
La PTH inmunorreactiva circulante existe como una mezcla de la hormona intacta (PTH 1-84) y de fragmentos hormonales de menor masa molecular: los fragmentos aminoterminales (1-34), en los que reside la actividad biolgica, y los fragmentos carboxiterminales (53-84), que son inactivos. La hormona intacta (PTHi) y los fragmentos N-terminales tienen vida media corta (5 minutos); sin embargo, el fragmento C-terminal tiene mayor vida media, habitualmente en torno a 30 minutos, pero se incrementa mucho cuando existe insuficiencia renal, lo que provoca grandes incrementos en su concentracin srica.

Tcnica
En la actualidad, los mtodos inmunorradiomtricos (IRMA) de doble anticuerpo son los ms utilizados para determinar la PTHi (PTH 1-84). La medicin de los fragmentos C-terminales tiene mucha menos relevancia, aunque an puede ser de alguna ayuda en el seguimiento del hiperparatiroidismo acompaante a la insuficiencia renal. Recientemente se ha cuestionado la especificidad de los actuales mtodos inmunoradiomtricos para medir la PTHi, puesto que pueden mostrar una reaccin cruzada con un gran fragmento carboxiterminal de la PTH (7-84). No obstante, no parece que los ensayos ms especficos, que miden realmente slo la PTH 1-84, aporten grandes ventajas diagnsticas frente a los mtodos previos, al menos en los pacientes con funcin renal normal (Markus et al, 1999; Blumsohn et al, 2002). Adems del IRMA, hay tcnicas de determinacin de PTH por mtodos de ELISA y de quimioluminiscencia. Estos ltimos ofrecen la posibilidad de determinar de forma rpida (entre 10 y 20 minutos), la evolucin de los niveles plasmticos de PTHi durante la ciruga del hiperparatiroidismo, lo que puede ser especialmente til en casos complejos (Irvin et al, 1999; Rius et al, 2000). Ya a los 10 minutos de la reseccin con xito de un adenoma paratiroideo nico se observa un descenso de la PTH a valores inferiores al 50% de los basales.

Muestra
La muestra de eleccin es suero, que debe ser rpidamente separado y congelado, puesto que la PTH es inestable. Un retraso de 2-4 horas en la separacin del suero puede ocasionar un descenso de hasta el 6%. Asimismo, un retraso de 24 h en la congelacin desde la separacin puede ocasionar un descenso en los niveles de hasta el 8%. Tambin puede utilizarse plasma obtenido a partir de sangre anticoagulada con EDTA, que parece estabilizar la muestra, aunque resulta incompatible con algunos de los mtodos analticos. En el caso de la determinacin intraoperatoria de PTH, se utiliza plasma-EDTA, para no esperar la coagulacin y poder analizar la muestra de manera inmediata.

Valores normales y reproducibilidad


El intervalo de referencia de la PTHi en adultos es 5-55 pg/ml, elevndose con la edad. El ejercicio intenso y, sobre todo, la utilizacin de drogas, como el litio o la furosemida, incrementan los niveles de PTHi. Durante el embarazo pueden observarse valores de PTHi bajos, sin alteraciones de la calcemia. Las variabilidades intraensayo e interensayo estn en torno al 4-6%, segn los mtodos.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

BIBLIOGRAFA
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SECCIN II: MTODOS DE ESTUDIO

CAPTULO

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Marcadores del remodelado seo


Luisa lvarez, Pilar Peris

El tejido seo est sometido a un proceso metablico de formacin y resorcin denominado remodelado seo, que se inicia con la activacin de la resorcin sea por el osteoclasto y le sigue la formacin sea llevada a cabo por el osteoblasto. En condiciones normales el remodelado seo tiene lugar de forma sincronizada en determinadas localizaciones del esqueleto, denominadas unidades de remodelado seo, y est regulado por factores mecnicos y humorales. El impacto del remodelado sobre el hueso est determinado por el ndice del remodelado, que depende del nmero total de unidades activas en el esqueleto (normalmente 1 milln) y por el balance del remodelado, que depende de la cantidad relativa de hueso formado y reabsorbido en cada unidad. El remodelado seo puede valorarse de forma directa mediante histomorfometra a partir de la biopsia sea o bien, de forma indirecta, mediante la determinacin de una serie de constituyentes de la sangre y la orina, denominados marcadores bioqumicos del remodelado seo, que son enzimas u otras protenas secretadas por los osteoblastos (clulas formadoras de hueso) o los osteoclastos (clulas que reabsorben hueso), o bien productos que se originan durante la formacin o la degradacin del colgeno tipo 1, la principal protena que forma la matriz orgnica del hueso. Los marcadores relacionados con los osteoblastos y que reflejan la actividad osteoblstica se denominan marcadores de formacin y se determinan en sangre. Los principales son: 1. Enzimas sintetizadas por los osteoblastos: Fosfatasa alcalina total (FAT). Isoenzima sea de la fosfatasa alcalina (FAO). 2. Otras protenas sintetizadas por los osteoblastos: Osteocalcina. Propptido carboxiterminal del procolgeno 1 (PICP). Propptido aminoterminal del procolgeno 1 (PINP). A los marcadores relacionados con los osteoclastos se les denomina marcadores de resorcin y la mayora se determinan en la orina (excepto cuando se indica lo contrario); los principales son: 1. Enzimas de los osteoclastos: Fosfatasa cida resistente al tartrato (FART) en suero. 2. Derivados de la degradacin de la fase mineral del hueso: Cociente calcio/creatinina.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

3. Derivados de la degradacin del colgeno seo: Hidroxiprolina. Piridinolina (Pir) y deoxipiridinolina (Dpir) libres. Telopptido carboxiterminal del colgeno 1 con puentes de piridinolina (ICTP) en suero. Telopptido aminoterminal del colgeno 1 con puentes de piridinolina (NTX) en suero y en orina. Telopptido carboxiterminal de la cadena alfa 1 del colgeno 1 (-CrossLaps, CTX) en suero y en orina.

VARIABILIDAD DE LOS MARCADORES BIOQUMICOS DEL REMODELADO SEO


La utilidad de los marcadores bioqumicos en la prctica clnica se ha cuestionado durante mucho tiempo por la variabilidad analtica y biolgica que presentaban. En los ltimos aos se han realizado numerosos estudios para valorar, mediante diferentes modelos matemticos, la variabilidad biolgica a partir de la cual (junto a la variabilidad analtica) se puede considerar que el cambio entre dos valores consecutivos del marcador en el mismo individuo refleja un cambio real y significativo en la actividad de la enfermedad; es decir, cul es la diferencia crtica. ste es un dato importante a tener en cuenta en la monitorizacin de los pacientes. Por ejemplo, para una especificidad del 90 % en la prediccin de una respuesta positiva de la masa sea (+ 3 %) tras tratamiento anti-resortivo, los porcentajes de variacin del valor del marcador que indican una respuesta positiva al tratamiento son los siguientes: - 45 % a 65 % para NTX y CTX en orina - 35 % a 55 % para CTX srico - 20 % a 30 % para Dpir libres - 20 % a 40 % para FAO y osteocalcina. Se ha de subrayar que con una determinacin puntual de los marcadores no se puede clasificar a un individuo como afecto de una enfermedad sea. Por tanto, los marcadores no permiten establecer el diagnstico de osteoporosis. Aunque en teora todos los marcadores podran ser tiles para el seguimiento de la enfermedad, actualmente se considera que los ms aconsejables para la monitorizacin del tratamiento son: a) entre los marcadores de resorcin, NTX o CTX en orina y CTX srico para monitorizar el tratamiento con bisfosfonatos, y los mismos marcadores o tambin la Dpir libre en orina para monitorizar el tratamiento hormonal; b) entre los marcadores de formacin, la FAO, la osteocalcina y el PINP.

OBTENCIN DE LAS MUESTRAS BIOLGICAS


Debido a la variacin circadiana que muestran los marcadores, se ha de tener perfectamente establecido el horario de obtencin de las muestras. La mayora de los laboratorios utilizan las muestras obtenidas entre las 8 y 10 de la maana, tras un ayuno de 12 horas.

Marcadores del remodelado seo

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Los marcadores pueden determinarse en orina de 24 horas y referir los resultados como excrecin en 24 horas o en relacin con la creatinina presente; o bien podemos utilizar orinas de tiempos fijados (primera o segunda orina de la maana), expresando los resultados respecto a la creatinina para minimizar el efecto del volumen. En la tabla I se muestran los valores de referencia para la mayora de los marcadores. Es importante recordar que existen varios factores que pueden modificar el valor de los marcadores, entre los que destacan enfermedades como las hepatopatas crnicas y la insuficiencia renal. As, en la hepatopata crnica, los marcadores derivados del colgeno reflejan en parte el aumento de la fibrognesis heptica. En la insuficiencia renal la disminucin del filtrado glomerular da lugar al acmulo en suero de los marcadores del recambio seo que, por su pequeo peso
Tabla I. Valores de referencia de los marcadores bioqumicos del remodelado seo Tipo muestra suero

Marcador FAT (U/l) Hombres Premenopausia Menopausia FAO (ng/ml) PICP (ng/ml) PINP (ng/ml) Osteocalcina (ng/ml) ICTP (ng/ml) Hidroxiprolina (nM/mg) Pir libres (nM/mM) Hombres Premenopausia Menopausia Dpir libres (nM/mM) -CTX (g/mM) NTX (nM BCE/mM) -CTX (ng/ml)

Mtodo PNP tampon DEA (Bayer)

Media DE

Lmites

154 31 124 29 140 38 suero suero suero suero suero orina orina IRMA (Ostase, Beckman) RIA (Orion Diagnostica) RIA (Orion Diagnostica) IRMA (Elsa Osteo, Cis bio Internacional) RIA (Orion Diagnostica) HPLC ELISA (Pyrilinks, Metra Biosystems) 27 12 21 7,5 43 15 orina orina orina suero Quimioluminiscencia (Immuno 1, Bayer) ELISA (-CrossLaps, Osteometer) ELISA (Osteomark, Ostex) Electroquimioluminiscencia (Elecsys -CrossLaps, Roche) 5,9 1,4 145 70 32 15 0,29 0,099 14 5 107 26 31 10 17 7 3,2 0,6 76 28

77-231 77-201 91-238 7,0-24 72-175 16-53 9,5-33 2,1- 4,5 42-154

7,0-46 14-38 17-67 3,9-7,9 50-405 11,0-65 0,15-0,48

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

molecular se eliminan en la orina (osteocalcina, Pir, Dpir, NTX, CTX, hidroxiprolina e ICTP), por lo que su elevacin en presencia de deterioro de la funcin renal puede no reflejar un incremento en el remodelado seo.

UTILIDAD DE LOS MARCADORES DEL REMODELADO SEO EN LA OSTEOPOROSIS


La utilidad de la determinacin de los marcadores bioqumicos en la prctica clnica es todava un tema controvertido. Sus principales aplicaciones tericas se han enfocado a la valoracin y tratamiento de la osteoporosis postmenopusica (ver cap. 56 para su uso en la enfermedad de Paget).

Prediccin de la prdida de masa sea


Tras la menopausia, alrededor de un 30 % de las mujeres presentan una prdida acelerada de masa sea. La identificacin precoz de este grupo de mujeres permitira en teora seleccionar a aquellas pacientes con un mayor riesgo de prdida sea e instaurar un tratamiento preventivo. Diversos estudios han analizado la capacidad predictiva de los marcadores en la identificacin de estas pacientes. Los resultados son controvertidos debido a que se han utilizado diferentes marcadores y se han estudiado poblaciones con edades variables y, a menudo, con un nmero reducido de individuos. Algunos estudios han mostrado un aumento de la prdida de masa sea a largo plazo en mujeres postmenopusicas que presentan un aumento basal de los marcadores sensibles como la osteocalcina, PINP, CTX y NTX. Sin embargo, estos resultados se basan en estudios poblacionales y su valor es limitado para identificar las perdedoras rpidas de masa sea a nivel individual.

Prediccin del riesgo de desarrollar fracturas


Varios estudios han demostrado que el aumento de la concentracin de los marcadores de remodelado seo, especialmente los de resorcin, puede ser un factor de riesgo, independientemente de la masa sea, para desarrollar fracturas. As, se ha sealado que el aumento de la excrecin urinaria de CTX y/o Dpir libres estaba asociado a un aumento del riesgo de fractura del fmur. Adems, cuando la determinacin del marcador se asociaba a la medicin de la densidad mineral sea, aumentaba la capacidad predictiva para identificar a la poblacin con riesgo para desarrollar fracturas por fragilidad.

Prediccin de la respuesta al tratamiento


Los marcadores del remodelado seo parecen ser especialmente tiles en la estimacin de la respuesta al tratamiento. En el caso de los marcadores de resorcin, el cambio suele ser ya evidente al cabo de 1-3 meses de iniciar el tratamiento; el cambio en los marcadores de formacin suele ser ms tardo, a los 3-6 meses. La disminucin del valor del marcador que se observa con el tratamiento suele ser del 10-80 %, dependiendo del tipo de tratamiento y del marcador utilizado. As, el tratamiento con bisfosfonatos, como el alendronato o el risedronato, se asocia a una disminucin del orden del 40 % en los marcadores de formacin y

Marcadores del remodelado seo

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del 70-80 % en los de resorcin. Otros tratamientos, como el raloxifeno, el tratamiento hormonal o la calcitonina, se asocian a una disminucin de los marcadores menos acusada. Otro aspecto a considerar es que la magnitud del cambio en el valor del marcador inducido por el tratamiento antirresortivo puede predecir el cambio en la densidad mineral sea a largo plazo. As, se ha observado que las mujeres que presentan una disminucin ms marcada de NTX a los 6 meses de iniciar el tratamiento hormonal son las que tienen un mayor aumento de la densidad mineral sea al ao. Otros estudios han mostrado resultados similares con otros marcadores, como la FAO y Dpir libres. El tratamiento con bisfosfonatos se asocia a cambios similares, aunque de mayor magnitud, habindose descrito que la disminucin del marcador por debajo de un determinado punto de corte (< 40 % para el NTX y < 20 % para la osteocalcina) tras 6 meses de tratamiento con alendronato se asocia a una probabilidad del 92 % de presentar una respuesta positiva de la masa sea a los 2 aos de tratamiento. Incluso, algunos datos preliminares indican que la disminucin del valor del marcador (> 60 % para el CTX y > 40 % para el NTX) a los 3-6 meses del inicio del tratamiento con risedronato se relaciona con la disminucin del riesgo de fractura vertebral a los 3 aos de tratamiento.

PERSPECTIVAS DE FUTURO
El creciente inters que existe en el estudio del metabolismo seo ha dado lugar al desarrollo de nuevos marcadores: galactosilhidroxilisina, sialoprotena sea, isoenzima 5b de la fosfatasa cida resistente al tartrato y pptido helicoidal de la cadena alfa1 del colgeno tipo 1. Los resultados obtenidos con ellos son prometedores, no slo en el estudio de la osteoporosis, sino en otros procesos, como los metastsicos.

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SECCIN II: MTODOS DE ESTUDIO

CAPTULO

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Biopsia sea
M Luisa Marioso, Sergio Serrano

El anlisis cuantitativo de la biopsia sea transilaca ha sido, y es todava, indispensable para evaluar las alteraciones del recambio seo. La biopsia sea debe incluir hueso cortical y trabecular y debe ser representativa de todo el esqueleto para poder obtener informacin cualitativa y cuantitativa de la estructura sea. Como para el estudio de las enfermedades seas metablicas es imprescindible distinguir entre hueso mineralizado y osteoide, la biopsia debe incluirse sin decalcificar en un material plstico (metil-metacrilato) que, al polimerizarse, adquiere un grado de dureza semejante al del tejido seo y confiere al bloque resultante una consistencia homognea. Las dos tcnicas ms recomendables para biopsiar el hueso ilaco son la biopsia vertical a travs de la cresta ilaca y la biopsia horizontal de tipo transilaco. Mediante estas tcnicas se obtiene un cilindro de tejido seo de unos 15 mm de longitud que consta de un segmento de hueso esponjoso y una o dos corticales y que, tras un proceso de deshidratacin, es incluido en metil-metacrilato. Se realizan cortes mediante microtomos especiales para tejidos duros y se tien con tcnicas que permiten distinguir la matriz mineralizada del osteoide: Von-Kossa (hueso mineralizado en color negro y osteoide de color rojo) y tricrmico de Goldner (hueso mineralizado en verde y osteoide en rojo). Tambin se utilizan otras tcnicas ms especficas como la del cido aurn tricarboxlico (observacin de los depsitos de aluminio), o el azul de toluidina (observacin de frentes de mineralizacin y lneas de cemento) y se dejan cortes sin teir para la observacin de los marcajes de tetraciclina mediante el microscopio de fluorescencia (figura 1). Para ello se administra al paciente, semanas previas a la realizacin de la biopsia, una pauta de marcaje con tetraciclina en dos perodos separados por varios das sin antibitico.

HISTOMORFOMETRA SEA
El estudio histolgico de las biopsias transilacas permite realizar un estudio cualitativo que suele ser suficiente para el diagnstico. Para estudiar las alteraciones del remodelado se utilizan tcnicas de anlisis cuantitativo de los diversos componentes que integran el tejido seo (histomorfometra sea) mediante mtodos manuales, semiautomticos o automticos. La histomorfometra sea permite calcular, en una biopsia, una amplia serie de parmetros estticos y dinmicos (tabla I). Los estticos se obtienen midiendo las diferentes estructuras en los cortes teidos. Los dinmicos se obtienen mediante el marcaje con tetraciclinas, que permite introducir el factor tiempo en las mediciones. Este antibitico, que es fluorescente cuando se ilumina con luz azul-violeta, se une al fosfato clcico amorfo de los frentes de mineralizacin (figura 1).

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Frente de mineralizacin

Figura 1. Marcaje con tetraciclinas. a) Si se administran dos tandas de tetraciclina separadas por un perodo de tiempo sin antibitico aparecern dos bandas fluorescentes que indicarn la posicin del frente de mineralizacin y podremos calcular la velocidad de desplazamiento de este frente de mineralizacin, es decir, la velocidad a la que se forma el tejido seo. b) Marcajes de tetraciclina en una biopsia sea sin descalcificar. Microscopio de fluorescencia.

REMODELACIN SEA Y BALANCE SEO


El remodelado seo se lleva a cabo mediante la accin sucesiva de osteoclastos y osteoblastos sobre una misma superficie sea.

Fases del ciclo de remodelado


Reabsorcin: durante esta fase, un grupo de osteoclastos excava una superficie sea, dando lugar a imgenes en sacabocados conocidas como lagunas de Howship (John Howship, cirujano ingls, 1781-1841). Este proceso dura de una a tres semanas. Reposo o inversin: este perodo de aparente inactividad dura de una a dos semanas. Formacin: en el curso de esta fase, que dura unos tres meses, los osteoblastos rellenan con hueso nuevo la zona excavada por los osteoclastos. Entre el inicio del depsito de osteoide y el inicio de su mineralizacin existe un tiempo de demora de unos 10 a 20 das (mineral lag time). La mineralizacin se inicia en la interfase entre el osteoide y el hueso mineralizado preexistente y avanza hacia la superficie a lo largo de un plano de barrido de 2 a 3 micras de espesor. Este plano, integrado en parte por mineral amorfo, se denomina frente de mineralizacin (figura 1). A medida que este frente se desplaza, va dejando tras de s matriz sea mineralizada en forma de cristales de hidroxiapatita. Por consiguiente, el espesor del osteoide, que en condiciones normales es de unas 9 micras, ser directamente proporcional a la velocidad de formacin de la matriz orgnica e inversamente proporcional a la velocidad de avance del frente de mineralizacin.

Biopsia sea

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Tabla I. Parmetros histomorfomtricos BV/TV Tb.Th Tb.Sp Tb.N OV/BV OS/BS O.Th Ob.S/BS Ob.S/OS ES/BS Oc.S/BS N.Oc/B.Pm W.Th Al.S/BS Fe.S/BS Fib.S/BS Fib.V/BV MAR Aj.AR MS/BS BFR/BS OMR Mlt FP Rs.P Rm.P Tt.P Ac.f Volumen trabecular (Bone volume, %) Espesor trabecular (Trabecular thickness, mcm) Separacin trabecular (Trabecular separation, mcm) ndice trabecular (Trabecular number, /mm) Volumen de osteoide (Osteoid volume, %) Superficie del osteoide (Osteoid surface, %) Espesor de los ribetes del ostoide (Osteoid thickness, mcm) Superficie osteoblstica (Osteoblast surface, %) Superficie osteoblstica (Osteoblast surface, %) Superficie de reabsorcin (Eroded surface, %) Superficie con osteoclastos (Osteoclast surface, %) ndice osteoclstico (Osteoclast number, /mm) Espesor medio de las unidades estructurales (Wall thickness, mcm) Superficie con depsito de aluminio (Aluminum surface, %) Superficie con depsito de hierro (Iron surface, %) Superficie con fibrosis (Fibrosis surface, %) Volumen de fibrosis (Fibrosis volume, %) Grado de aposicin sea (Mineral apposition rate, mcm/day) Grado de aposicin corregido (Adjusted apposition rate, mcm/day) Superficie de mineralizacin (Mineralizing surface, %) Grado de formacin sea (Bone formation rate, mcm3/mcm2/day) Velocidad de mineralizacin del osteoide (Osteoid mineralization rate, %/day) Tiempo medio de retardo de la mineralizacin (Mineral lag time, days) Perodo de formacin (Formation period, days) Perodo de reabsorcin (Resorption period, days) Perodo de remodelacin (Remodeling period, days) Perodo total (Total period, days) Frecuencia de activacin (Activation frecuency, /year)

El conjunto de osteoclastos y osteoblastos que actan coordinadamente sobre una misma superficie sea para su remodelacin constituye la unidad multicelular bsica (basic multicellular unit: BMU, limitada por una lnea de cemento festoneada que refleja hasta dnde ha llegado la actividad osteoclstica (superficie de inversin o de cementacin). La remodelacin de un segmento de tejido seo cortical se inicia cuando un grupo de osteoclastos, partiendo de un canal de Havers o de Volkmann, excava un tnel de seccin circular en el espesor del hueso compacto. Por esta razn las unidades estructurales seas corticales (BSU, bone structural units, u osteonas) tienen forma cilndrica y las BSU trabecu-

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lares tienen forma de lente plano-convexa, porque los osteoclastos labran excavaciones poco profundas y de base ancha en la superficie trabecular. El volumen de hueso preexistente, que es recambiado por hueso nuevo, por unidad de tiempo, se denomina recambio o turnover seo. Durante el crecimiento, el recambio se efecta a expensas del modelado, mientras que, en el adulto, pasa a depender del remodelado. La diferencia entre el volumen de hueso formado y de hueso reabsorbido, por unidad de tiempo, se denomina balance seo. Un balance negativo puede deberse a un incremento de la resorcin, a una disminucin de la formacin, o a la combinacin de ambos.

VALOR DE LA BIOPSIA SEA EN LA PATOLOGA SEA METABLICA


La biopsia sea sin descalcificar es til para establecer un diagnstico preciso, para evaluar la severidad de una enfermedad o para valorar los efectos de un tratamiento. Tambin se realizan biopsias seas para distinguir entre osteoporosis y osteomalacia, y para reconocer las distintas formas de osteodistrofia renal.

OSTEOPOROSIS
La masa sea se obtiene sumando los volmenes de matriz sea mineralizada y de osteoide. En la osteoporosis se produce una reduccin de la masa sea porque cada BMU activada genera, al final del ciclo, un balance negativo (prdida irreversible de masa sea). As, si se considera todo el esqueleto, la prdida de masa sea aumentar en funcin directa del nmero de BMU activas. Es decir, aumentar en funcin directa del grado de recambio seo. Es probable que existan dos patrones diferentes de prdida de masa sea en los enfermos con osteoporosis: 1. Prdida acelerada de hueso esponjoso: este patrn lo presentan las mujeres que, durante los primeros aos de la menopausia, sufren un incremento del recambio seo y de la actividad osteoclstica superior al habitual en condiciones normales. Este proceso provocara una prdida rpida de hueso esponjoso y numerosas perforaciones trabeculares (figura 2a). Las trabculas se adelgazan, se convierten en espculas o desaparecen, y disminuye el grado de interconexin intratrabecular. La prdida sea cortical sera menor puesto que, al presentar una relacin superficie/volumen ocho veces inferior al hueso esponjoso, responde con ms lentitud a las variaciones del remodelado seo. Posteriormente, en el hueso esponjoso, el recambio seo disminuira de manera progresiva y el balance negativo pasara a ser responsabilidad de un dficit en la formacin sea. La cortical, de manera progresiva, se adelgazara y se hara ms porosa, hasta adquirir un aspecto semejante al del hueso trabecular (trabecularizacin). No obstante, en el hueso compacto, la remodelacin sea podra persistir aumentada durante largo tiempo. Aunque se desconoce el mecanismo responsable de este fenmeno, podra contribuir a ello el hecho de que, mientras en el hueso esponjoso la destruccin de las trabculas disminuye las superficies susceptibles de ser remodeladas, en el hueso compacto la trabecularizacin las aumenta.

Biopsia sea

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2. Prdida lenta de hueso compacto y esponjoso: este patrn sera caracterstico de los hombres y de las mujeres de edad avanzada (muchos aos despus de la menopausia). Se producira una prdida lenta y sincrnica de hueso compacto y esponjoso debido a que sufriran una disminucin progresiva del recambio y de la formacin de tejido seo.

OSTEOMALACIA
La osteomalacia se caracteriza por una mineralizacin deficiente de la matriz orgnica del hueso. El hueso mineralizado preexistente es sustituido, mediante ciclos sucesivos de remodelado, por osteoide que no se mineraliza o lo hace de manera incompleta (en consecuencia, aumenta el volumen del osteoide). En las biopsias de los enfermos con osteomalacia se observa un aumento del osteoide, tanto en el hueso cortical como en el trabecular (figura 2b). En los casos graves, la mayora de las trabculas se hallan revestidas por ribetes osteoides de espesor aumentado que, al ser estudiados con luz polarizada presentan ms de 4 laminillas birrefringentes. En las formas ms graves de osteomalacia la mineralizacin se halla completamente detenida, por lo que no se observan marcajes de tetraciclina. Si existe un cierto grado de deposito de sales minerales, se observan marcajes, pero de configuracin anormal. La biopsia sea no decalcificada, tras marcaje con tetraciclinas, es, en estos momentos, la nica tcnica que puede proporcionar un diagnstico de certeza de osteomalacia.

Figura 2 a) Biopsia sea con osteoporosis grave. Las trabculas son pequeas y no conectan entre s. b) Osteomalacia. La superficies trabeculares estn recubiertas por ribetes de osteoide de ms de 5 laminillas de espesor (von Kossa 40X: hueso mineralizado en negro y osteoide en rojo).

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

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SECCIN II: MTODOS DE ESTUDIO

CAPTULO

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Radiologa de las enfermedades metablicas seas


Jorge Malouf, Ana M Laiz, Jordi Farrerons

INTRODUCCIN
La radiologa convencional es de mucha utilidad para el diagnstico de las enfermedades seas y articulares, y proporciona claves muy importantes del comportamiento de las lesiones. De hecho, muchas de las enfermedades seas pueden ser detectadas con tan slo una radiografa. La radiodensidad es producida por el calcio y la disposicin histolgica de ste puede diferenciarse con los mtodos de diagnstico radiolgicos. Adems de las radiografas simples, existen otros mtodos radiogrficos auxiliares que nos ayudan a estudiar las enfermedades seas. En este captulo se comentarn tres de estas modalidades: Radiologa convencional. Tomografa axial computorizada (TC). Microrresonancia magntica (RM) y microtomografa computorizada (TC).

RADIOLOGA CONVENCIONAL
La decreciente masa sea en la osteoporosis es el resultado de una resorcin excesiva. Esto se refleja radiolgicamente de varias maneras, creando diferentes patrones de hueso cortical y trabecular. En algunas ocasiones, las caractersticas radiolgicas de la resorcin excesiva de hueso crean patrones especficos, los cuales pueden ayudar al mdico a identificar la causa subyacente. La resorcin de hueso trabecular e intracortical es caracterstica de la osteoporosis posmenopusica. La resorcin del endostio es mayor en la osteoporosis senil, mientras que la subperistica caracteriza el hiperparatiroidismo. La prdida sea en el esqueleto apendicular es radiolgicamente ms aparente al final de los huesos largos y tubulares debido a su alto contenido de hueso esponjoso en estas reas. Las regiones epifisiaria y metafisiaria aparecen radiolucentes y determinan una osteopenia yuxtaarticular. En la osteoporosis senil, la resorcin del endostio tiene como resultado una mayor amplitud del canal medular y un adelgazamiento de las zonas corticales, lo cual es ms caracterstico en el esqueleto apendicular. La resorcin sea en la cadera sigue ciertas caractersticas descritas por Singh. El hueso esponjoso del fmur proximal est compuesto por un sistema estructural de trabculas, el cual se forma y desarrolla en respuesta a las fuerzas tnsiles y de compresin que se ejercen contra el esqueleto al soportar el peso. La prdida progresiva de hueso en la osteoporosis causa la resorcin de reas de trabculas de una manera ordenada e identificable. As, segn Singh, la severi-

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

dad de la prdida sea puede corresponder a una puntuacin en una escala de seis escalones, de normal a osteoporosis severa. En el hueso trabecular del esqueleto axial, la resorcin se desarrolla creando un marcado adelgazamiento y una disolucin de las trabculas transversales con una relativa preservacin de las trabculas primarias, o aquellas alineadas en la lnea de las fuerzas de tensin. En las reas, donde predomina el hueso trabecular, como la columna y la pelvis, la combinacin de osteopenia y el refuerzo de las trabculas primarias produce una apariencia estriada. Las trabculas primarias reforzadas pueden tener un aspecto de alto contraste en huesos osteoporticos, lo que puede ayudar en la diferenciacin de osteopenia y osteomalacia. Esta ltima se caracteriza por una defectuosa mineralizacin del osteoide en el hueso maduro, dando la apariencia radiolgica de trabculas difuminadas. La prdida de las estructuras trabeculares en la osteoporosis espinal acenta el contorno cortical, produciendo una imagen radiolgica conocida como enmarcacin. Los cuerpos vertebrales se debilitan progresivamente y los discos intervertebrales pueden protruir dentro de los cuerpos vertebrales adyacentes. Los niveles de protrusin varan desde ligeros hundimientos de las placas vertebrales hasta la herniacin de los discos dentro de los cuerpos vertebrales (ndulos de Schmorl). Debe tenerse en cuenta que hace falta una prdida del 30% del calcio seo para que se pueda identificar la osteopenia con la radiologa convencional. Eventualmente el cuerpo vertebral se deforma. No todas las deformidades vertebrales son debidas a la osteoporosis, ya sea primaria o secundaria. El diagnstico diferencial debe incluir a la osteomalacia, en la cual aparecen hundimientos de los bordes de los cuerpos vertebrales, cambios residuales debido a la enfermedad de Scheuermann (epifisitis juvenil), trauma, remodelado degenerativo, enfermedades neoplsicas, como el mieloma mltiple y la enfermedad metastsica. Las fracturas vertebrales moderadas o severas son reconocidas con facilidad con los mtodos radiolgicos convencionales, pero las deformidades ligeras son ms difciles de reconocer. Las fracturas pueden ser bicncavas, en cua o por aplastamiento (figura 1). Existen varios mtodos que han sido desarrollados a lo largo de los aos, que describen distintas maneras de diagnosticar las fracturas vertebrales. Muchos de estos mtodos no han reportado la fiabilidad esperada y por ello han cado en desuso. H. K. Genant describi una identificacin visual de T-4 a L-4 que punta las deformidades de la siguiente manera (fig.1): Grado 0: normal Grado 1: deformidad leve. Una reduccin de la altura anterior, media o posterior, del cuerpo vertebral, de aproximadamente un 20% a un 25% y/o una reduccin del rea de un 10% a un 20%. Grado 2: deformidad moderada. Una reduccin de cualquier altura del cuerpo vertebral del 25% al 40% y una reduccin del rea del 20% al 40%. Grado 3: deformidad severa. Una reduccin del 40% en cualquier altura y rea del cuerpo vertebral. El ndice de deformidad espinal se calcula sumando las diferentes puntuaciones de deformidad de las vrtebras individuales y dividindolo por el nmero de vrtebras evaluadas. En la actualidad las mediciones de los cuerpos vertebrales se

Radiologa de las enfermedades metablicas seas

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Normal (Grado 0) Deformidad en cua Deformidad leve (Grado 1) Deformidad bicncava Deformidad por aplastamiento

Deformidad moderada (Grado 2) Deformidad severa (Grado 3) Figura 1. Mtodo de puntuacin de deformidades vertebrales segn Genant.

realizan con mtodos digitales y morfometra vertebral, pero el mtodo de Genant sigue vigente.

TOMOGRAFA AXIAL COMPUTORIZADA


La tomografa computorizada (TC) es una modalidad diagnstica introducida en 1972 por el ganador del premio Nobel Godfrey Hounsfield. En esta tcnica, el paciente recibe rayos X, pero en lugar de ser captados por un folio radiogrfico, la cantidad de radiacin residual, que se obtiene despus de atravesar el cuerpo, es detectada por cristales sensibles de yodo y sodio. La diferencia entre la magnitud del rayo original y la detectada por los cristales se conoce como valor de atenuacin, el cual vara segn la densidad del tejido atravesado por el rayo. As, el hueso ser el tejido con mayor valor de atenuacin y el aire tendr el menor. La TC es la modalidad diagnstica indicada para la determinacin de anomalas seas de la cadera, por ejemplo. Las indicaciones especficas para la TC de la cadera incluyen trauma, evaluacin prequirrgica y postquirrgica, caderas displsicas, determinacin del estado de las prtesis de cadera as como la determinacin cuantitativa de la masa sea. La TC es capaz de evaluar la masa trabecular y cortical por separado as como las propiedades geomtricas del hueso, facilitando as el clculo de las fuerzas mecnicas. Otra caracterstica de la TC es su capacidad de medir la densidad mineral volumtrica del hueso en lugar del rea. La principal ventaja de la TC es la capacidad de diferenciar el hueso trabecular y el cortical, ya que la base primordial de la resistencia vertebral radica en el compartimiento del hueso trabecular y, adems, sufre muchos cambios con la edad y las enfermedades metablicas. Algunos estudios han demostrado la validez de la TC perifrica, y

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especficamente del radio distal, para la deteccin de la osteoporosis y la prediccin de las fracturas de cadera y vertebrales. En cualquier caso, dado que los estudios con absorciometra dual de rayos X (DXA) han demostrado que la medicin de la densidad mineral sea (DMO) del cuello femoral resulta ms eficaz para la evaluacin del riesgo de fractura del cuello del fmur que las mediciones de radio distal, columna y/o calcneo (Horikoshi et al., 1999), posiblemente, tambin la TC del cuello del fmur sea preferible. En los ltimos aos, la tomografa computorizada ha cobrado un mayor protagonismo para la medicin de la DMO, debido a la introduccin de un software que permite el estudio histolgico del hueso. La evaluacin cuantitativa de las caractersticas macroestructurales, como la geometra, y las microestructurales, como el volumen trabecular relativo, el espacio entre trabculas y la conectividad nos ayudarn a mejorar nuestra habilidad para estimar la resistencia sea.

MICRO TAC Y MICRO RM TRIDIMENSIONAL


Recientemente, la osteoporosis ha sido definida como enfermedad esqueltica caracterizada por una baja masa y deterioro de la micro-arquitectura del tejido seo y, consecuente aumento de la fragilidad y susceptibilidad a las fracturas. La idea de que la osteoporosis es causada exclusivamente por la excesiva prdida de masa sea es, de alguna manera, limitada y obsoleta, ya que la densidad mineral, por s sola, no puede explicar la diferente frecuencia de fracturas entre los pacientes con una baja densidad mineral y los pacientes normales. La masa sea es un componente importante del riesgo de fractura, pero es la arquitectura sea la que define la distribucin de la masa sea tridimensionalmente en el espacio y contribuye a la integridad biomecnica del tejido y, por consiguiente, al riesgo de fractura. Actualmente es posible realizar un detallado anlisis tridimensional de la arquitectura sea y de su relacin con la fuerza del hueso. Esto ha sido posible gracias a tcnicas de digitalizacin tridimensional de alta resolucin, como la micro-RM (RM) y la micro-TC (TC). Adems, utilizando los programas adecuados, se puede realizar un modelado de elementos finitos (MEF) para predecir las propiedades biomecnicas. La funcin mecnica del hueso trabecular es la de transferir las cargas a travs de las articulaciones (como en la cadera), resistir las fuerzas compresivas (como en las vrtebras) y actuar como un absorbente de choques (como las rodillas). La perforacin de la estructura trabecular causa una prdida irreversible de elementos estructurales que resultan en prdida de la resistencia y, posteriormente, en fracturas. La cantidad de hueso trabecular vara segn el rea esqueltica. En las vrtebras, donde la proporcin de hueso trabecular es mayor, esta perforacin trabecular hace que pierdan capacidad para soportar las cargas y se produzca un aplastamiento vertebral atraumtico. En la figura 2a se puede apreciar el cambio de la estructura trabecular.

ANLISIS DE LA ARQUITECTURA SEA


La resonancia magntica de alta resolucin permite el anlisis incruento de subvolumenes de 1 cc de hueso con una resolucin espacial de entre 50 y 100 m. En la figura 2b podemos apreciar una imagen tridimensional de resonancia mag-

Radiologa de las enfermedades metablicas seas a1 a2

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Figura 2. a) Microscopa de biopsia del hueso trabecular: 1. Hueso trabecular normal. 2. Hueso trabecular con ostoporosis. Prdida del dimetro trabecular y de las conexiones trabeculares horizontales. b) Micro-RM. Biopsia del fmur. c) Micro-TC. Biopsia de la cresta ilaca.

ntica de alta resolucin de una biopsia de fmur, con una resolucin de 85 m en tres direcciones y en la figura 2c, una imagen de una TC a una resolucin isotrpica de 20 m de una cresta ilaca humana. Con la TC, se realizan reconstrucciones bidimensionales a partir de las lecturas obtenidas con los detectores. Estas proyecciones se suceden continuamente en direccin axial, construyndose as la imagen tridimensional. La evaluacin cuantitativa in vivo de la arquitectura trabecular axial todava no se ha conseguido aunque est actualmente en estudio utilizando programas informticos adaptados a los aparatos de TC helicoidal de ltima generacin. No obstante la medicin de los huesos perifricos como mueca, calcneo y las falanges, es posible utilizando RM y TC.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

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SECCIN II: MTODOS DE ESTUDIO

CAPTULO

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Densitometra sea
Luis del Ro

INTRODUCCIN
En los ltimos 20 aos la densitometra sea se ha convertido en una tcnica diagnstica esencial para la valoracin indirecta de la resistencia de los huesos y el anlisis del riesgo de fractura individual. Desde las fases ms precoces de su desarrollo, esta fascinante tcnica ha combinado aspectos relacionados con la fsica, el anlisis cuantitativo, la estadstica y la imagen. Como indica su denominacin, la principal aplicacin de este mtodo es la medicin cuantitativa de la densidad de los depsitos minerales de los huesos, que condicionan sus propiedades mecnicas. Las personas que cuentan con una densidad mineral sea (DMO), significativamente ms baja que otras de similar edad y sexo, son ms susceptibles de padecer fracturas. La DMO justifica hasta un 85% de la resistencia efectiva y por este motivo la medicin de la DMO es tan importante para la evaluacin del estado del esqueleto.

TCNICAS DE MEDICIN
Bajo la denominacin de densitometra sea se incluyen varias tcnicas que permiten de forma incruenta el clculo preciso y fiable de la masa sea. En su mayora, estas tcnicas se basan en el uso de los rayos X, pero tambin se utilizan los ultrasonidos. Se ofrece un resumen de estos mtodos de medicin en la tabla I. Desde un punto de vista operativo, estas tcnicas pueden ser clasificadas en dos tipo: a) las que pueden medir la DMO en cualquier regin del esqueleto (o incluso en el esqueleto completo), con aplicacin al anlisis de la comTabla I. Mtodos de medicin in vivo posicin corporal, lo que se conodel contenido mineral ce como densitometra central o A) Contenido mineral del cuerpo entero axial, y b) aquellas que miden la Absorciometra radiolgica de doble masa sea en una nica regin energa (DXA) sea, y localizada en el esqueleto B) Contenido mineral en regiones especficas perifrico (extremidades), que Fotodensitometra radiogrfica son los mtodos de densitometra Absorciometra radiolgica de doble perifrica. La densitometra cenenerga (DXA) tral aventaja a la densitometra perifrica en cuanto al rendimien Ultrasonidos (QUS) to diagnstico, debido a su capa Tomografa computorizada (QCT) cidad para explorar las regiones - Columna de mayor inters clnico. - Antebrazo

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La densitometra central puede realizar las mediciones en las regiones que cuentan con una mayor riqueza de hueso trabecular, que slo constituye el 20% de la masa sea del esqueleto, pero que justifica el 80% del metabolismo seo, debido a su mayor vascularizacin, superficie y proximidad con la mdula sea. Se considera que el hueso trabecular es 10 veces ms activo metablicamente que el componente cortical.

FUNDAMENTOS FSICOS
El propsito de estos mtodos es medir cuantitativamente los depsitos minerales asumiendo que stos mantienen una composicin qumica constante. La tcnica de densitometra sea ms difundida es la absorciometra radiolgica de doble energa (DXA). Esta tcnica se basa en los trabajos de Cameron y Sorensen en 1963, que usaron una fuente emisora de radiacin gamma de una nica energa. La limitacin principal de las fuentes monoenergticas es la presencia de cantidades importantes de tejidos blandos, como se da en la columna, tronco, cadera o esqueleto completo. Esta limitacin se resolvi con el uso de la doble energa, ya que permite la correccin de la variacin del grosor de los tejidos blandos. El paso siguiente fue la sustitucin de las fuentes emisoras isotpicas por generadores de rayos X, lo que dio lugar a la absorciometra de doble energa (DXA). La explicacin bsica de cmo funcionan este tipo de sistemas consiste en que el haz de radiacin de baja energa cede parte de esta energa al interaccionar con la materia que atraviesa; dicho de otra forma, el haz de radiacin experimenta una atenuacin, que depende de la energa de los rayos, de la naturaleza (nmero atmico) de los componentes que atraviesan y del grosor del material.

UNIDADES
Los resultados de las mediciones con DXA se suelen ofrecer en forma de valores absolutos y relativos, es decir, una vez que se han comparado con los valores de referencia. En los resultados absolutos, el contenido mineral (CMO) o masa sea se ofrece en gramos (g) o miligramos (mg) equivalentes de hidroxiapatita, si bien la forma de g/cm2 es la ms difundida cuando se mide la DMO, ya que traslada el contenido mineral en el rea proyectada (en dos dimensiones) por el hueso que es explorado. Con el uso de los ultrasonidos, la informacin se ofrece en forma de modificacin de la velocidad del haz (SOS), atenuacin del mismo (BUA), o una combinacin de ambas, en forma de ndice de calidad.

COMPARACIN CON VALORES DE REFERENCIA


En todas las tcnicas de densitometra, los resultados relativos se ofrecen de forma similar. Se utiliza la puntuacin T y la puntuacin Z. La puntuacin T (conocida tambin como T-score o ndice T) supone la comparacin de la medicin obtenida respecto al valor medio mximo que se alcanza en el momento de mayor madurez del esqueleto (pico de masa sea). Los valores de la poblacin de referencia muestran una dispersin natural, de la que se toma su magnitud mediante la determinacin de la desviacin estndar (DE). La puntuacin T es la diferencia en nmero de DE con respecto al valor del pico de masa sea.

Densitometra sea

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La puntuacin T permite, gracias a unos criterios diagnsticos aceptados (criterios de la OMS): 1) afirmar o descartar la presencia de la enfermedad, en este caso osteopenia u osteoporosis; 2) graduar la severidad de la desmineralizacin analizando el riesgo de fractura regional y general, pero 3) la puntuacin T no sirve para la monitorizacin de los pacientes. La puntuacin Z (Z-score o ndice Z) es la comparacin con respecto al valor medio de la poblacin de similar sexo y edad que el paciente. De forma anloga, se utiliza como unidad la desviacin estndar del pico de masa sea de la poblacin de referencia. Una alteracin de la puntuacin Z (por debajo de 1 DE) obliga al diagnstico diferencial de la causa de la desmineralizacin. Tambin se utiliza como elemento diagnstico en la poblacin infantil o adolescente, que an no ha alcanzado la madurez de su esqueleto.

REGIONES DE INTERS
La mayor calidad en la capacidad de prediccin de fracturas por la densitometra se obtiene cuando las mediciones se efectan en la misma regin que se desea evaluar [Marshall et al, 1996]. La importancia clnica de las fracturas de columna y fmur proximal, y el hecho de disponer de una mayor proporcin de hueso trabecular, convierten a estas regiones en las preferidas para el diagnstico de osteoporosis [Delmas et al, 2000; Kanis et al, 2000]. Aunque la osteoporosis es una condicin que se asocia con la disminucin generalizada de la masa sea en todo el esqueleto, la tasa de recambio metablico y la prdida sea no es uniforme en todos los componentes del esqueleto [Pouilles et al, 1995]. Los sectores del esqueleto que habitualmente son considerados como patrn oro en el diagnstico de osteoporosis son la columna lumbar y el tercio proximal del fmur.

Columna lumbar
La regin de inters preferida por su mayor reproducibilidad es aquella que abarca las cuatro primeras vrtebras (L1-L4) en la proyeccin postero-anterior. Ocasionalmente pueden darse condiciones que afecten a los resultados de alguna vrtebra. En esta situacin deben ser excluidas de la valoracin global, como ocurre ante los aplastamientos o acuamientos vertebrales, osteoartritis, escoliosis, artefactos de origen quirrgico, etc. Por lo general la exclusin debe hacerse cuando existe una divergencia en los valores regionales superior a 1DE. Una exploracin de columna puede estimarse como vlida si se pueden utilizar al menos dos vrtebras [Hamdy et al, 2002].

Tercio proximal del fmur


Los programas de anlisis permiten la posibilidad de ofrecer las mediciones en varias subregiones (cuello del fmur, trocnter, tringulo de Ward) o globalmente (rea total). El tringulo de Ward es la regin de menor precisin y, adems probablemente requiera un umbral diagnstico de osteoporosis distinto del T < -2,5 porque, utilizando este criterio, la prevalencia de la enfermedad excede al riesgo de fractura de cadera a lo largo de la vida, e incluso al de todas las fracturas osteoporticas combinadas. Hoy se aconseja tambin prescindir del trocnter. Por ello, el diagnstico se establecer a expensas de la presencia de

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

un valor patolgico en cualquiera de las otras dos regiones: cuello de fmur o rea total.

Antebrazo
Otra de las regiones estndar es el antebrazo. Esta regin debe ser medida cuando la cadera y la columna no pueden ser medidas con exactitud (escoliosis severa, importante osteoartritis, amplia manipulacin quirrgica, mltiples fracturas, recambio protsico bilateral y obesidad). La medicin del antebrazo est indicada en el hiperparatiroidismo primario, ya que esta enfermedad tiende afectar ms al hueso cortical que al trabecular.

INTERPRETACIN DE LOS RESULTADOS


Densidad sea y riesgo de fractura: la capacidad predictiva de la densidad sea en relacin con el desarrollo de la fractura es comparable en magnitud a la que tiene la presin sangunea en relacin con el accidente vascular cerebral, y es mejor que la del colesterol srico para la enfermedad coronaria [Neaton et al, 1992]. El riesgo relativo de fractura aumenta de 1,5 a 2,5 veces por cada disminucin de una desviacin estndar en la DMO con respecto a controles de la misma edad. Existe una relacin exponencial entre la prdida de DMO y el incremento en el riesgo de fractura. Por tanto, no existe un valor determinado de DMO por debajo del cual aparecen las fracturas y por encima del cual no se den. En 1994, la Organizacin Mundial de la Salud public un informe en el que se recomendaba el uso de la siguiente clasificacin de la poblacin en cuatro categoras, mediante los resultados de la puntuacin T: Normal: cuando la puntuacin T sea superior a -1 DE. Osteopenia: puntuacin T entre -1 DE y -2,5 DE. Osteoporosis: puntuacin T igual o inferior a -2,5 DE. Osteoporosis establecida (severa): puntuacin T igual o inferior a -2,5 DE ms presencia de fractura. Estos criterios diagnsticos han sido diseados para la poblacin de raza blanca postmenopusica. No existen por el momento suficientes datos para aplicar, sin reservas, los mismos criterios diagnsticos de la OMS en la poblacin femenina premenopusica y en hombres. Las recomendaciones actuales aconsejan que se utilice tambin la puntuacin T, tomando en el caso de los hombres el valor de pico de masa sea de la poblacin masculina.

MONITORIZACIN CON DENSITOMETRA


Una de las principales utilidades de la densitometra sea es el seguimiento de los cambios en el contenido mineral de una regin sea. Es posible, por tanto, la cuantificacin en cada paciente de los cambios seos que se dan con el envejecimiento, en enfermedades o ante factores secundarios. Es muy importante tambin su aplicacin para valorar la eficacia de los tratamientos especficos. Cuando se valoren los cambios mediante densitometra sea, la diferencia de DMO encontrada entre dos densitometras debe exceder el mnimo cambio significativo, que es dependiente del equipo de medicin utilizado y el operador

Densitometra sea

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que lo maneja. Este mnimo cambio significativo se puede calcular, con una significacin del 95%, multiplicando el coeficiente de variacin (error de precisin para el equipo de medicin) por el factor 2,77. En el caso de disponer de un error de precisin del 1%, el mnimo cambio significativo debe ser superior a 2,77 [Bonnick et al, 2001]. En los pacientes que no reciben tratamiento, es importante conocer si existen prdidas de masa sea y su cuanta. En cambio, en aquellos que s reciben una terapia especfica, el objetivo de las mediciones seriadas con densitometra es detectar los pacientes que mantienen una prdida significativa a pesar de la misma. Utilizando la DXA, la mejor regin sea para monitorizacin es la columna lumbar en proyeccin postero-anterior. El rea total del fmur debe utilizarse cuando los resultados de la columna sean tcnicamente invlidos. A excepcin de pacientes que pueden padecer una prdida sea rpida (tratamiento con glucocorticoides), el intervalo entre mediciones debe ser, como mnimo, de 1 ao [Lenchik et al, 2002]. Las mediciones de sectores del esqueleto perifrico no deben ser utilizadas para el control de cambios seos [Miller et al, 2002].

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s s s

SECCIN II: MTODOS DE ESTUDIO

CAPTULO

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Mtodos de estudio del hueso. Los ultrasonidos y la ultrasonografa cuantitativa (QUS)


Manuel Sosa INTRODUCCIN. HISTORIA
Los ultrasonidos constituyen unas ondas cuyas frecuencias no son audibles por el oido humano. Aunque ya desde el siglo XVII se sospechaba la existencia de ondas inaudibles por el hombre al observar el vuelo de los murcilagos, los primeros experimentos demostrando la existencia de ondas snicas los realiz LeConte en 1857, al observar que las llamas tenan unas pulsaciones que eran exactamente sincrnicas con la msica. Posteriormente, en 1917, Langevin comenz a desarrollar mtodos con ultrasonidos dirigidos a localizar submarinos en la Primera Guerra Mundial. Desde el punto de vista mdico, las primeras aplicaciones clnicas de los ultrasonidos las efectu Dussik, en Austria, en 1937, analizando la atenuacin de un haz de ultrasonidos a travs del crneo para el diagnstico de los tumores cerebrales. En los aos 50, Howry, Wild y Reid, en los Estados Unidos, comenzaron a desarrollar la actual aplicacin de los ultrasonidos en medicina: las ecografas. Aunque el progreso y desarrollo de esta tecnologa han sido muy rpidos en los ltimos aos, debe recordarse que hasta finales de los aos 70 las imgenes ecogrficas obtenidas eran estticas, a diferencia de las actuales que muestran imgenes en tiempo real. En el terreno concreto de la patologa sea, Siegel y su grupo comenzaron a utilizar los ultrasonidos en la monitorizacin del tratamiento de la fractura de la tibia. Sin embargo, ha sido en los ltimos 10 aos cuando se ha desarrollado esta tcnica en el estudio de la osteoporosis como un mtodo alternativo para la estimacin de la densidad mineral sea (DMO), denominndose ultrasonografa cuantitativa (QUS) y constituyndose actualmente en objeto y medio de investigacin con un creciente inters por parte de los cientficos dedicados al campo del metabolismo seo.

PRINCIPIOS BSICOS DE LOS ULTRASONIDOS APLICADOS AL HUESO. DIFERENTES TCNICAS ULTRASONOGRFICAS


Los ultrasonidos poseen una frecuencia elevada. Se propagan slo por un medio slido o lquido, a diferencia de las ondas electromagnticas, que pueden propagarse en el vaco. Los actuales ultrasongrafos estn generalmente constituidos por dos transductores, uno emisor y otro receptor. El inicial, utilizado por Langton et al. (1984), ha dado paso a una amplia variedad de aparatos que con distinta metodologa, valoran la DMO en varias localizaciones anatmicas (tibia, falange, calcneo). A diferencia de los primeros equipos, que requeran la inmersin en agua del lugar

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

en que se realizaba la medicin, los utilizados hoy en da permiten su uso en seco, emplendose un gel conductor, habitualmente de composicin oleosa, que favorece la transmisin de los ultrasonidos. La mayor parte de los aparatos ultrasonogrficos estudian el calcneo por dos razones fundamentales; primero, se trata de un hueso constituido en el 90% por hueso trabecular, cuyo recambio seo es ms acelerado que el cortical y, por tanto, refleja mejor las alteraciones metablicas; segundo, se trata de un hueso muy accesible y manejable. Los parmetros ms comnmente utilizados en la ultrasonografa del calcneo son: velocidad del sonido (Speed of Sound, SOS: m/seg); atenuacin ultrasnica de banda ancha (Broadband Ultrasound Attenuation, BUA: dB/mHz); ndice cuantitativo ultrasnico (Quantitative Ultrasound Index, QUI), denominado tambin Stiffness o ndice de consistencia; DMO estimada (estimated BMD, BMDs: g/cm 2). En el caso concreto del ultrasongrafo Sahara, el ndice cuantitativo ultrasnico y la DMO estimada se obtienen por medio de frmulas a partir del SOS y del BUA.

UTILIDAD DE LOS ULTRASONIDOS EN EL DIAGNSTICO DE LA OSTEOPOROSIS Riesgo de fractura y ultrasonidos


La QUS se ha mostrado como una tcnica perfectamente vlida para establecer globalmente el riesgo de fractura. As, Hans et al (2002) han demostrado recientemente que cualquiera de las tres tcnicas ultrasonogrficas (UBIS , Sahara y Achilles ) son igualmente vlidas a la hora de discriminar a mujeres postmenopusicas con fractura de cadera. Otros autores han demostrado su utilidad como factor predictor del riesgo de fractura vertebral e incluso de fractura de Colles, habiendo, como era de esperar, quienes discrepan en este aspecto.

Correlacin con la densitometra radiolgica (DEXA)


Es paradjico que estas dos tcnicas, QUS y DEXA, que aparentemente estn midiendo lo mismo, y que son similarmente eficaces para predecir el riesgo de fractura, tengan un coeficiente de correlacin tan bajo, con una media de 0,4 en la mayor parte de los estudios. Esto hace pensar que puede no ser cierto lo dicho inicialmente, y que quiz ambas tcnicas midan o muestren distintos aspectos del hueso. En este sentido, algunos autores defienden que los ultrasonidos podran ser un indicador de calidad sea frente a la DEXA, que medira la cantidad sea. Es una consideracin que posiblemente tenga un importante fundamento, si bien es necesario que se realicen ms estudios encaminados a dilucidar esta cuestin.

El problema del ndice T (T-score)


No se ha definido cul es el punto de corte que debe utilizarse con los ultrasongrafos para establecer el diagnstico de osteoporosis. Debe tenerse en cuenta que el criterio de un ndice T inferior a -2,5 fue establecido por la OMS para la DEXA, y su correcta aplicacin limitara la misma a la densitometra de cadera en mujeres de raza blanca. Se ha generalizado la clasificacin de normal, osteopenia y osteoporosis prcticamente a todas las tcnicas utilizadas para la determinacin de la DMO y en todos los lugares medidos, pero esto no es correc-

Mtodos de estudio del hueso

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to. En primer lugar, con la QUS no puede hablarse de osteopenia. En segundo lugar, diferentes estudios han situado el ndice T ptimo para el diagnstico de osteoporosis con QUS en valores como -1,8, -1,5 e incluso -1; pero tambin es cierto que algunos autores coinciden con el -2,5. En el estudio efectuado en la poblacin espaola por el grupo GIUMO, aplicando un ndice T de -1,8, se obtuvo una prevalencia de osteoporosis en los distintos grupos de edad de mujeres muy similar a la descrita por DEXA, tambin en la poblacin espaola. Tambin en este sentido deben realizarse estudios que permitan establecer unos criterios diagnsticos propios de la tcnica en trminos del ndice T.

VENTAJAS E INCONVENIENTES DE LOS ULTRASONIDOS EN EL ESTUDIO DE LA OSTEOPOROSIS


Los ultrasonidos muestran algunas ventajas, tomando la DEXA como patrn de referencia en la medicin de la DMO. La primera, y probablemente la ms importante, es que se trata de una tcnica inocua y que, obviamente, no irradia, a diferencia de la DEXA, si bien es cierto que la cantidad de irradiacin de esta ltima es mnima. Por otra parte, los aparatos son porttiles y pueden ser llevados con facilidad all donde sea necesario. Es una tcnica muy cmoda y sencilla de realizar, que no precisa de una preparacin ni titulacin especfica de sus usuarios, y de bajo coste econmico. Por ltimo, es vlida para estimar el riesgo de fractura, como hemos comentado anteriormente. Entre sus inconvenientes cabe destacar, en primer lugar, su escasa precisin. El coeficiente de variacin (CV) suele estar entre el 4-5% en lneas generales. Concretamente algo ms: en el estudio efectuado en la poblacin espaola, el CV in vivo para el QUI fue del 3,45 %, el del SOS del 0,36 % y el del BUA del 4,88 %. Por ello, es una tcnica poco vlida para la realizacin de estudios longitudinales, donde en ocasiones los cambios producidos y detectados por otras tcnicas son del 1%. El resto de sus inconvenientes han sido ya comentados; as, tenemos la escasa correlacin observada entre la QUS y la DEXA, la ausencia de un punto de corte claramente definido para el diagnstico de osteoporosis, y el hecho de que la FDA no la tenga aprobada como herramienta til para ello. Todo lo anterior la convierte, al menos de momento, en una tcnica vlida tan slo para estudios de investigacin.

VALORES DE NORMALIDAD DE ULTRASONIDOS EN LA POBLACIN ESPAOLA. EL GRUPO GIUMO


El Grupo de Investigacin en Ultrasonidos y Metabolismo seo (GIUMO) constituye un grupo de trabajo de la Sociedad Espaola de Investigaciones seas y Metabolismo Mineral (SEIOMM) dedicado a la investigacin de los ultrasonidos en el campo de la patologa metablica sea. En su primer estudio, estableci los valores de referencia para el ultrasongrafo Sahara , Hologic , para la poblacin espaola de ambos sexos de ms de 18 aos. Dichos valores se muestran en la tabla I. En la actualidad, el grupo contina realizando otros trabajos de investigacin para un mejor conocimiento de la tcnica, sus caractersticas y sus posibles aplicaciones en el campo de las enfermedades seas.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Valores de referencia en la poblacin para el ultrasongrafo del calcneo Sahara (Hologic) Edad (aos) Mujeres 18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70 Hombres 18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 > 70 BUA SOS QUI BMD

77,8 74,0 74,1 71,2 64,3 61,0 84,5 81,4 79,0 80,3 79,3 79,2

15,9 14,1 14,9 15,0 16,2 17,5 18,4 16,9 16,0 15,8 15,8 15,3

1565,8 1555,4 1551,7 1544,3 1531,6 1521,9 1567,5 1559,7 1549,1 1551,0 1548,4 1544,1

30,7 27,2 27,3 28,8 27,3 30,2 33,3 32,8 30,3 31,7 29,6 29,9

103,0 18,4 96,9 15,6 95,4 16,5 91,5 17,1 83,5 16,7 78,1 18,7 106,0 20,2 102,1 19,5 96,9 19,6 97,4 18,0 96,3 17,7 94,6 18,0

0,575 0,536 0,527 0,501 0,452 0,417 0,594 0,569 0,535 0,540 0,533 0,522

0,116 0,099 0,103 0,108 0,105 0,118 0,127 0,123 0,117 0,113 0,112 0,113

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SECCIN II: MTODOS DE ESTUDIO

CAPTULO

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Gammagrafa sea
Jos Manuel Carril, Jos Ignacio Banzo

CONCEPTOS BSICOS GENERALES


La gammagrafia sea es una imagen que representa la distribucin de un radiotrazador; es una molcula diseada y sintetizada para que se comporte de una forma determinada y que es marcable con un istopo radiactivo que emite una radiacin gamma. Una vez introducido en el cuerpo, la radiacin emitida puede ser detectada desde el exterior mediante equipos especialmente diseados para ello, las gammacmaras. En contraste con la imagen radiogrfica convencional, que proporciona una informacin anatmica, la gammagrafa aporta una informacin funcional con lo cual es capaz de detectar anormalidades que an no han provocado una alteracin morfolgica. Ello hace que tengan indicaciones distintas y que en algunos procesos ambas tcnicas se complementen.

LOS RADIOTRAZADORES EN LA GAMMAGRAFA SEA


Para el estudio del tejido seo propiamente dicho se utilizan bisfosfonatos (MDP, DPD y HDP) marcados con tecnecio-99m. En algunos procesos especficos se utilizan radiotrazadores propios de los mismos, como es el caso del citrato de 67Ga o los leucocitos marcados con HMPAO-99mTc o con 111In. Debemos mencionar, por su potencial de futuro, la FDG-F18 (desoxifluorglucosa marcada con flor 18) que, mediante tecnologa PET (tomografa de emisin de positrones) pone en evidencia aquellas lesiones que cursan con un aumento del metabolismo de la glucosa, de gran utilidad en oncologa.

Mecanismo de captacin de los bisfosfonatos-99mTc


La primera condicin para que el radiotrazador se incorpore al hueso es que el flujo sanguneo est conservado. La incorporacin se realiza a los cristales de hidroxiapatita, de tal forma que el grado de captacin ser proporcional a la presencia de aquellos cristales, que, a su vez, ser proporcional a la actividad osteoblstica y, por lo tanto, al recambio metablico seo. Como resultado, la captacin del radiotrazador ser mayor all donde mayor actividad osteoblstica se produzca.

La biodistribucin de los bisfosfonatos-99mTc


Una vez inyectados por va endovenosa, los bisfosfonatos se distribuyen en primer lugar por el compartimento vascular sanguneo, desde donde son inmediatamente extrados por el hueso y simultneamente por el rin, de tal forma que lo que no fue captado por aqul es eliminado por la orina. Por lo tanto, transcurridas 3-4 horas, prcticamente todo el radiotrazador se habr incorporado al

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

hueso o habr sido eliminado. ste ser el momento ptimo para obtener las gammagrafas correspondientes de la actividad metablica sea.

EL PATRN NORMAL DE LA GAMMAGRAFA SEA


La imagen de normalidad muestra una captacin cuya intensidad en cada sitio depender del recambio seo que all se produce, por lo que en el esqueleto axial (columna vertebral, esternn, macizo facial, articulaciones sacroilacas, etc.) es mayor que en las extremidades o costillas. Adems, dentro del patrn de normalidad, se vern las sombras renales y la vejiga con mayor o menor intensidad dependiendo del tiempo transcurrido desde la administracin del radiotrazador, en el primer caso, y del grado de eliminacin de la orina, en el segundo (figura 1). Este patrn puede mostrar variantes normales en ciertas situaciones, por ejemplo, en los nios en los que existe hipercaptacin en la epfisis debido a la actividad asociada a los cartlagos de crecimiento. En otros casos, ciertos procesos pueden cursar con captacin por parte de tejidos blandos (captacin por parte de metstasis hepticas, pulmonar en algunas alteraciones metablicas, etc.).

LA TCNICA DE LA GAMMAGRAFA SEA La gammagrafa sea esttica


Se podra considerar como la gammagrafa convencional. Es la imagen que se obtiene de la distribucin del radiotrazador despus de que ha transcurrido el tiempo necesario para que la captacin por el hueso y la eliminacin renal sean mximas, y por lo tanto no debe haber actividad de los tejidos blandos. Por ello, antes de obtener la gammagrafa debe evacuarse al mximo la vejiga, de lo contrario la actividad acumulada en ella dificultar la interpretacin de las imgenes plvicas. Normalmente este tiempo es a las 3 horas postinyeccin del radiotrazador por va endovenosa.

Figura 1. Gammagrafa sea normal.

Gammagrafa sea

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SPET seo
Se trata de la aplicacin de la tomografa de emisin a la gammagrafa sea. Cada vez se utiliza ms, ya que la tecnologa SPET (Single Photon Emisin Tomography) est incorporada a la instrumentacin habitual de todos los servicios de medicina nuclear.

Gammagrafa sea en tres fases


Es una variante de la tcnica original. Consiste en la obtencin de tres gammagrafas en diferentes tiempos despus de la inyeccin del radiotrazador. La primera fase incluye un grupo de imgenes obtenidas durante el primer minuto postinyeccin, a razn unos 2-3 segundos por imagen, que nos proporcionan informacin sobre la vascularizacin de la regin estudiada. La segunda fase consiste en la obtencin de una sola imagen gammagrfica a los 5 minutos postinyeccin, y nos proporciona informacin de la distribucin vascular en esa regin. La tercera fase es la gammagrafa esttica referida ms arriba, e informa de la actividad metablica propia y caracterstica de la exploracin. Este estudio puede incluir una cuarta fase, consistente en obtener una gammagrafa a las 24 horas con el fin de ver si ha habido alguna variacin metablica con el tiempo, con la misma finalidad anterior.

Figura 2. Plasmocitoma.

Gammagrafa 99mTc-DPD

Gammagrafa 18F-FDG-PET

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

INDICACIONES DE LA GAMMAGRAFA SEA Enfermedades metablicas seas


Dada la naturaleza del libro, en este captulo vamos a centrarnos en las enfermedades metablicas seas, aun cuando stas no constituyan su principal indicacin. Probablemente el mayor inters resida en la enfermedad de Paget. La gammagrafa sea es muy sensible para detectar la extensin de la enfermedad, definiendo la localizacin monosttica y poliosttica. Por ello est indicada en aquellos pacientes con dolor seo no aclarado y con elevaciones de la fosfatasa alcalina no explicadas por otros procesos. La intensidad de captacin est en relacin con la actividad de la enfermedad. En las primeras fases se observan focos hipercaptadores y focos hipocaptadores rodeados de hipercaptacin (imagen en rosquilla). Posteriormente la captacin va disminuyendo, y puede llegar a ser normal en las fases finales. La gammagrafa sirve para control de la eficacia del tratamiento. En la osteomalacia pueden detectarse mltiples focos de captacin, que pueden recordar el patrn de las metstasis seas. Es tambin clsico un patrn superscan, que puede observarse tambin en el hiperparatiroidismo y el hipertiroidismo. En la displasia fibrosa, ya que casi el 25% de las lesiones son poliostticas, est recomendada la gammagrafa para realizar un rastreo de cuerpo entero y localizar las zonas enfermas. En la distrofia simptico-refleja (atrofia de Sudeck, sndrome hombro-mano, causalgia), la gammagrafa sea en tres fases demuestra un aumento de la perfusin, de la vascularizacin y de la captacin en todas las localizaciones afectas durante las primeras 20 semanas (fase precoz). En la fase subaguda (entre las 20 y 60 semanas) las dos primeras fases gammagrficas son normales y nicamente es positiva la fase tarda. Por ltimo, en la fase muy evolucionada (por encima de las 60 semanas), la fase tarda es normal y se observa un descenso en la vascularizacin y en la perfusin. En la osteoporosis regional transitoria, la caracterstica fundamental es un aumento de captacin intenso, homogneo y bien delimitado, en general en rodillas y caderas. En algunas circunstancias la imagen puede ser similar a la osteonecrosis, haciendo difcil un diagnstico diferencial. En la osteoporosis, la gammagrafa sea prcticamente no tiene indicacin salvo, tal vez, informar sobre la antigedad de las fracturas vertebrales. La gammagrafa permite detectar focos de fractura desde las primeras 24-72 horas, y realizada de forma secuencial con 4-7 das de intervalo, permite detectar un aumento progresivo de la captacin en las fracturas recientes. A propsito de las fracturas, merece sealarse que la gammagrafa es muy sensible para detectar algunas de ellas que a veces son difciles de identificar radiolgicamente, como las de los huesos pequeos, as como fracturas de estrs y por insuficiencia. En ellas la gammagrafa es positiva en las tres fases de vascularizacin, perfusin y captacin tarda. En algunas personas con osteoporosis se producen fracturas de este tipo en las ramas de la pelvis y en el sacro, que pueden pasar

Gammagrafa sea

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inadvertidas a los estudios radiolgicos. La gammagrafa determinar la extensin y localizacin de estas fracturas permitiendo un diagnstico en pacientes con dolor de origen desconocido.

Otras indicaciones
Metstasis seas La principal utilidad de la gammagrafa sea es la deteccin de metstasis seas, para lo que es ms sensible que la radiologa convencional. El hallazgo ms frecuente es la aparicin de mltiples focos hipercaptadores, indicativos de la actividad osteoblstica, en la columna, las costillas, la pelvis, los huesos largos de las extremidades inferiores y la calota craneal. En la diseminacin metastsica sea se puede observar un patrn de superscan, con captacin muy intensa en todo el esqueleto, incluyendo los huesos largos, y ausencia de la captacin renal. Debe recordarse que en el mieloma mltiple la gammagrafa es, habitualmente, negativa. La aparicin de un nico foco hipercaptador en pacientes con neoplasia plantea un problema especial. La lesin sea nica tiene una probabilidad del 11% de ser una metstasis, mientras que si el nmero de lesiones es de 2 la probabilidad de metstasis alcanza el 40%. Los pacientes sometidos a ciclos de quimioterapia a veces presentan el llamado fenmeno de llamarada, que refleja una respuesta positiva de las metstasis seas al tratamiento. Puede observarse hasta 6 meses de la quimioterapia y no debe ser confundido con una progresin de la enfermedad metastsica sea. Bsicamente consiste en la observacin de un importante aumento en el nmero y en el tamao de las metstasis seas. En la siguiente gammagrafa, realizada entre 3 y 6 meses ms tarde, hay un descenso de la captacin Ciertos tumores tienen, adems de la afectacin sea, afectacin de la mdula sea. En estos casos la realizacin de una gammagrafa de mdula con nanocloides-Tc99m o con anticuerpos monoclonales puede ayudar en la determinacin de la extensin real de la enfermedad metastsica. Un papel reciente de la gammagrafa sea es su utilizacin en la determinacin de la extensin de la enfermedad metastsica en aquellos pacientes que van a ser sometidos a tratamiento paliativo del dolor con Sr-89. Patologa infecciosa osteoarticular En el estudio de la osteomielitis debe realizarse una gammagrafa en tres fases, para aumentar la especificidad. Esta tcnica permite distinguir entre celulitis y osteomielitis, ya que la celulitis no demuestra captacin focal en la fase tarda. La gammagrafa con Ga-67 y la gammagrafa con leucocitos marcados (In-111 o HMPAO-Tc99m) son tcnicas complementarias. En la artritis infecciosa, de nuevo la gammagrafa en tres fases es la tcnica de eleccin. En la sacroiletis bilateral muestra una captacin bilateral y simtrica, difcil de separar de la captacin fisiolgica de las sacroilacas. La gammagrafa de cuerpo completo con Ga-67 puede descubrir otros focos de infeccin vertebral clnicamente no evidentes (til en la brucelosis).

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Patologa sea de origen vascular La osteonecrosis afecta fundamentalmente, las cabezas femorales y humerales, los cndilos femorales, el astrgalo y el escafoides. La RMN es la tcnica de eleccin en la necrosis de la cabeza femoral. La imagen gammagrfica en la fase precoz de la necrosis es la ausencia de captacin que puede estar rodeada o no por una zona de mayor captacin dando una imagen en rosquilla; posteriormente, la imagen se convierte en un aumento de captacin. La tcnica de SPET tiene una mayor sensibilidad que la imagen planar para detectar el defecto de captacin. La gammagrafa sea es muy sensible, pero muy poco especfica, para establecer el diagnstico de infarto seo. El patrn es similar al observado en la osteonecrosis: defecto de captacin en la fase precoz y aumento de captacin en la fase tarda. La gammagrafa de mdula sea con coloides-Tc99m puede ayudar al diagnstico. Artropatas inflamatorias Las alteraciones degenerativas de las articulaciones (artrosis) suponen un trastorno muy frecuente en las personas mayores. La gammagrafa sea demostrar aumentos focales de captacin en las articulaciones. En la artritis reumatoide la afectacin articular generalmente es bilateral, simtrica y con compromiso en las pequeas articulaciones de las manos, pies, columna y esternn.

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SECCIN III: OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO

CAPTULO

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Osteoporosis: definicion y etiologa


Jess Gonzlez Macas

DEFINICIN Y NATURALEZA
Existe una definicin de osteoporosis que podramos calificar de oficial, acordada en una conferencia de consenso (NIH, 1993), que la describe como una enfermedad generalizada del esqueleto caracterizada por masa sea baja y alteracin de la microarquitectura del hueso, con aumento de la fragilidad del mismo y consecuente tendencia a las fracturas. En dicha definicin se subrayan varios elementos: masa sea baja, alteracin de la microarquitectura, aumento de la fragilidad y tendencia a las fracturas. Tanto los dos primeros como los dos ltimos guardan relacin entre s. Comenzaremos por considerar aqullos.

Masa sea baja y microarquitectura sea


La existencia de una masa sea baja (es decir, menor de la mecnicamente apropiada) ha sido la idea ms constantemente vinculada al concepto de osteoporosis. De todos modos, tambin la idea de alteracin de la microarquitectura, pese a que pudiera parecer novedosa cuando se incluy en la definicin de consenso referida, viene de antiguo; prueba de ello es la propia etimologa de la palabra osteoporosis: huesos porosos. Los poros se refieren a los huecos que aparecan en el entramado trabecular (y, por lo tanto, a la falta de trabculas). Los poros, adems, traducen una prdida de masa sea, lo que permite concluir que masa sea baja y trastorno de la microarquitectura, son fenmenos interdependientes. Hay trastorno de la microarquitectura porque se ha perdido hueso, y la prdida de hueso se establece a expensas del adelgazamiento o la desaparicin de los elementos estructurales del mismo (trabculas, cortical). Slo hay una situacin posible de masa sea baja sin deterioro de la microarquitectura: la falta de desarrollo del esqueleto. En la prctica, sin embargo, es muy probable que este esqueleto slo se haga mecnicamente insuficiente cuando comiencen las prdidas seas, debido a que stas, aun siendo pequeas, repercuten rpidamente sobre unas estructuras de menor tamao. En definitiva, masa sea baja y alteracin de la microarquitectura son dos caras de una misma moneda, y se establecen simultneamente. Lo ms interesante de esta asociacin es que justifica que el aumento de la fragilidad que acompaa a la prdida de masa sea sea desproporcionado para la misma. El proceso que subyace a ambos fenmenos prdida de masa sea y alteracin de la microarquitectura- es una alteracin de la remodelacin sea. Podra, por ello, definirse la osteoporosis como una enfermedad de la remodelacin sea. Ms exac-

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tamente, podra definirse como una alteracin de la remodelacin que determina una prdida de masa sea. A este respecto, debe recordarse que hay dos mecanismos por los que las unidades de remodelacin (UR) dan lugar a prdida de masa sea. El primero, y a la larga ms trascendente, es la existencia de un balance negativo en la UR, en virtud del cual las osteonas que sustituyen a las ms antiguas tienen menor grosor. Se trata de una prdida sea definitiva. El segundo, tal vez ms importante a corto plazo, est vinculado al espacio en remodelacin. Cada vez que una UR se activa, determina la aparicin de una cavidad sea, que supone una prdida transitoria de hueso (en tanto vuelve a rellenarse). Esta prdida no es importante en trminos de cantidad, pero lo es en trminos de funcin, ya que viene a constituir un punto de debilidad en la trabcula en que se establece. Ambos mecanismos tienen mucha ms repercusin cuando el nmero de UR aumenta, situacin denominada de alto recambio. Un balance negativo muy marcado puede tener tambin una gran trascendencia, incluso en ausencia de recambio alto.

Fragilidad y fracturas
La osteoporosis es un proceso en s mismo asintomtico, que slo tiene importancia mdica por predisponer al desarrollo de fracturas. Esta predisposicin es lo que conocemos como fragilidad, que en consecuencia es, desde el punto de vista clnico, el fenmeno central de la osteoporosis. De hecho, en la ltima conferencia de consenso se ha definido sta simplemente como una enfermedad esqueltica caracterizada por una resistencia sea comprometida que aumenta el riesgo de fractura (NIH, 2001). Es poco probable que esta definicin llegue a desplazar a la previa, porque la disminucin de la resistencia sea no es exclusiva de la osteoporosis pero en cualquier caso, supone un cambio del centro de atencin de la enfermedad hacia la fragilidad sea. Es habitual afirmar que la masa sea (que, como ya se ha dicho, est en ntima relacin con la microarquitectura), es el mejor ndice de predisposicin a la fractura (de hecho, como es sabido, ha sido el criterio elegido por la OMS para diagnosticar la osteoporosis [WHO, 1994]). Y, sin embargo, la relacin entre masa sea y fracturas es relativamente pobre. Tngase en cuenta, por ejemplo, que la media de densidad sea de una poblacin fracturada slo se diferencia en 0,5-1 DE (es decir, un 5-10 %) de la de una poblacin no fracturada. El gradiente de riesgo de la DMO respecto a las fracturas es de alrededor de 2 por DE (del mismo orden que el del colesterol respecto al infarto de miocardio, en cuya gnesis intervienen tantos otros factores). Ello nos obliga a pensar que en la fragilidad estn implicados ms factores que la masa sea. En definitiva, nos obliga a plantear el concepto de calidad sea.

Calidad sea
Calidad sea es un concepto impreciso, en el que se ha pretendido incluir todo aquello que, siendo ajeno a la masa sea, condiciona la fragilidad del hueso. As entendido, resulta excesivamente ambicioso, ya que tendra que abarcar aspectos difciles de adscribir al concepto de calidad (por ejemplo, las caractersticas geomtricas del cuello del fmur). En un sentido ms apropiado, debera guardar relacin fundamentalmente con las caractersticas del tejido seo: propiedades del colgeno, situacin de la mineralizacin del osteoide, acmulo de lneas de

Osteoporosis: definicion y etiologa

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cementacin (resultado del recambio seo), presencia de lesiones de fatiga; podra incluso abarcar tambin otros aspectos hoy apenas intuidos, como la viabilidad de los osteocitos. Algunas veces se incluye en el concepto de calidad la microarquitectura, pero ya hemos visto su interdependencia con la masa sea, el concepto opuesto. Tal vez podra considerarse el recambio seo, que guarda una relacin con la fragilidad del hueso menos vinculada de la masa sea. En cualquier caso, no se pretende ahora profundizar en el estudio de la calidad sea, sino plantear si debe inclursela en el concepto de osteoporosis. No creemos que hoy pueda contestarse a este pregunta. Los elementos clsicamente definitorios de la osteoporosis (baja masa sea y trastorno de la microarquitectura) son sin duda causa de fragilidad. Si por producir fragilidad deben tambin considerarse elementos de la osteoporosis los factores incluidos en el concepto de calidad sea, es difcil de decidir. En rigor, para ello debera comprobarse que, efectivamente, se dan con constancia en las situaciones que se consideran de riesgo para el desarrollo de fractura osteoportica (edad, postmenopausia), de la misma forma que lo hacen la masa sea insuficiente y la alteracin de la microarquitectura. Por ejemplo, un aspecto cualitativo, que tal vez pudiera considerarse que forma parte de la naturaleza de la osteoporosis, podra ser la disminucin en la viabilidad de los osteocitos, ya que parece darse en situaciones que tpicamente conducen a la osteoporosis, como la deplecin estrognica o el exceso de glucocorticoides.

Aspectos clnicos
Aunque la osteoporosis predispone a las fracturas, no lo hace a todas por igual. Las ms tpicas son la vertebral, la de cadera y la de mueca. Les siguen las de hmero, costillas o pelvis. Algunas fracturas se consideran ajenas a la osteoporosis, como las vertebrales superiores a T4, las de los dedos de las manos, los huesos de la cara o los del codo. Se discute si lo son las del tobillo.

ETIOLOGA DE LA OSTEOPOROSIS
La osteoporosis es una enfermedad multifactorial, a cuya gnesis contribuyen, por tanto, numerosos factores genticos (herencia polignica) y ambientales. Como suele ocurrir en general en tales casos, cada uno de los factores tiene un peso relativamente pequeo en el desarrollo de la enfermedad. Son excepcin a esta regla el envejecimiento y la menopausia, que tienen un gran peso, y lo pueden ser ocasionalmente otros factores, como la ingesta de esteroides. En las enfermedades multifactoriales no suele hablarse de causas de la enfermedad, sino de factores de riesgo. Aunque la mayor parte de ellos tienen repercusin etiolgica, el trmino engloba algunos que se comportan simplemente como marcadores de la enfermedad. La lista de factores de riesgo de la osteoporosis es larga (se han descrito unos ochenta). Aparte de por esta extensin, su estudio se ve dificultado por otras razones, como la existencia de una enorme variabilidad entre la repercusin de unos y otros, o su distinta trascendencia sobre el desarrollo de diferentes tipos de fracturas. Por otra parte, existen fenmenos que no son factores de riesgo de osteoporosis, pero s lo son del desarrollo de fracturas osteoporticas, al tiempo que existen otros que lo son de ambas cosas (captulo 25). En las lneas que

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siguen mencionaremos los factores de riesgo de osteoporosis ms importantes, agrupndolos de forma que pueda ser fcil recordarlos. 1. Edad (la osteoporosis es ms frecuente en el ltimo tercio de la vida). 2. Factores genticos: sexo (la osteoporosis es ms frecuente en la mujer); raza (es ms propensa la raza blanca que la negra), carcter familiar (mayor incidencia en hijas de madres osteoporticas), enfermedades hereditarias (osteognesis imperfecta); constitucin (delgadez). 3. Factores hormonales: tiempo de exposicin a las hormonas sexuales (la incidencia de osteoporosis es mayor si la menopausia es precoz, la menarqua es tarda, existen baches amenorreicos o hay hipogonadismo), hipertirodismo; hiperparatiroidismo, hipercortisolismo, diabetes tipo 1. 4. Factores higinico-dietticos y estilo de vida: aparte de calcio y vitamina D; estado nutritivo (las personas delgadas son ms propensas a la osteoporosis, se cree que porque el tejido adiposo es fuente de estrgenos, y porque el peso supone un estmulo mecnico para el esqueleto); ejercicio fsico (la sobrecarga mecnica favorece la formacin sea e inhibe la resorcin); tabaco y alcohol, (de efectos negativos). 5. Enfermedades no endocrinolgicas: malabsorcin, hepatopatas, enfermedades inflamatorias (artritis reumatoide), mieloma. 6. Tratamientos: corticoides, citostticos, anticonvulsivantes, heparina. La masa sea que posee una persona en un momento concreto depende de la que lleg a tener al completar su desarrollo y de las prdidas sufridas posteriormente. Ambos hechos estn determinados por los factores comentados. Se considera que en la produccin del valor mximo de masa sea los factores implicados ms importantes son los genticos. En cambio, en la velocidad de prdida de masa sea los factores genticos parecen tener menor importancia que los adquiridos. Riggs y Melton han propuesto la siguiente frmula para resumir los factores responsables de la masa sea de un individuo en un momento de su vida: Q = I (envejecimiento + menopausia + factores espordicos) donde Q = masa sea actual e I = valor mximo de masa sea. La frmula subraya la importancia del envejecimiento y de la menopausia frente a los dems factores, que los autores califican de espordicos u ocasionales. Adems, proporciona una idea clara de que la osteoporosis es el resultado de la actuacin conjunta de diversos factores. Pese a ser la osteoporosis consecuencia de la interaccin de mltiples factores, est muy extendida la costumbre de clasificarla etiolgicamente en ciertos tipos, como si cada uno de ellos respondiera a un factor causal nico. Aunque ello es incorrecto, se acepta por resultar til desde el punto de vista prctico. La clasificacin establece dos grandes tipos: osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria. El segundo trmino se utiliza cuando el principal factor determinante de la osteoporosis es un factor espordico (por ej., el tratamiento esteroideo prolongado) (tabla I). El primer trmino se utiliza para englobar tres situaciones: la osteoporosis fundamentalmente debida al envejecimiento (osteoporosis senil), la osteoporosis fundamentalmente debida a la menopausia (osteoporosis postmenopusica), y la osteoporosis para la que, dndose antes de la

Osteoporosis: definicion y etiologa

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menopausia en la mujer y de los 65 aos en el hombre, no se encuentra ninguna explicacin (forma idioptica). El conjunto de osteoporosis senil y postmenopusica con frecuencia se califica de involutiva. En la osteoporosis postmenopusica y en la idioptica, la fractura ms caracterstica es la vertebral. En la senil son ms caractersticas las fracturas de las extremidades (con la excepcin de la fractura de mueca, que es tambin frecuente en la postmenopausia), especialmente la de cadera.

Tabla I. Ejemplos de osteoporosis secundarias Procesos inflamatorios Artritis reumatoide Enfermedad inflamatoria intestinal Hipogonadismo Amenorrea de las deportistas Hemocromatosis Sndrome de Turner Sndrome de Klinefelter Hipopituitarismo Malabsorcin Celiaqua Postgastrectoma Enfermedades colestticas Enfermedades endocrinas

BIBLIOGRAFA
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Hipertiroidismo

s s s s

Hiperparatiroidismo Gonzlez Macas J. Osteoporosis. En: Rozman C, ed. Medicina Enfermedades genticas del tejido conectivo Interna Farreras-Rozman. Har Osteognesis imperfecta court. Madrid, 2004. Sndrome de Marfan Khosla S, Riggs BL, Melton LJ III. Clinical spectrum. En: Riggs Homocistinuria BL, Melton LJ III, eds. OsteopoOtras rosis. Lippincott-Raven. Filadel Anorexia nerviosa fia. Estados Unidos. 1995. pp:205-223 Litiasis hipercalcirica Marcus R, Majumder S. The natu Osteoporosis del embarazo re of osteoporosis. En: Marcus R, Feldman D, Kelsey J, eds. Osteoporosis, vol 1, 2 ed. Academic Press. San Diego, EEUU.pp. 3-17. NIH consensus panel: Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993, 94:646-650. NIH consensus development panel on osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001, 285:785-795. Olmos Martnez JM. Osteopatas metablicas. En: Rods J, Guardia J, eds. Medicina interna. Masson. Barcelona, 2004. World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. WHO. Technical report series. Ginebra. Suiza. 1994.

SECCIN III: OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO

CAPTULO

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Osteoporosis primaria: epidemiologa y diagnstico


Jess Gonzlez Macas

EPIDEMIOLOGA
En este captulo nos referiremos a los aspectos relativos a la osteoporosis femenina, ya que la masculina se trata en el captulo 44. Consideraremos en primer lugar la epidemiologa de la propia osteoporosis, despus la de sus fracturas y, finalmente, nos referiremos a la morbilidad y la mortalidad de la enfermedad.

Epidemiologa de la osteoporosis
Los estudios realizados en Rochester por Melton (1995, 1998) dejaron sentado que, utilizando los criterios de la OMS que comentaremos despus, la prevalencia de la osteoporosis en las mujeres de raza blanca de ms de 50 aos es del orden del 15% cuando la densidad sea se mide en una sola de las tres localizaciones convencionales (columna, cadera, mueca), y del 30% cuando se mide en todas ellas. En Espaa la medicin en todas las localizaciones proporciona valores algo ms elevados (35-40%), a expensas de un mayor porcentaje de mujeres con osteoporosis en columna (30%). Se estima que, en trminos absolutos, la cifra de mujeres con osteoporosis en nuestro pas se situa en torno a los 2.000.000. Como es sabido, la prevalencia de la osteoporosis aumenta con la edad. Los estudios de Rochester mostraron, en cifras aproximadas y mediante la determinacin de la densidad sea en las tres localizaciones, una prevalencia, para la dcada de los 50 a los 59 aos, del 15%; para la de los 60 a los 69 aos, del 22%; para la de los 70 a los 79 aos, del 38%, y para la poblacin de ms de 80 aos, del 70%.

Epidemiologa de las fracturas osteoporticas


La disminucin de masa sea y el aumento del nmero de cadas que se producen con la edad determinan que con los aos aumente marcadamente la frecuencia de fracturas osteoporticas, hasta el extremo de que, por encima de los 80 aos casi el 50% de las mujeres han sufrido alguna de ellas. Nos centraremos en la fractura de cadera y en la vertebral.

Fractura de cadera
a) Incidencia. El aumento exponencial de la misma con la edad, que comienza hacia los 50 aos y se hace especialmente notable a partir de los 70, determina que hacia los 80 aos desarrollen fractura de cadera anualmente el 34% de las mujeres. De hecho, el 50% de las fracturas de cadera tienen lugar por encima de esta edad. El 95% de las fracturas de cadera se deben a una cada. Aproximadamente la mitad de las veces el motivo de la misma es ajeno al propio paciente (tro-

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piezos, resbalones). La otra mitad guarda relacin con su estado de salud (alteraciones en la vista, sncopes -responsables de un 20% de las cadastrastornos del equilibrio -responsables de otro 20%-, etctera). La incidencia de la fractura de cadera presenta enormes diferencias de unos lugares a otros. En los pases europeos se ha descrito una diferencia de 13 veces entre los ms afectados y los menos. La tasa en EE.UU. se aproxima a la de los pases con mayor incidencia de Europa. Si consideramos la incidencia estadounidense como 1, la cifra correspondiente de Suecia es de 1,3; la de Inglaterra, Alemania y Holanda, de 1,0; la de Francia, Espaa y Grecia, de 0,7; la de Italia y Portugal, de 0,5; la de Turqua, de 0,1. Como se observa, existe un gradiente norte-sur, cuyas causas son desconocidas, aunque se han implicado el distinto desarrollo tecnolgico y las diferentes condiciones climticas. Segn algunos trabajos, la fractura de cadera tiene lugar con mayor frecuencia en invierno y -paradjicamente- dentro de la casa. No todos, sin embargo, muestran los mismos resultados. b) Prevalencia. Alrededor del 5% de las mujeres de ms de 65 aos han sufrido una fractura de la cadera. c) Riesgo de fractura en el resto de la vida (RFRV). El RFRV para la fractura de cadera en una mujer de raza blanca de 50 aos se ha estimado en EE.UU. en el 17,5%. En Europa es inferior a esa cifra.

Fractura vertebral
La fractura vertebral presenta respecto a la de cadera, la diferencia sustancial de poder ser asintomtica (dos tercios de los casos), de requerir ingreso hospitalario slo en el 10% de los pacientes y, sobre todo, de no disponer de criterios diagnsticos definidos, todo lo cual dificulta el estudio de su epidemiologa. a) Incidencia. Se considera que la incidencia anual de fractura vertebral en las mujeres de 65 aos es del orden del 1%, en las mujeres de 75 aos del 2%, y en las de 85 aos del 3%. Las fracturas vertebrales pueden deberse a una cada, pero ms generalmente lo hacen a una sobrecarga mecnica, o incluso aparecen sin relacin clara con esfuerzos. b) Prevalencia. Los estudios realizados en Europa -tal vez los ms completos en este sentido- arrojan una prevalencia que, en trminos aproximados, podemos situar en torno al 20-25% en las mujeres de ms de 50 aos. Ello supone una prevalencia superior a la de la fractura de cadera, lo que puede deberse a la mayor mortalidad de sta, y a que ocurre a edades ms tempranas. Como ocurra con la fractura de cadera, tambin en el caso de la vertebral hay diferencias entre unos y otros pases. Sin embargo, su magnitud es mucho menor. c) RFRV. El RFRV en una mujer de raza blanca de 50 aos para la fractura vertebral se ha estimado en EE.UU. en el 15,6%, una cifra similar a la comentada para la fractura de cadera (tambin es similar en la fractura de mueca [16%]; en conjunto, el RFRV de cualquiera de las tres fracturas es del 40%).

Osteoporosis primaria: epidemiologa y diagnstico

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Morbilidad y mortalidad
1. Fractura de cadera. La mortalidad por fractura de cadera se estima en un 20% al cabo del primer ao, teniendo lugar la mayor parte de los fallecimientos en los primeros meses siguientes a la fractura. Aproximadamente la mitad se deben a complicaciones de la misma (embolia pulmonar, neumona), y la otra mitad a las enfermedades que tena previamente la paciente. Entre un tercio y la mitad de las mujeres que sobreviven a la fractura no vuelven a andar y se hacen dependientes de terceros. 2. Fractura vertebral. Las enfermas con fractura vertebral tienen un exceso de mortalidad del 20% a los cinco aos, ms atribuible a enfermedades concomitantes que a la propia fractura (sta podra ser excepcionalmente responsable del fallecimiento por las dificultades ventilatorias vinculadas a la cifosis). La presencia de estas enfermedades concomitantes hace que la osteoporosis se considere un marcador de mala salud. Las fracturas osteoporticas tienen, adems, valor pronstico respecto al desarrollo de nueva fracturas de la misma naturaleza. En concreto, se considera que las posibilidades de que se produzca una fractura osteoportica aumentan en un 50-500% (dependiendo de la localizacin) cuando existe otra fractura osteoportica previa.

DIAGNSTICO
El diagnstico de osteoporosis puede realizarse con criterios densitomtricos y con criterios clnicos.

Diagnstico densitomtrico
De los diversos factores que predisponen al desarrollo de una fractura osteoportica, el ms importante es la masa sea. Por otra parte, una masa sea inadecuadamente baja, adems de ser un factor de riesgo de fractura, es un elemento definitorio de la enfermedad. No es extrao, por tanto, que se la haya elegido como criterio diagnstico. En estos momentos, y a propuesta de la OMS, la osteoporosis se diagnostica en funcin de la existencia de una densidad mineral sea (DMO) baja. Dado que la DMO no es un factor dicotmico, sino continuo, ha habido que elegir un punto de corte que permita separar los valores considerados osteoporticos de los no osteoporticos. La idea del grupo de expertos que estableci dicho punto fue la de que definiera una prevalencia de la enfermedad en las mujeres postmenopusicas que guardara relacin con su riesgo de fractura. El valor elegido fue el de -2,5 DE por debajo de la media juvenil ( -2,5 T, vase captulo de Densitometra) (figura 1). Ya que la relacin masa sea/riesgo de fractura es continua, y que en tal sentido un criterio dicotmico puede proporcionar una falsa sensacin de seguridad en los valores inmediatamente superiores al de corte, se estableci el concepto de osteopenia para referirse a las mujeres cuya DMO se encuentra entre -2,5 y 1 T (figura 1). El concepto de normalidad queda con ello restringido a las mujeres con una DMO superior a -1 T. Finalmente, a la situacin en que la

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+2 +1 0 -1 -2 -3 -4 -5

Masa sea en DE

Osteopenia Osteoporosis

Figura 1. Representacin grfica de los conceptos de osteoporosis y osteopenia segn los criterios de la OMS.

osteoporosis (DMO < -2,5) se acompaa de fractura, se le asign la categora diagnstica de osteoporosis establecida. Los criterios diagnsticos de la OMS presentan limitaciones. En primer lugar, se establecieron con base en datos de mujeres blancas postmenopusicas, por lo que slo son vlidos para ellas, y no para los varones ni para las mujeres premenopusicas o de otra razas. En segundo lugar, el valor de -2,5 T no puede utilizarse con equipos que valoran la DMO en localizaciones perifricas ni con equipos de ultrasonidos. La razn principal es la de que la masa sea evoluciona de forma distinta en las diferentes partes del esqueleto, de manera que el porcentaje de mujeres que queda por debajo de -2,5 T vara en cada una de ellas. Por otra parte, los distintos equipos han utilizado una poblacin diferente para establecer la media y DE normales. Una ltima limitacin viene supuesta por el hecho de que tambin la osteomalacia determina valores densitomtricos bajos. Hoy se considera como gold standard para el diagnstico de osteoporosis la medicin de la DMO en la cadera con la poblacin del estudio NHANES III como referencia. Se ha discutido si es preferible la determinacin del cuello femoral o de cadera total, tendindose a considerar que la segunda proporciona una informacin ms amplia que la primera. De todos modos, la comprobacin de un valor anormal en cualquiera de las dos localizaciones permite hacer el diagnstico. De hecho, debe aceptarse tambin el diagnstico si se comprueban valores patolgicos en la columna, aun cuando la determinacin en esta localizacin se considera de menor inters por dos razones: primera, que respecto a ella no se dispone de datos en el estudio NHANES III; segunda, que los cambios artrsicos producidos con la edad artefactan los resultados. La utilidad diagnstica de la densitometra (como tcnica capaz de clasificar dicotmicamente a la poblacin: osteoportica/no osteoportica) no debe confundirse con su utilidad para predecir el riesgo de fractura (como tcnica que cuantifica dicho riesgo de forma continua: a menor masa sea, mayor riesgo de fractura). En este sentido, es importante considerar que, aunque el riesgo de fractura en la mujeres con T < -2,5 es mayor que el de aquellas en que T > -2,5 (unas 4 veces), ello no significa que stas no se fracturen (de hecho, el nme-

Osteoporosis primaria: epidemiologa y diagnstico

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ro de fracturas en estas ltimas no es despreciable, dado el amplio sector de la poblacin que presenta dichos valores densitomtricos). Por otra parte, la densitometra perifrica y los ultrasonidos, de los que hemos dicho que actualmente no deben ser utilizados con fines diagnsticos por no podrseles aplicar los criterios de la OMS, tienen una buena capacidad para predecir fracturas (por ello, si se consiguen establecer criterios de homologacin con la densitometra de cadera, podran llegar a ser buenas herramientas diagnsticas).

Diagnstico clnico
El padecimiento de una fractura osteoportica es el mejor exponente de la existencia de la enfermedad, y debe por tanto permitir su diagnstico. La principal dificultad que entraa la utilizacin de este criterio es la de asegurar que la fractura, es efectivamente, de naturaleza osteoportica. A ello ayudan diversos hechos: a) ausencia de otro factor que justifique la fractura (traumatismo, otra enfermedad sea); b) presencia de factores de riesgo de la enfermedad (edad, sexo, tratamiento esteroideo...); c) desarrollo de la fractura en un hueso apropiado (no se consideran fracturas osteoporticas las localizadas en las vrtebras superiores a T4, los huesos de la cara, los huesos de la mano, el codo, y, segn algunos autores, el tobillo). En general, no es difcil identificar una fractura como osteoportica (fractura de cadera en un anciano de 80 aos; fractura vertebral en una mujer de 70 aos o en un paciente tratado crnicamente con corticoides). Dentro de las fracturas clsicamente atribuidas a la osteoporosis, la ms problemtica es la de mueca, ya que con relativa frecuencia es difcil decidir si la fractura la explica el traumatismo por s mismo. Desde un punto de vista clnico, podra tericamente considerarse la posibilidad de diagnosticar la enfermedad en presencia de radiotransparencia sea. Sin embargo, este signo es demasiado poco sensible y poco reproducible para ser de utilidad.

Figura 2. Forma en que el aparato de densitometra proporciona los resultados. En la parte superior se representa el lugar que ocupa el paciente (cruz) en relacin con la normalidad (banda). La columna central de la parte inferior recoge los valores del ndice T correspondientes a diversas regiones.

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s s

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SECCIN III: OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO

CAPTULO

21

El paciente con lumbalgia


Jos Luis Pea, Pilar Brieva, Ricardo Blanco

Un 80% de los adultos a la largo de su vida padecen de lumbago, que es, tras el resfriado comn, la segunda causa ms frecuente de consulta mdica.

CAUSAS DE DOLOR LUMBAR


El 97% de los casos son lumbalgias mecnicas; el 1%, dolores no mecnicos y el 2%, dolores de origen visceral. La espondiloartrosis slo representa el 10% de las lumbalgias mecnicas. En cambio, las lumbalgias inespecficas representan el 84% de todas las lumbalgias. En estas ltimas el dolor no guarda una relacin directa con una lesin detectada por la radiologa. Por este motivo otros autores prefieren el trmino de lumbalgia no relacionada con el diagnstico.

HISTORIA CLNICA
Ante una lumbalgia, se descartar la existencia de una enfermedad sistmica que se manifieste por dolor espinal. El estudio inicial debe ir dirigido a detectar problemas graves, como tumores, infecciones, sndrome de cola de caballo y fracturas (solamente un 0,5% de las lumbalgias). Para el despistaje de tumores se debe investigar en la anamnesis sobre antecedentes de neoplasias, prdida de peso, duracin del dolor e incremento nocturno de ste. Estos sntomas sugieren lumbalgia tumoral con una especificidad del 70% y una sensibilidad del 50%. Nos orientan hacia el diagnstico de infeccin espinal (espondilodiscitis) una historia de infeccin bacteriana reciente, el uso de drogas por va parenteral, la inmunosupresin y la presencia de fiebre, escalofros, o dolor espinal incapacitante, persistente y de predominio nocturno. Sospecharemos un sndrome de cola de caballo cuando el paciente presente alteraciones en la miccin, incontinencia fecal, o anestesia en silla de montar a nivel genital-perianal, asociados a alteracin de la marcha y debilidad de las piernas. Descartaremos fracturas vertebrales ante un traumatismo, o el uso de determinados frmacos, en especial los esteroides en pacientes mayores de 70 aos.

Sntomas neurolgicos
Se suelen presentar como un sndrome citico o una claudicacin neurgena. Esta ltima es la imposibilidad para seguir caminando por falta de fuerza o sensibilidad en una o ambas extremidades inferiores, mejorando al sentarse o realizar una flexin anterior del tronco. Tanto la citica como la claudicacin se

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

pueden acompaar de parestesias o de falta de sensibilidad. La citica debida a una hernia discal se incrementa con las maniobras de Valsalva. La alteracin del esfnter vesical o anal es una manifestacin del infrecuente sndrome de cola de caballo, provocado por una herniacin masiva o un tumor.

Alteraciones psicosociales
Aunque la mayora de las lumbalgias suelen ser benignas, el 5-10% de las lumbalgias inespecficas tienden a cronificarse. Esto puede deberse a alteraciones psicosociales que pueden ampliar o prolongar el dolor del paciente. La gua de Waddell y la de Nueva Zelanda insisten en el abordaje de las lumbalgias desde una perspectiva integradora de la biologa y los aspectos psicosociales.

EXPLORACIN FSICA
La fiebre, especialmente si va acompaada de un dolor localizado a la palpacin, puede sugerir la presencia de una espondilodiscitis. En los pacientes con citica o claudicacin neurgena, deber realizarse una maniobra de estiramiento del nervio citico. Se considera un test positivo (signo de Lassegue) cuando al elevar la pierna (<60) se provoca dolor por el territorio citico, sobrepasando la rodilla. Este test positivo sugiere una compresin de la raz nerviosa y suele ser negativo en la claudicacin neurgena. Se considera una pseudocitica si no rebasa la rodilla. Se denomina signo de Lasegue cruzado positivo cuando al elevar la extremidad sana se reproduce el dolor en la pierna con citica. Este signo es muy especfico de hernia discal, aunque poco sensible. El 95% de las hernias de disco se producen en los espacios L4-L5 y L5-S1, que corresponden a las races L5 y S1 (figura 1). Por otra parte, la hiperextensin de columna desencadena la claudicacin neurgena en caso de estenosis de canal.

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Analtica


Si se sospecha una enfermedad sistmica es conveniente realizar un hemograma con velocidad de sedimentacin, bioqumica y anlisis de orina. Si se sospecha infeccin sern de utilidad los hemocultivos y otros tests microbiolgicos como la prueba de la tuberculina.

Radiologa
La analtica y la radiologa no suelen ser de ayuda en las 4 primeras semanas de una lumbalgia y no est indicada su realizacin. Si el paciente tiene ms de 50 aos, sospechamos una enfermedad sistmica o la lumbalgia dura ms de 4-6 semanas, es conveniente realizar una radiografa simple de la columna lumbar y de la pelvis. La RMN y la TAC se realizan si se sospecha cncer, infeccin o dficit neurolgico (y, a veces, en los aplastamientos vertebrales). La RMN tiene ventajas sobre la TAC: mejor definicin del tejido nervioso y cortes ms finos y en ambos planos, horizontal y sagital. Por lo tanto, est indicada si se sospecha metstasis, infecciones

El paciente con lumbalgia

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L4

L5

S1

Dolor

Adormecimiento

Debilidad motora Examen a realizar

Extensin de cuadrceps Acuclillarse Levantarse Rotuliano

Dorsiflexin dedo gordo pie Caminar de talones

Flexin plantar dedo gordo pie Caminar de puntillas Aquleo

Reflejos

Figura 1. Exploracin de las radiculopatas ms frecuentes.

y tumores neurales. En cambio, la RMN y la TAC presentan unos resultados similares para las hernias discales y la estenosis de canal. Recordemos que el 42% de los sujetos asintomticos de ms de 40 aos pueden presentar alteraciones de la columna en forma de hernia de disco, protrusin discal o procesos degenerativos.

Estudios neurofisiolgicos
Las recomendaciones de la gua americana sobre la realizacin de estudios neurofisiolgicos en las lumbalgias son las siguientes: a) no se recomiendan cuando la clnica o las pruebas de imagen son concluyentes; b) el electromiograma (EMG) estara indicado en las lumbalgias con dolor irradiado a las extremidades de ms de 4 semanas y con afectacin neurolgica dudosa; c) se recomienda no realizar EMG en lumbalgias agudas (< 4 semanas), u otras crnicas; d) el EMG y los potenciales evocados son tiles para estudiar la estenosis del canal o ante una sospecha de mielopata. Los tests electromiogrficos se emplean tambin para excluir el dao nervioso distal (atrapamiento nervioso) y para verificar la debilidad muscular subjetiva, en pacientes con inhibicin por el dolor o ausencia de cooperacin.

Gammagrafa sea
La gammagrafa sea puede ser muy til para valorar la antigedad de una fractura vertebral,o identificar la espondilodiscitis, artritis o enfermedad de Paget. Detecta metstasis vertebrales antes que la radiologa. La gua americana recomienda la gammagrafa sea cuando se sospecha tumor, infeccin o fractura. Est contraindicada durante el embarazo.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

ACTITUD TERAPUTICA
Los grupos ms relevantes de lumbalgia son la lumbalgia inespecfica, la estenosis del canal y la hernia discal (los aplastamientos vertebrales se tratan en otros captulos). Es importante conocer la historia natural de cada una de ellas. El pronstico de la lumbalgia inespecfica es excelente, pues suele ser autolimitada. El 90% de los pacientes mejoran entre 3 das y 6 semanas, pero un 60% tienen recurrencias. En la hernia del disco sin dficit neurolgico la evolucin tambin es favorable y slo un 10% contina con dolor despus de 6-8 semanas. En la estenosis del canal su evolucin es ms favorable de lo que se crea, ya que no necesariamente existe un deterioro progresivo. A los 4 aos el 70% permanecen estables, un 15% mejoran y slo un 15% empeoran. La informacin debe formar parte del tratamiento mdico. Explicar la historia natural del proceso tiene una influencia positiva. Pero una informacin inadecuada aumentar la sensacin de gravedad, favoreciendo la cronificacin y la discapacidad de la enfermedad.

Tratamiento en la lumbalgia inespecfica


Los objetivos son el alivio del dolor, minimizar la discapacidad y prevenir las recidivas. Fase aguda (1-4 semanas) El reposo ser de 2 das como mximo. Es recomendable una actividad controlada y progresiva en la vida diaria, incluido el retorno al trabajo. El tratamiento farmacolgico para el dolor leve-moderado incluir analgsicos no opiceos: paracetamol (hasta 1 g/6 horas) o antiinflamatorios no esteroideos (AINE) como ibuprofeno y diclofenaco. Los analgsicos opiceos se reservan para casos con dolor moderado-severo o refractarios a otros analgsicos, administrados solos o asociados a paracetamol/AINE, en perodos cortos: codena (30-60 mg/6 horas), dihidrocodena (60 mg/12 horas), tramadol (50 mg/6 horas) o dextropropoxifeno (65 mg/6 horas). Los esteroides orales y los relajantes musculares parecen ineficaces. Tambin puede utilizarse la termoterapia como coadyuvante. Fase subaguda-crnica (ms de 4-8 semanas) En esta fase se ha demostrado efectiva la terapia fsica. Ejercicios aerbicos, estiramientos, potenciacin muscular y electrotermoterapia son los medios fsicos ms utilizados. El asesoramiento en normas de higiene postural es de gran importancia. Se pueden seguir utilizando analgsicos a demanda. Si se asocian sntomas de ansiedad, depresin o alteraciones del sueo, se utilizarn inhibidores de la recaptacin de la serotonina (fluoxetina, paroxetina, citalopram). Las infiltraciones facetarias, epidurales o en puntos gatillo, no tienen evidencia probada y se reservarn para los casos refractarios.

Tratamiento de la hernia del disco


Debe ser conservador, salvo en los sndromes de cola de caballo o con dficit neurolgico progresivo. El reposo no acelera la desaparicin de los sntomas. Los analgsicos y, AINE se utilizarn en dosis antiinflamatorias. Los opiceos pueden ser necesarios por la intensidad del dolor. Las infiltraciones epidurales son un tratamiento sintomtico y se utilizarn sobre todo para el dolor radicular. La terapia

El paciente con lumbalgia

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fsica tambin puede estar indicada. En cuanto a la ciruga, se indicar exclusivamente ante la existencia de dficit neurolgico o dolor que persista durante ms de 3 meses y sea refractario a un tratamiento conservador adecuado.

Tratamiento de la estenosis del canal


En la estenosis del canal se utilizarn los frmacos ya mencionados, como analgsicos, AINE, antidepresivos tricclicos o inhibidores de la recaptacin de serotonina, solos o asociados a gabapentina. La terapia fsica tiene una eficacia probada en este trastorno. Se recomendar caminar e incluso bicicleta esttica para mejorar la condicin fsica, considerando la edad del paciente y los problemas osteoarticulares y cardiorrespiratorios asociados. Es importante la educacin postural en las actividades de la vida diaria. Las infiltraciones esteroideas facetarias y epidurales se utilizarn en procesos degenerativos, cuando exista dolor persistente moderado-intenso o irradiado a miembros inferiores. Las ortesis semirrgidas no tienen eficacia comprobada; en todo caso, su uso debe ser temporal. La ciruga slo est indicada ante una clnica incapacitante de pseudoclaudicacin neurgena, radiculopata o dolor persistente intenso, ya que existen un 30% de recurrencias y un 10% necesitan ser reintervenidos.

Tratamiento del dolor crnico


Slo en un 10% de los pacientes se cronifica la lumbalgia. Su tratamiento debe ser multidisciplinar, basndose en la restauracin funcional, y el manejo del dolor y del comportamiento. Los analgsicos se utilizarn a intervalos fijos, independientemente de la presencia de dolor, para facilitar el incremento gradual de la actividad. Los opiceos se limitarn a las exacerbaciones. No estn indicados en tratamientos de larga duracin, ni en pacientes con trastornos psicolgicos. Pueden ser tiles las asociaciones con gabapentina y/o antidepresivos tricclicos o inhibidores de la recaptacin de serotonina. Tambin se pueden utilizar los bloqueos nerviosos selectivos. Las terapias cognitivo-conductuales, las terapias educacionales o el ejercicio supervisado son las estrategias empleadas para restaurar la funcin.

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SECCIN III: OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO

CAPTULO

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Aplastamiento vertebral
Jos A. Riancho Moral

Muchas fracturas vertebrales son asintomticas y se ponen de manifiesto al efectuar un estudio radiolgico; otras se asocian a dolor, agudo e intenso, en caso de una fractura reciente, o de evolucin insidiosa si se trata de fracturas mltiples aparecidas a lo largo del tiempo. En cualquier caso, ante un paciente con fracturas vertebrales son tres las tareas a plantearse: a) controlar los sntomas; b) identificar la causa de la fractura; c) prevenir nuevas fracturas mediante un tratamiento causal adecuado. El dolor de las fracturas vertebrales se trata durante la fase aguda con analgsicos (a veces pueden ser necesarios los derivados opiceos) y reposo. En ocasiones pueden ser tiles los corss (cap. 29), o la aplicacin de procedimientos como la vertebroplastia o la cifoplastia (cap. 31). En las fracturas osteoporticas la ciruga est indicada en casos excepcionales de inestabilidad o lesin neurolgica. Una vez pasada la fase aguda, son tiles los programas de ejercicios de potenciacin de la musculatura abdominal y paraespinal. En este captulo nos referiremos sobre todo a la aproximacin diagnstica ante un paciente con fracturas vertebrales. sta ha de ser equilibrada, considerando las causas ms frecuentes, sin caer en los extremos de asumir que todos los aplastamientos son osteoporticos, ni en el opuesto de efectuar a todos los pacientes numerosas pruebas complementarias complejas en busca de enfermedades subyacentes. Desglosaremos la aproximacin a estos pacientes en varios apartados.

DIAGNSTICO DE LA FRACTURA
Aunque la observacin de una cifosis dorsal exagerada, o el dolor intenso de aparicin sbita en la columna, puede sugerir la existencia de fracturas vertebrales, el diagnstico definitivo exige la realizacin de una radiografa de la columna. Aunque no existe un criterio de fractura universalmente aceptado, la mayora de los autores estn de acuerdo en considerar que debe existir una prdida de altura del cuerpo vertebral de al menos un 20%. Las fracturas pueden afectar a la parte anterior de la vrtebra, produciendo un acuamiento (ms frecuente a nivel de la columna torcica); a la zona media, dando lugar a una vrtebra en dibolo o de pescado; o a la totalidad del cuerpo vertebral, quedando una vrtebra aplastada o en galleta. Los ndulos de Schmorl, pequeos hundimientos localizados de los platillos vertebrales bajo la presin de los discos, son a veces la primera manifestacin de la fragilidad vertebral. En ocasiones aparecen, sobre todo en las vrtebras torcicas, ligeros acuamientos anteriores de tipo degenerativo, que suelen afectar a varios cuerpos vertebrales y que no deben confundirse con las fracturas. Por otro lado, las vrtebras de los

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Figura 1. Fracturas osteoporticas tpicas. Varias vrtebras han perdido altura, en diferente grado, sobre todo en sus partes anterior y media. El muro posterior tiende a mantenerse preservado.

individuos que han padecido una enfermedad de Scheuermann pueden presentar irregularidades de los platillos y pequeas disminuciones de altura que han de distinguirse de los cambios osteoporticos.

TIEMPO DE EVOLUCIN
En muchos casos, la aparicin de la fractura viene marcada por la aparicin del dolor, que identifica el momento en que se produjo. Otras veces, resulta de ayuda la comparacin de las radiografas actuales con exploraciones anteriores del mismo paciente. Cuando eso no sea posible y sin embargo se desee establecer si las fracturas son recientes o antiguas, se puede recurrir a efectuar una gammagrafa sea o una resonancia magntica (RM). Algunos das despus de producirse la fractura aparece una hipercaptacin gammagrfica que suele mantenerse durante unos 6 meses. En el caso de las fracturas recientes, en la RM se observa un aumento de seal en las secuencias STIR y con saturacin grasa, consecuencia del edema acompaante a la fractura, que despus va desapareciendo.

DIAGNSTICO ETIOLGICO
Las causas ms frecuentes de las fracturas vertebrales son la osteoporosis, los traumatismos y los tumores. Otros procesos, como las infecciones, la enfermedad de Paget, la osteomalacia o los angiomas, son mucho ms raros como causa de fracturas. La radiologa simple es el primer paso en el diagnstico. La osteoporosis es un proceso difuso, de manera que, adems de la vrtebra aplastada, suele haber otras con alteraciones ms o menos acusadas. En ausencia de traumatismo, si slo existe una vrtebra fracturada, siendo el resto de la columna completamente normal, se debe sospechar la existencia de un tumor. El origen traumtico de las fracturas suele ser evidente por la anamnesis, que revela generalmente una cada desde la altura, o, en ocasiones, una convulsin que provoca la fractura por la contraccin muscular.

Aplastamiento vertebral

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Descartado el origen traumtico, el diagnstico diferencial se plantea esencialmente entre la osteoporosis y los tumores (en particular, las metstasis de tumores slidos y el mieloma). La historia clnica sistemtica y la exploracin fsica aportan informacin de mucha ayuda, y pueden revelar sntomas o signos sospechosos de una enfermedad neoplsica. La existencia de signos de lesin neurolgica obliga tambin a descartar un tumor u otra causa de aplastamiento, pues la afectacin neural es excepcional en la osteoporosis. En todo caso, aun cuando de la anamnesis y la exploracin no se obtengan datos sospechosos de enfermedad subyacente, antes de establecer el diagnstico de osteoporosis se deben realizar unas exploraciones complementarias bsicas para asegurar que la fractura es verdaderamente de origen osteoportico y, si es as, descartar que se trate de una osteoporosis secundaria a otro trastorno. Los anlisis a realizar en todos los casos incluyen: hemograma, VSG, perfil bioqumico (creatinina, transaminasas, LDH, fosfatasa alcalina, calcio y fsforo), proteinograma, hormonas tiroideas, elemental de orina y calciuria. En caso de sospecha de deficiencia de vitamina D, malabsorcin u osteomalacia, sern tiles adems las determinaciones de PTH y 25-hidroxivitamina D. En los varones y en las mujeres jvenes, en quienes es menos frecuente la osteoporosis primaria, pueden estar indicados otros estudios para descartar alteraciones hormonales del tipo del hiperparatiroidismo, el hipogonadismo y el hipercortisolismo. En caso de que la fractura se deba a osteoporosis primaria, es de esperar que todos esos anlisis revelen resultados normales y no es necesario efectuar otras exploraciones. Hay algunos datos clnicos y radiolgicos que deben ser considerados como signos de alarma. Se trata de hallazgos que, por ser infrecuentes en la osteoporosis, deben alertar sobre la posibilidad de un tumor u otra enfermedad subyacente (tablas I y II). En esos casos, puede ser necesario efectuar pruebas especiales de imagen. La TC y, sobre todo, la RM, son muy tiles si existe sospecha de tumor o infeccin y son obligados cuando haya lesin neurolgica. Las vrtebras fracturadas recientemente suelen aparecer hipointensas en las secuencias T1, con independencia de la etiologa. Sin embargo, las osteoporticas suelen ser isointensas en T2, mientras que las tumorales son hiperintensas. Tambin muestran hiperintensidad T2 los casos de osteomielitis y algunas fracturas traumticas. La existencia de una masa en las partes blandas adyacentes a la vrtebra fracturada es indicativa de tumor (o absceso). La gammagrafa sea puede revelar otros focos hipercaptadores en caso de metstasis de tumores slidos, pero suele ser normal en el mieloma. La biopsia sea puede confirmar el diagnstico en caso de metstasis, mieloma u osteomalacia.

DENSITOMETRA SEA
La densitometra no es imprescindible para establecer el diagnstico de osteoporosis, en caso de que ya se haya producido una fractura vertebral atraumtica y se hayan descartado otras enfermedades subyacentes. Sin embargo, aun as es recomendable la realizacin de la densitometra. Por un lado, ayuda a precisar el riesgo de nuevas fracturas; en segundo lugar, en algunos pacientes la evaluacin de la DMO en la cadera aporta informacin importante de cara a la

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Signos de alarma (su presencia obliga a descartar osteoporosis secundarias y otras causas de aplastamiento vertebral) Clnicos Varn menor de 65 aos o mujer menor de 55 Sntomas o signos de enfermedad subyacente (prdida de peso, diarrea, hepatomegalia, adenopatas, etc.) Signos de lesin neurolgica, radicular o medular Radiolgicos Aplastamiento por encima de T6 Una sola vrtebra afectada, siendo normales las dems Vrtebras afectadas muy numerosas Desaparicin de pedculos o lisis del cuerpo vertebral Analticos Alteraciones analticas

Tabla II. Causas de alteraciones analticas Anemia: tumor slido, mieloma, malabsorcin VSG elevada: mieloma, tumor slido Hipercalcemia: hiperparatiroidismo, tumor, hipertiroidismo Hipocalcemia: malabsorcin, osteomalacia Hipercalciuria: hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, idioptica Hipocalciuria: malabsorcin, osteomalacia Hipofosfatemia: malabsorcin, hiperparatiroidismo Fosfatasa alcalina elevada: malabsorcin, osteomalacia, metstasis, hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, enfermedad de Paget, fractura reciente, hepatopatas

seleccin del tratamiento; en tercer lugar, la determinacin basal de la DMO permite valorar posteriormente los cambios experimentados con el tratamiento. No obstante, hay que tener en cuenta que no todos los pacientes con fracturas vertebrales por fragilidad sea tienen osteoporosis segn se define por los criterios densitomtricos (esto es, ndice T inferior a -2,5). Por tanto, una densitometra normal no excluye que el aplastamiento se deba a fragilidad osteoportica. No obstante, el hallazgo de valores normales de DMO en un paciente con una fractura vertebral hace menos probable que la fractura sea debida a osteoporosis y obliga a un estudio exhaustivo para descartar otras causas de aplastamiento vertebral.

Aplastamiento vertebral

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SECCIN III: OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO

CAPTULO

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El paciente con fracturas perifricas


Jos A. Riancho Moral

Los pacientes con fracturas perifricas requieren tratamiento inmediato, que suele incluir el control del dolor, la reduccin de la fractura y la inmovilizacin, por medio de procedimientos ortopdicos o quirrgicos. Pero, aparte de esas medidas urgentes, el clnico debe plantearse si es necesaria alguna intervencin para prevenir fracturas futuras en otras localizaciones. No se debe olvidar la posibilidad (en especial cuando no exista antecedente de traumatismo importante) de que se trate de una fractura patolgica, secundaria a un tumor u otra lesin localizada del hueso. Si no hay datos sugerentes de que la fractura asiente sobre una lesin sea localizada previamente, las cuestiones que se plantean habitualmente son: Se trata de una fractura osteoportica? Se debe hacer una densitometra? Se debe poner tratamiento preventivo de nuevas fracturas? Si se administran anti-resortivos, cundo se debe iniciar el tratamiento?

FRACTURAS OSTEOPORTICAS Y NO OSTEOPORTICAS


Clsicamente, se han considerado como fracturas osteoporticas las de mueca y las de cadera pero, puesto que la osteoporosis es un proceso que afecta de manera ms o menos generalizada al esqueleto, cabe pensar que favorezca tambin la existencia de otras fracturas perifricas. Son varios los argumentos a favor de esta idea. Por un lado, hay una serie de fracturas cuya incidencia aumenta claramente en las personas ancianas, de manera paralela al incremento en la frecuencia de osteoporosis. As ocurre, adems de con las fracturas de cadera y mueca ya referidas, con las de la pelvis, difisis femoral, tobillo y hmero. Y la mayora de ellas aparecen tras traumatismos moderados. Por otro lado, en un amplio estudio epidemiolgico de mujeres mayores de 65 aos (SOF: Seeley et al, 1991) se comprob una relacin directa entre la densidad mineral sea (DMO) y el riesgo de fractura en las siguientes localizaciones: mueca, hmero, cadera, pelvis, pie, mano, costillas y clavcula. Sin embargo, no se encontr relacin entre masa sea y fracturas de tobillo, codo, dedos de las manos y macizo facial.

DENSITOMETRA EN LAS FRACTURAS PERIFRICAS


Considerados globalmente, los pacientes adultos y ancianos con fracturas de mueca tienen una DMO disminuida, en comparacin con los no fracturados de

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

igual edad, en una cuanta aproximadamente de 0,5 Z, si la DMO se mide en la columna o la cadera, o de 1 Z si se mide en el antebrazo. Ello es equivalente a una odds ratio de fractura en torno a 2 por cada disminucin de 1 Z en la DMO. En un estudio reciente efectuado en nuestro pas (Kanterewicz, 2002), se comprob una mayor frecuencia de osteoporosis densitomtrica (definida por el criterio de DMO: T < -2,5) en mujeres postmenopusicas con fractura de Colles que en controles de igual edad, tanto a nivel del antebrazo (60% frente al 35%), como de la columna lumbar (47 frente al 20%) o la cadera (19 frente al 6%). Como grupo global, los pacientes con fractura de cadera tienen una DMO en cadera 1 Z menor que los controles. La frecuencia de osteoporosis (T<-2,5) entre los pacientes con fractura de cadera es del orden del 50% (Kroger, 1999). Se ha estimado que las mujeres con fractura de cadera tienen un riesgo de sufrir una segunda fractura de cadera del 2-3% anual, como promedio, pero tambin en este subgrupo depende de la DMO, y en algunos estudios se han encontrado tasas anuales tan altas como del 13%. Por tanto, los pacientes con fracturas perifricas tienen una mayor frecuencia de osteoporosis densitomtrica que los individuos de igual edad que no han sufrido an una fractura. Por otro lado, hay que tener en cuenta que una DMO por encima de -2,5 T no necesariamente excluye la fragilidad sea; puede haber alteraciones de la microestructura del tejido no necesariamente acompaadas de una disminucin global de la masa sea. De hecho, la aparicin de la fractura ante un traumatismo leve es un marcador de poca resistencia sea, y el tener una fractura aumenta aproximadamente al doble el riesgo de sufrir posteriormente otras (con independencia de la DMO). En conclusin, no se puede responder hoy da de una manera categrica a la cuestin de si se debe hacer o no densitometra a todos los pacientes de edad avanzada (por ej., mayores de 55 aos), o con otros factores de riesgo de osteoporosis, que presentan una fractura perifrica. En algunas guas de prctica, de hecho se recomienda efectuar densitometra a todas las mujeres mayores de 65 aos (aunque an no se ha demostrado que un programa generalizado de cribado de esas caractersticas se traduzca en beneficios relevantes para el conjunto de la poblacin). Desde luego, los datos de la densitometra mejoran la capacidad de prediccin del riesgo de futuras fracturas. La decisin acerca de realizarla o no debe tomarse teniendo en cuenta dos elementos: la disponibilidad de la densitometra y las intenciones de tratamiento. En nuestra opinin, la prueba debera realizarse siempre si se considera la posibilidad de administrar tratamiento con frmacos anti-resortivos potentes, mientras que no sera imprescindible si de antemano se decide limitar el tratamiento a medidas generales. La conveniencia de efectuar la densitometra (salvo en caso de que, adems, existan fracturas vertebrales diagnsticas de osteoporosis) viene sealada por el hecho de que en varios estudios de tratamiento con anti-resortivos se ha observado un beneficio limitado en pacientes con valores de DMO normales.

INDICACIN DEL TRATAMIENTO


Como hemos sealado, las fracturas perifricas que ocurren en ausencia de traumatismo importante son un marcador de fragilidad sea y riesgo de sufrir nue-

El paciente con fracturas perifricas

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vas fracturas. Adems, a menudo la fractura provocar una cierta limitacin de la movilidad, lo que a su vez representa un factor acelerador de la prdida de masa sea. Por tanto, es necesario intentar reducir en lo posible ese riesgo de nuevas fracturas. La actuacin del mdico debera incluir al menos las siguientes tareas: 1. Despistaje de factores de riesgo de osteoporosis, mediante anamnesis y analtica bsica (ver cap. 22). 2. Recomendacin de medidas generales de tratamiento: evitar cadas, ejercicio, ingesta adecuada de calcio y aporte de vitamina D. En particular, en los ancianos ser casi siempre necesario administrar suplementos de calcio y vitamina D para asegurar un aporte suficiente de estos elementos. 3. En algunos pacientes puede estar indicado adems el uso de frmacos antiresortivos potentes (bisfosfonatos, etc.). Entre ellos desde luego se incluyen, aunque no exclusivamente: a) los que tengan factores de riesgo de osteoporosis importantes (por ej., tratamiento con corticoides, hipogonadismo, etc.); y b) los que hayan tenido otras fracturas osteoporticas. En esos casos, u otros en los que se plantee la posibilidad de tratamiento con frmacos potentes, se debera hacer una densitometra. Esta prueba puede, adems, identificar algunos pacientes de alto riesgo de nuevas fracturas (DMO muy baja), en ausencia de factores clnicos de riesgo. La decisin definitiva sobre la instauracin del tratamiento debera surgir del anlisis conjunto de los datos clnicos y densitomtricos (ver caps. 43 y 44). En la figura 1 se plantea un posible esquema de actuacin.

EMPLEO DE ANTI-RESORTIVOS EN PACIENTES CON FRACTURAS RECIENTES


Durante el proceso de curacin de las fracturas se produce una unin inicial de los fragmentos por un tejido que despus es destruido por los osteoclastos, como paso previo para la aposicin final del hueso laminar nuevo. Por ello, en ocasiones se ha planteado la posibilidad de que el tratamiento antiresortivo, inhibidor de la actividad osteoclstica, pudiera interferir con la consolidacin de las fracturas. De hecho, en algunos modelos animales se ha comprobado que, efectivamente, los bisfosfonatos retardan la remodelacin final del callo de fractura. Sin embargo, ello no parece tener consecuencias clnicas puesto que, al mismo tiempo, aumentan el grado de calcificacin del callo y del hueso adyacente, de manera que la resistencia del tejido no se modifica o incluso, en algn caso, se incrementa. Por tanto, en pacientes que sufran una fractura mientras estn recibiendo frmacos anti-resortivos, no es necesario suspender stos, y parece seguro utilizar dichos frmacos en la fase inmediata tras la fractura, al menos a las dosis habitualmente empleadas en el tratamiento de la osteoporosis (Fleisch, 2001). Por otro lado, los bisfosfonatos tampoco parecen afectar negativamente a la evolucin de las prtesis de cadera o rodilla.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Fractura perifrica Traumatismo importante? S < 55 aos Factores de riesgo o fracturas previas? No S No Descartar osteoporosis secundaria y otras causas de fractura > 55 aos Medidas generales Ca/Vit D Considerar antiresortivos? S No necesita prevencin
Figura 1.

No Datos clnicos

Medidas generales

Densitometra

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SECCIN III: OSTEOPOROSIS. CLNICA Y DIAGNSTICO

CAPTULO

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El paciente con dolores mltiples


Jos Manuel Olmos

La presencia de dolores mltiples es una queja frecuente en los pacientes que acuden a nuestras consultas. Las causas que pueden originarlos son muy numerosas aunque podemos sistematizarlas en cuatro grandes apartados: dolor de origen seo, muscular, articular o neuroptico (tabla I). La edad y sexo del paciente pueden ayudarnos en la evaluacin inicial de la enfermedad. Algunos procesos son ms frecuentes en personas de edad avanzada (polimialgia reumtica, metstasis seas) mientras que otros suelen aparecer en edades medias de la vida (fibromialgia, enfermedades difusas del tejido conjuntivo [EDTC]). Hay entidades que tienen una especial predileccin por el sexo femenino (fibromialgia, sndrome de fatiga crnica, depresin, EDTC). Si los dolores son de larga evolucin es poco probable que la causa sea un tumor maligno y habr ms bien que pensar en procesos inflamatorios crnicos, procesos degenerativos o en cuadros funcionales. La presencia de fiebre y la repercusin general hablara a favor de un proceso inflamatorio o cncer. Por otra parte, a pesar de que las caractersticas clnicas del dolor muscular, articular u seo, pueden ser similares, hay una serie de datos que nos pueden orientar hacia el origen del mismo. El dolor articular, por definicin, afecta a la propia articulacin y al tejido periarticular, aumentando con la movilizacin y con la deambulacin en las zonas que soportan carga. Puede ir acompaado adems, por signos inflamatorios. El dolor muscular suele ser profundo, mal localizado, y suele empeorar con el ejercicio. El dolor seo, segn la causa, puede ser mejor o peor localizado y modificarse o no con el reposo. Las pruebas analticas complementarias (autoanticuerpos, estudios de imagen, etc.) dependern de los hallazgos iniciales. Puesto que el captulo pertenece a un libro sobre trastornos del metabolismo mineral y seo, nos centraremos en la causas de dolor generalizado de esta naturaleza, aunque despus completemos la visin del problema con unas consideraciones sobre los otros tipos de motivos.

DOLOR GENERALIZADO DE ORIGEN SEO


Las enfermedades seas capaces de cursar con dolor generalizado pueden pertenecer a uno de estos dos tipos: enfermedades seas metablicas y enfermedades tumorales.

Enfermedades seas metablicas


De las denominadas enfermedades metablicas seas, la que caractersticamente puede determinar dolores seos generalizados es la osteomalacia. Se con-

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Causas de dolores multiples seas Osteopatas metablicas . Osteomalacia . E. Paget poliosttica . Hiperparatiroidismo Osteopatas tumorales . Metstasis seas . Mieloma Articulares Poliartritis - Infecciones . Bacterianas . Vricas . Otras infecciones - Postinfecciosas . Fiebre reumtica . Sd. de Reiter . Infecciones entricas - Espondiloartropatas seronegativas . E. anquilosante . Artritis psorisica . Enfermedad inflamatoria intestinal - Enfermedades difusas del tejido conjuntivo . Artritis reumatoide . Lupus eritematoso sistmico . Vasculitis . Esclerodermia . Polimiositis . Enfermedad de Still . Sd. de Sjgren . Sd. de Behet . Policondritis recidivante - Artritis por microcristales - Otras enfermedades sistmicas . Sarcoidosis . Fiebre M. Familiar . Cncer Artrosis Bursitis y tendinitis mltiples Musculares y de partes blandas Fibromialgia Sndrome de fatiga crnica Depresin Polimialgia reumtica Miopatas inflamatorias y metablicas Hipotiroidismo Neuropticas

sidera que tambin puede hacerlo en alguna medida la osteopata hiperparatiroidea, aunque este extremo puede ser discutible. La enfermedad de Paget, ms que dolor generalizado, puede producir dolor en varias localizaciones cuando es de distribucin poliosttica, pero no es habitual que el enfermo lo refiera as. Por ltimo, la osteoporosis no es nunca causa de dolor generalizado, ya que en s misma es asintomtica, y nicamente determina dolor cuando se complica con una fractura. En la osteomalacia el dolor es sordo, y se localiza fundamentalmente en la columna lumbar y parte alta de las piernas, exacerbndose con la bipedestacin, lo que puede dificultar la deambulacin. En la exploracin se despierta dolor con la presin (tpicamente en la parrilla costal) o a la percusin (tibia). Es posible que se aada dolor muscular, ya que con frecuencia cursa con una miopata proximal, que contribuye al trastorno de la marcha. La asociacin de aplastamientos vertebrales torcicos justificara la aparicin de dolor en esta localizacin. El diagnstico de la osteomalacia suele ser difcil, porque su baja prevalencia hace que se piense poco en ella. La clnica referida (asociacin de manifestaciones seas y musculares), la elevacin de la fosfatasa alcalina, sobre

El paciente con dolores mltiples

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todo si se acompaa de una tendencia a la hipocalcemia y la hipofosfatemia (especialmente sta), y la presencia de las manifestaciones propias de las situaciones que la causan (anciano confinado en su domicilio muy propio de los enfermos neurolgicos crnicos- , malabsorcin), deben poner en la pista. De la enfermedad de Paget merece tenerse en cuenta que, incluso con ms frecuencia que el dolor propiamente seo (dolor osteocopo), produce dolor articular, por determinar la artrosis de las articulaciones vecinas a la zona afecta. Tambin puede producir dolor por compresin neurolgica. La sospecha diagnstica por el cuadro clnico es difcil si la enfermedad no cursa con deformidad. En cambio, la comprobacin de una fosfatasa alcalina elevada debe hacer pensar en el diagnstico, y, si se dispone de una imagen radiogrfica, ste suele hacerse sin dificultad. El hiperparatiroidismo difcilmente puede sospecharse si los estudios analticos no han objetivado una hipercalcemia. En cualquier caso, y pese a su frecuencia, rara vez es causa de dolor seo generalizado.

Enfermedades seas tumorales


Las enfermedades seas tumorales causantes de dolor generalizado son las metstasis seas y las hemopatas malignas con infiltracin medular. Las metstasis seas son causa de un dolor de inicio insidioso (salvo que se desarrolle una fractura), curso progresivo y corta evolucin (la presencia de dolores de aos de evolucin lo hace poco probable). Es una situacin propia de pacientes que se encuentran al menos en la edad media de la vida. El dolor no guarda relacin con la actividad fsica y empeora por la noche, llegando a despertar al enfermo. En general, los pacientes no suelen encontrar una postura en la que desaparezca o mejore el dolor, que suele ser rebelde a los analgsicos habituales. Puede ir acompaado de otras manifestaciones sistmicas -fiebre, sndrome general- y locales, segn el tumor primario. La causa ms frecuente de metstasis sea en el hombre es el carcinoma de prstata, y en la mujer, el cncer de mama. En ambos sexos, la segunda causa de metstasis sea por orden de frecuencia es el cncer de pulmn. Otros tumores que metastatizan en el hueso son los del rin, tiroides y del tubo digestivo. Los pacientes con metstasis seas pueden tener anemia, aumento de la VSG y alteracin de las pruebas de funcin heptica. La radiologa puede revelar lesiones blsticas, lticas o mixtas y se localizan con ms frecuencia en el esqueleto axial. Las metstasis seas son detectables gammagrficamenta antes que de forma radiolgica. De las enfermedades hematolgicas causantes de dolor generalizado, seguramente el mieloma mltiple es la ms frecuente. Al igual que suceda en las metstasis seas, suele ser sordo, empeora por la noche, puede aumentar con el movimiento y ser rebelde a los analgsicos habituales. La edad, la presencia de anemia y la VSG elevada, sobre todo si se aade hipercalcemia o insuficiencia renal, deben hacer sospechar el diagnstico. En el mieloma la gammagrafa sea casi siempre es negativa.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

OTRAS CAUSAS DE DOLOR GENERALIZADO Dolor articular


La afectacin poliarticular puede ser la responsable de la aparicin de dolores mltiples. Las causas de dolor poliarticular son muy numerosas (tabla I), lo que exige un diagnstico diferencial amplio al que ayudan datos recogidos en la anamnesis y la exploracin (datos de inflamacin y perfil de dolor inflamatorio en las artritis; deformidades y perfil mecnico en la artrosis). Un proceso artrtico causante de dolor generalizado suele corresponder a una enfermedad sistmica, pero si es de comienzo reciente debe descartarse un origen infeccioso, especialemente viral. Las manifestaciones acompaantes son definitivas en la orientacin del cuadro (exantemas, Raynaud, sndrome seco, lceras bucales o nasales, etc.). Tambin es til conocer la historia farmacolgica del paciente. El hemograma, la VSG, la PCR, los signos analticos de afectacin sistmica (sedimento) y la serologa reumtica (ANA, FR) e infecciosa (estreptococo, parvovirus, virus de las heptitis B y C), pueden ser definitivos en la orientacin diagnstica, aun cuando la serologa debe restringirse a los casos con sospecha fundada.

Dolor muscular y de partes blandas


Tanto las miopatas inflamatorias (polimiositis, dermatomiositis) como las endocrino-metablicas (disfuncin tiroidea, miopatas enzimticas) pueden ser dolorosas. La debilidad muscular es, en general, un dato caracterstico de estas enfermedades. Esta posibilidad diagnstica obliga a indagar sobre la relacin de la sintomatologa con la actividad fsica, a buscar signos especficos (eritema heliotropo, ppulas de Gottron, manifestaciones de hipotiroidismo, etc.), y a solicitar inicialmente determinaciones de enzimas musculares, autoanticuerpos, datos de la actividad inflamatoria y hormonas tiroideas. La polimialgia reumtica es una enfermedad que, como indica su nombre, ha sido frecuente incluir entre las enfermedades musculares, aun cuando hoy se defienda su naturaleza articular. En cualquier caso, su semiologa justifica el nombre, ya que los enfermos refieren un dolor muscular difuso que se localiza preferentemente en las cinturas escapular y pelviana, con sensacin de rigidez. Aunque el dolor dificulta la exploracin de la fuerza muscular, no existe disminucin real de la misma. La clnica referida, si se da en una persona de edad avanzada, debe hacer pensar en este diagnstico, que se ver apoyado por la comprobacin de una VSG acelerada con aumento de reactantes de fase aguda (PCR) y, seguramente, anemia. No debe olvidarse valorar en estos pacientes la coexistencia de una arteritis temporal. Finalmente, la fibromialgia es una entidad discutida, prototipo de los reumatismos de partes blandas, que es probablemente la causa ms frecuente de dolor generalizado. Se caracteriza, efectivamente, por un dolor corporal difuso -objetivable por la presencia de mltiples puntos dolorosos a la presin digital- que se exacerba con la actividad fsica, el fro y la humedad, y que con frecuencia se acompaa de trastornos del sueo, depresin, astenia, cefalea y otros sntomas funcionales. No hay signos biolgicos de inflamacin (la VSG y la PCR son normales), ni de lesin muscular (tambin las enzimas son normales) y el diag-

El paciente con dolores mltiples

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nstico se basa en la presencia de al menos once puntos dolorosos a la presin positivos de los 18 recomendados en la exploracin fsica (figura 1).

Dolor psicgeno
Manifestaciones similares a las de la fibromialgia pueden verse en el sndrome de fatiga crnica (astenia, dolor farngeo, febrcula, adenopatas) y la depresin, con las que clnicamente se solapa. De hecho, uno de los aspectos que debe investigarse ante un dolor generalizado no explicado mediante las oportunas preguntas en la anamnesis es la existencia de un componente depresivo. Probablemente tenga un componente psicgeno un cuadro de dolores generalizados, en general referidos a las articulaciones, que con frecuencia es motivo de consulta por mujeres que se encuentran en la postmenopausia inmediata y para el que no se encuentra ningn sustrato orgnico. Dichas mujeres suelen ser enviadas a consultas especializadas con el diagnstico errneo de osteoporosis.

Dolor neuroptico
Dolores generalizados pueden, en ocasiones, ser referidos por pacientes con neuropatas perifricas dolorosas de tipos polineurtico y multineurtico. Las caractersticas del dolor (quemante, con sensacin de pinchazos, etc.) y, sobre todo, la distribucin, suelen poner en la pista diagnstica. sta suele ser simtrica y distal, pero puede ser proximal, y a veces muy extensa, afectando al tronco. No deben olvidarse los dolores talmicos, que pueden afectar a extensas zonas del organismo, aunque de nuevo su carcter suele sugerir el diagnstico.

Dolor por causas mltiples coincidentes


Finalmente, no debe dejar de mencionarse la posibilidad de que coincidan diversos procesos de-terminantes de dolor de distintas naturaleza y localizacin, dando lugar a una situacin de mltiples quejas por el enfermo. No es infre-

Figura 1. Localizacin de los puntos dolorosos a la presin en la fibromialgia.

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cuente la paciente con aplastamientos vertebrales, artrosis en las manos y tendinitis en uno o los dos hombros.

BIBLIOGRAFA
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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Factores de riesgo de osteoporosis y fracturas


Jos Luis Hernndez Hernndez

Un factor de riesgo de osteoporosis puede definirse como aquella variable, estado o condicin asociado con un mayor riesgo de padecer la enfermedad, y sobre todo una de sus consecuencias determinantes: la fractura. La probabilidad individual de padecer una fractura osteoportica est condicionada por mltiples factores. De hecho, cada localizacin especfica de fractura tiene un perfil de factores de riesgo determinado. Generalmente no actan de forma aislada, sino que es la combinacin de varios de ellos lo que aumenta significativamente el riesgo de fractura y puede ser til para seleccionar a individuos a los que realizar una densitometra sea e incluso para decidir el inicio del tratamiento farmacolgico. Los factores de riesgo clnicos ms slidamente relacionados con la osteoporosis y las fracturas se muestran en la tabla I. Por su inters en la prctica diaria, comentaremos alguno de ellos con mayor detenimiento, agrupndolos en dos categoras: factores que originan un aumento de la fragilidad sea y aquellos relacionados con las cadas.

FACTORES ASOCIADOS A LA FRAGILIDAD SEA Edad y sexo


El principal marcador de riesgo para la fractura de cadera es la edad, siendo el riesgo un 50% mayor en la mujer que en el varn. En los distintos estudios existe discordancia en atribuir a la edad un determinado riesgo relativo (RR) de osteoporosis y fractura. En el estudio SOF se pudo comprobar que por cada 10 aos de incremento en la edad, el riesgo de fractura de cadera aumenta 2,9 veces. En una revisin reciente (Kanis, 2002) se establece que la probabilidad a 10 aos de cualquier fractura osteoportica (antebrazo, hmero, vertebral o de cadera) aumenta 8 veces en las mujeres y 5 veces en los varones al pasar de los 45 a los 85 aos. El riesgo de fractura de cadera aumenta 13 veces entre los 60 y los 80 aos, mientras que la DMO desciende slo lo suficiente como para ser responsable del incremento en el riesgo de fractura al cudruplo. La mujer es el grupo poblacional ms susceptible de padecer osteoporosis, principalmente en los aos cercanos y posteriores a la menopausia. La prevalencia es de 15-20:1 respecto al hombre. A partir de los 50 aos la tasa de incidencia de fractura de cadera es mayor en la mujer que en el varn en una relacin 3:1.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Factores de riesgo de osteoporosis y fractura (Gua SEIOMM 2002) Factores Tipo de fractura Riesgo relativo (IC 95%) Nivel de evidencia

Factores de riesgo seo 2 fracturas vertebrales previas Descenso DMO (por cada DE)* 1 2 fracturas vertebrales previas Historia materna fractura fmur Sedentarismo Cualquier fractura a edad > 50 aos Edad (cada 5 aos) Estatura (a los 25 a., por cada 6 cm) Consumo elevado de protenas Hbito de fumar

Fractura vertebral Fractura del fmur Fractura vertebral Fractura vertebral Fractura del fmur Fractura del fmur Fractura del fmur Fractura del fmur Fractura del fmur

11,8 (5,1-22,6) 3,8 a 5,8 (2,2-9,5)** 1,6 (1,3-1,9) 3,6 (2,5-5,2) 1,8 (1,2-2,7) 1,7 (1,2-2,4) 1,5 (1,1-2,0) 1,4 (1,2-1,6) 1,3 (1,1-1,5)

1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 1b 2a

Fractura previa del antebrazo Factores de riesgo de cadas Uso prolongado de benzodiazepinas Incapacidad para levantarse de una silla Frecuencia cardaca > 80 lpm Factores protectores Consumo de alcohol, 5 a 7 dosis/semana*** Ejercicio fsico moderado Ejercicio fsico intenso

Fractura del fmur o 1,2 (1,0-1,4) Fractura del antebrazo Fractura del fmur 1,1 hasta 2,0 (1,0-2,5) segn edad Fractura del antebrazo 2,5 (1,8-3,7)

2b

Fractura del fmur Fractura del fmur Fractura del fmur

1,6 (1,1-2,4) 1,7 (1,1-2,7) 1,7 (1,1-2,0)

1b 1b 1b

Fractura vertebral Fractura del fmur Fractura del fmur

0,6 (0,5-0,9) 0,6 (0,4-0,8) 0,6 (0,4-0,8)

2b 2a 2a

Algunos factores pueden afectar simultneamente al metabolismo seo y el riesgo de cada. *Diversas estimaciones; ** vara en diferentes reas medidas; *** en edad superior a 50 aos DMO: densidad mineral sea

Variables antropomtricas
El peso corporal es un importante factor de riesgo de osteoporosis. Varios estudios han sealado que un peso menor o igual a 57 kg se asocia a un mayor riesgo de fractura, especialmente de cadera. Una talla baja tambin se ha implicado como factor de riesgo de fractura osteoportica, as como un IMC menor de

Factores de riesgo de osteoporosis y fracturas

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19 kg/m2. Por otro lado, las mujeres con un menor contenido de grasa corporal presentan una menor DMO.

Densidad mineral sea


La DMO es la variable aislada que mejor predice el riesgo de fractura osteoportica en la mujer posmenopusica. El riesgo de fractura aumenta aproximadamente al doble por cada desviacin estndar de disminucin de la DMO medida por DEXA. Este riesgo vara en funcin de la tcnica empleada (ver cap. 16), de la localizacin y del tipo de fractura. En el caso de la fractura vertebral, el riesgo aumenta 1,8 veces por cada desviacin estndar de disminucin de la DMO en el cuello femoral.

Fractura osteoportica previa


Independientemente del valor de la DMO medido por DEXA, la presencia de una fractura previa por fragilidad aumenta el riesgo de nuevas fracturas entre 1,5 y 9,5 veces, dependiendo de la edad, el nmero de fracturas previas y su localizacin. As, el riesgo de fractura de cadera se duplica en caso de una fractura previa (de cadera, vertebral o de antebrazo). De forma global y para cualquier localizacin, el riesgo de fractura de un individuo con una fractura osteoportica previa, es de 2,2 veces mayor que la de un individuo sin dicho antecedente. La presencia de mltiples fracturas previas incrementa an ms el riesgo de fractura subsiguiente. Independientemente del valor de DMO, el riesgo de fractura osteoportica es 12 veces mayor en presencia de dos o ms fracturas vertebrales previas. Por tanto, la radiografa vertebral combinada con la determinacin de la DMO permite establecer un patrn de riesgo de fractura mejor que el conseguido con cada tcnica por separado. Por ejemplo, una mujer osteoportica de 50 aos tiene el triple de riesgo de fractura de cadera que la poblacin general de su edad. Sin embargo, si adems tiene una fractura previa, su riesgo es 5 veces mayor.

Antecedente familiar de fractura


Este factor se ha relacionado principalmente con la fractura de cadera. Dado que la influencia gentica sobre el riesgo de osteoporosis es multifactorial, no slo debe considerarse el antecedente de fractura de cadera en familiares de sexo femenino (madre y abuela), sino tambin en familiares varones de primero y segundo grados.

ndices bioqumicos y riesgo de fractura


Aisladamente, la utilidad de los marcadores bioqumicos de remodelado en la prediccin de la prdida de masa sea es escasa. Sin embargo, dado que el aumento del recambio, con independencia de su efecto sobre la masa sea, es por s mismo un factor de riesgo de fractura, algunos estudios recientes sugieren que una aproximacin combinada con DMO y marcadores de recambio (especialmente el CTX en orina) predice mejor el riesgo de fractura en la mujer posmenopusica que la simple medicin de la DMO. Sin embargo esta sigue siendo una cuestin controvertida.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Ejercicio fsico
El estudio SOF mostr una asociacin significativa entre el nivel de actividad fsica y la fractura de cadera, aun despus de ajustar para otros factores de riesgo conocidos para esta fractura. As, las mujeres sedentarias tienen de un 20% a un 40% ms de riesgo de fractura de cadera que las mujeres que realizan una actividad fsica ligera (2-4 horas de ejercicio semanales).

FACTORES DE RIESGO DE CADAS


Los datos sobre este tipo de factores proceden en su mayora de estudios prospectivos como el EPIDOS, el cual confirm la importancia de alguno de ellos, como los defectos visuales y las alteraciones neuromusculares, en el riesgo de cadas. Estos factores se asocian principalmente con la fractura de cadera y se han descrito entre otros los siguientes: Inestabilidad o alteracin del equilibrio en la exploracin fsica IMC bajo (<19 kg/m2) Antecedente de cada reciente (en el ltimo ao): una cada lateral incrementa 6 veces el riesgo de fractura de cadera en relacin con una cada en otra direccin Deterioro cognitivo o demencia Uso de sedantes Defectos visuales Alteraciones neuromusculares: la incapacidad para levantarse de una silla sin ayuda, para estar de pie al menos durante 4 horas al da, o para dar paseos se asocian con un incremento del riesgo. Enfermedades o condiciones asociadas con riesgo de cadas: enfermedad de Parkinson, alcoholismo y vrtigo, entre otros.

APLICACIN DE LOS FACTORES DE RIESGO A LA PRCTICA CLNICA


Al igual que en el caso de las enfermedades cardiovasculares, en la valoracin del riesgo de fractura osteoportica se postula una aproximacin basada en la consideracin de varios factores de riesgo. Se ha sealado que la probabilidad de fractura a 10 aos puede ser el ndice ms til para valorar el riesgo de esta complicacin de la osteoporosis. Las tablas ms empleadas valoran esta probabilidad en funcin de la edad y la DMO. Una de estas tablas para calcular el riesgo de fractura de cadera puede consultarse en http://apps.sbgh.mb.ca/fracture. Tambin se han desarrollado varias escalas pronsticas. Su limitacin ms importante es la falta de validacin y generalizacin. Una de estas escalas es la propuesta por la NOF, que emplea los denominados top five, factores de riesgo clnicos. Se ha sugerido que cinco factores histricos son los de mayor importancia en la mujer posmenopusica blanca. Se han elegido porque son relativamente comunes y fciles de identificar en la prctica clnica y algunos autores han propuesto su uso para decidir a quin y cundo se debe evaluar la DMO. Estos cinco factores son la edad, el antecedente de fractura a partir de los 40 aos, el antecedente de fractura en un familiar de primer grado, el hbito tabquico activo y un peso corporal < 57,6 kg. En general, estas escalas tienen una sensibilidad aceptable, pero especificidad y valor predictivo positivo bajos.

Factores de riesgo de osteoporosis y fracturas

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En Internet estn disponibles algunas de estas herramientas para su uso en la prctica clnica. En la pgina http://www.tarozzi.net/cadarette.html se pueden encontrar las calculadoras relacionadas con el riesgo de osteoporosis, fracturas e indicacin de densitometra sea, basadas en los ndices NOF, ORAI, SCORE y OSIRIS. En http://osteoed.org/tools/index.html se pueden manejar calculadoras y herramientas sobre osteoporosis y factores de riesgo basadas en ndices como el FRACTURE que, adems, permite la descarga en formato PDA.
Tabla II. ndice FRACTURE para el clculo del riesgo de fractura en mujeres posmenopusicas mayores de 65 aos* Cuestiones Cul es su edad? < 65 aos 6569 aos 7074 aos 7579 aos 8084 aos 85 aos Ha tenido una fractura despus de los 50 aos de edad? S No/No lo sabe Su madre ha tenido fracturas despus de los 50 aos de edad? S No/No lo sabe Su peso es 57 kg? S No Es fumador/a activo? S No Necesita usar los bazos para levantarse de una silla? Si No/No lo sabe Si tiene hecha una determinacin de la DMO responda a la siguiente cuestin: cul es el ndice T en cadera total? T 1 T entre 1 y 2 T entre 2 y 2,5 T <2,5 Puntuacin

0 1 2 3 4 5 1 0 1 0 1 0 1 0 2 0

0 2 3 4

* En la poblacin femenina norteamericana, un ndice 4 (sin determinar la DMO) indica un riesgo absoluto de fractura no vertebral a 5 aos cercano al 20% y > 7% de fractura vertebral. Si se incluye la DMO, un ndice 6 predice un riesgo absoluto de fractura no vertebral a 5 aos cercano al 15% y > 3% de fractura vertebral. En la poblacin francesa femenina, un ndice superior a 4 sin incluir la DMO (o superior a 7, incluyndola) se asoci a un riesgo de fractura de cadera del 8% a los 4 aos.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

FRACTURE es uno de los ndices ms empleados en el clculo del riesgo absoluto de fractura a 5 aos, en mujeres posmenopusicas mayores de 65 aos, no tratadas con frmacos antirresortivos. Permite el clculo del riesgo de fractura basado en factores clnicos, independientemente del valor de DMO o incluyendo ste. No se recomienda el empleo de este ndice en varones o en pacientes con osteoporosis secundaria. En Espaa, la SEIOMM recomienda la prctica de una densitometra sea, en mujeres posmenopusicas, en cualquiera de los siguientes casos: presencia de anomalas radiolgicas vertebrales sugerentes de desmineralizacin, fractura osteoportica previa (vertebral, femoral, Colles), tratamientos prolongados con glucocorticoides, insuficiencia ovrica prolongada, historia de trastorno nutricional grave, hiperparatiroidismo primario o en cualquier paciente que consulta por tener riesgo de osteoporosis o con varios factores de riesgo de la enfermedad.

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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida


Beatriz Oliveri, Carlos Mautalen

La prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida puede repartirse en cuatro perodos: 1) Durante la niez y adolescencia se pueden tomar medidas para optimizar la masa sea pico que est genticamente programada, fundamentalmente a travs de la nutricin y el ejercicio. 2) Durante la edad adulta, una vez obtenida la masa sea pico, lo importante es evitar factores secundarios, relacionados principalmente con la absorcin de los alimentos, la irregularidad de los ciclos menstruales o el uso de medicamentos que puedan disminuir esa masa sea pico. 3) En la menopausia, se deben tomar medidas activas si sta aparece a una edad precoz, antes de los 45 aos. En la menopausia normal, asegurar una ingesta de calcio y actividad fsica adecuadas. 4) En el envejecimiento, se deben mantener niveles adecuados de vitamina D e ingesta de calcio, actividad fsica regular y adoptar medidas ambientales que protejan al anciano de sufrir cadas.

INFANCIA Y ADOLESCENCIA
Cuanto mayor sea la masa sea pico, mayor ser el capital seo con que un individuo se enfrenta a la prdida postmenopusica y el envejecimiento. Los factores fundamentales para optimizarla son el ejercicio y la nutricin.

Ejercicio
La carga mecnica sobre el esqueleto en crecimiento a travs de la actividad fsica es un factor fundamental para determinar cunto calcio se deposita en el esqueleto. Las actividades de carga y alto impacto (ftbol, baloncesto, voley, hockey, rugby, danza, atletismo) estn asociados con una mayor masa sea y cambios en las dimensiones del hueso que proveen mayor resistencia sea. La respuesta es tanto mayor cuanto mayor es el impacto, sobre todo en la etapa prepuberal. Las actividades que no tienen el estmulo de la gravedad (natacin, ciclismo), van asociadas con un mejor control neuromuscular y mayor masa muscular, pero no con aumento de masa sea. Sin embargo, en la etapa puberal debe evitarse el ejercicio excesivo, que puede inducir trastornos del ciclo menstrual, incluso perodos de amenorrea, que disminuyan los beneficios de la actividad fsica por el hipoestrogenismo asociado.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Nutricin
La cantidad de hueso acumulado en el esqueleto durante el crecimiento es dependiente en cierta medida del calcio de la dieta, de modo que las deficiencias marcadas del mismo durante la formacin esqueltica podran afectar a la masa sea pico. Se recomienda una ingesta de calcio diaria entre 800 y 1.200 mg en la etapa prepuberal y de 1.000-1.500 mg en la puberal, la cual se puede lograr fundamentalmente promoviendo una adecuada ingesta de lcteos. Se han realizado estudios para evaluar la utilidad de los suplementos de calcio sobre la masa sea. Se puede concluir que, en general, los suplementos tienen mayor efecto en la etapa prepuberal y en aquellos individuos con ingestas espontneas de calcio bajas. Sin embargo, en la mayora de los casos, al suspender este suplemento no se mantiene el efecto beneficioso del mismo.

Situaciones de riesgo
La adolescencia es un perodo fundamental para la ganancia sea (aproximadamente el 50% de la masa sea pico se obtiene en ella) pero tambin es una etapa de gran vulnerabilidad, pues diversas enfermedades y estilos de vida pueden afectar negativamente a los procesos fisiolgicos normales. Entre las situaciones de riesgo se encuentran: la anorexia nerviosa, la amenorrea asociada al ejercicio, la pubertad retrasada, la enfermedad celaca y la administracin de corticosteroides.

EDAD ADULTA
En trminos generales, una vez que se ha llegado a la masa sea pico en la tercera dcada, la misma se mantiene sin grandes cambios hasta la pre-menopausia en la mujer y, posiblemente, hasta cerca de los 60 aos en el hombre. En general, si se sigue una dieta normal y se hace una actividad fsica normal, la masa sea no sufre alteraciones. Sin embargo, hay una serie de enfermedades que pueden afectarla y que comentaremos a continuacin.

Enfermedades que afectan a la nutricin


Entre stas podemos mencionar, por su frecuencia cada vez mayor, la enfermedad celaca. Estos pacientes tienen una importante disminucin de la masa sea ya en el momento en que se efecta el diagnstico. Si bien el tratamiento con la dieta sin gluten produce una recuperacin muy importante, los pacientes permanecen con una masa sea por debajo de lo normal. Se debe alertar al paciente sobre la adopcin de medidas preventivas, especialmente al comienzo de la menopausia. La iletis de Crohn es otra enfermedad que se caracteriza por afectar a la masa sea por s misma o, muchas veces, por la ingesta de corticoides. La anorexia nerviosa puede presentarse nuevamente en la vida adulta, especialmente en aquellas pacientes que hayan tenido episodios anorxicos durante la adolescencia, causando una disminucin de la masa sea.

Prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida

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Enfermedades hormonales
Las afecciones que alteran los ciclos menstruales, especialmente las que producen perodos de amenorrea prolongados, causan disminucin de la masa sea. Otras enfermedades hormonales que afectan al esqueleto son el hiperparatiroidismo y el hipertiroidismo. En ambos casos, una vez curada la endocrinopata, la masa sea tiende a aumentar, pero en la mayora de los pacientes no vuelve a valores normales, lo que conlleva un riesgo de fracturas por fragilidad sea durante la ltima etapa de la vida.

Frmacos
En todo paciente tratado con corticoides durante periodos prolongados es imprescindible el control de la masa sea y la adopcin de medidas preventivas. Otras drogas que afectan a la masa sea son los antiepilpticos (principalmente difenilhidantona y fenobarbital) y los agentes que inhiben la secrecin de gonadotrofinas (empleados en el tratamiento de la endometriosis y el cncer de prstata).

MENOPAUSIA
La abrupta cada de la secrecin de los estrgenos endgenos que se produce en la menopausia no puede ser compensada con medidas habituales como la dieta o la actividad fsica. Desde el punto de vista prctico, se pueden tomar algunas medidas que mitigaran la disminucin de la masa sea. El tratamiento hormonal sustitutivo mantiene la masa sea (ver cap. 36). Diversos autores han encontrado que la administracin de suplementos orales de calcio en una dosis aproximada de 1.000 mg por da puede disminuir la velocidad de prdida de la masa sea. As, la prdida de hueso observada con la administracin de calcio suele ser intermedia entre la existente en las mujeres que reciben tratamiento hormonal y aqullas en las que no se hace ninguna intervencin. Por tanto, tras la menopausia debe insistirse en mantener una ingesta diaria de calcio superior a 1.000 mg. No hay estudios que avalen la necesidad de controlar los niveles de vitamina D en la dcada siguiente a la menopausia. En las mujeres que tienen hbitos normales de vida no est indicada la administracin de vitamina D. La actividad fsica tiene una influencia limitada. No hay estudios que demuestren un beneficio especfico del ejercicio superior a la actividad fsica normal. No obstante, la inmovilizacin o el encamamiento s ejerce un efecto negativo sobre el hueso. El principal inters de la actividad fsica en esta etapa es establecer un hbito que debe mantenerse durante el envejecimiento. Las mismas enfermedades que afectan adversamente a la masa sea en la edad media, mencionadas en el apartado anterior, ejercen una influencia negativa sobre el esqueleto, en caso de aparecer en esta poca de la vida.

ENVEJECIMIENTO
Durante este perodo de la vida contina la prdida de masa sea, tanto a nivel de la columma vertebral como de la cadera y, dado que es en esta poca cuan-

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

do se producen la gran mayora de las fracturas por fragilidad sea, son especialmente importantes las medidas que traten de minimizar dicha prdida.

Actividad fsica
Tiene importancia sobre todo para tener un buen tono muscular y estabilidad que ayuden a evitar las cadas, que desencadenan la casi totalidad de las fracturas por fragilidad. Una actividad fcil de desarrollar, y relativamente adecuada para los fines que se persiguen, es la marcha a una velocidad regular y sostenida, durante un perodo de al menos 30 minutos, un mnimo de 4 5 veces por semana.

Nutricin
Al igual que se ha mencionado en el apartado anterior, la cantidad de calcio en la dieta no debe ser inferior a 1.000 mg / da para evitar un balance negativo de calcio. Esta cifra se puede alcanzar a travs de los alimentos o con la administracin de suplementos orales de calcio.

Vitamina D
En esta etapa adquiere relevancia el mantener niveles adecuados de vitamina D en el organismo. La utilidad de la administracin de vitamina D est demostrada en numerosos trabajos, que observaron que disminuye en por lo menos un tercio la posibilidad de sufrir fracturas de cadera. La vitamina D aumenta la absorcin intestinal de calcio, modera la secrecin de PTH y tiene un efecto sobre la funcin muscular. En los ancianos tratados con vitamina D disminuye significativamente el riesgo de sufrir cadas y, por tanto, fracturas por fragilidad sea. Para cumplir estos objetivos, se considera actualmente que los niveles sricos de 25OHD, el mejor indicador del estado de suficiencia de vitamina D, deben estar por encima de los 35 ng/ml. Algunos trabajos recientes indican que para llegar a esos niveles de 25OHD se deben administrar en el anciano dosis de vitamina D cercanas a las 5.000 UI/da durante 3 a 6 meses. Estas dosis no han producido hipercalcemia o hipercalciuria en los pacientes estudiados. Una vez alcanzados los niveles adecuados de 25OHD, la dosis de mantenimiento debe ser de alrededor de 1.000 UI/da.

Medidas ambientales
Estas medidas (colocacin de barras y asideros, evitar superficies resbaladizas, etctera) estn destinadas a evitar las cadas. Merece destacarse el hecho de que el 80% de las fracturas de cadera en los ancianos se producen dentro del hogar. Tambin se deben evitar en lo posible los medicamentos que pueden causar obnubilacin e inestabilidad de la marcha. Finalmente, el uso de los protectores de cadera, descritos por Lauritzen hace ya ms de una dcada, pueden disminuir significativamente el riesgo de sufrir fracturas de esa localizacin. El uso de estos protectores est especialmente indicado en personas muy ancianas propensas a las cadas.

Prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida

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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Medidas generales en el tratamiento de la osteoporosis


Carmen Valero
El tratamiento de los pacientes con osteoporosis incluye una serie de medidas generales encaminadas a evitar la prdida de masa sea y prevenir las cadas.

EJERCICIO FSICO
La prctica del ejercicio fsico a cualquier edad aporta beneficios importantes para la salud. Sobre el hueso, existe evidencia de que la actividad fsica en edades tempranas de la vida contribuye a lograr un mayor pico de masa sea. Su influencia sobre la masa sea o la incidencia de fracturas en edades ms avanzadas no est del todo clara. Sin embargo, la actividad fsica regular mejora la coordinacin, la agilidad y la autosuficiencia. Adems, mantener el tono y la fuerza musculares reduce en un 25% el riesgo de cadas. Un metaanlisis sobre la influencia del ejercicio fsico en la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopusicas encontr que los ejercicios ms beneficiosos para la masa sea son los aerbicos con desplazamiento, debido a que la accin directa del impacto sobre el esqueleto y la traccin ejercida por los msculos mejoran la densidad mineral sea. Caminar una hora al da es tambin beneficioso, mientras que la natacin parece menos eficaz sobre la masa sea (ya que no supone carga de peso sobre el esqueleto), pero reduce el espasmo muscular y el dolor asociado a la fractura vertebral. En todo caso, se debe evitar el sedentarismo, ya que aumenta la resorcin sea y la prdida acelerada de masa sea. Evidentemente, debemos adaptar estos programas de ejercicios a la edad y condicin fsica de cada paciente, as como a la presencia de enfermedades concomitantes, pero siempre aconsejando una actividad fsica regular.

CONTROL DEL DOLOR


En los pacientes con fracturas vertebrales osteoporticas el dolor de espalda constituye una de las principales causas de inactividad fsica. Por ello, debemos tratar al paciente con dolor agudo con analgsicos o antiinflamatorios y en ocasiones, con sedacin suave, adems de establecer un programa de movilizacin precoz para restaurar la actividad diaria, lo que aumentar la potencia y disminuir la contractura de los msculos paraespinales. El dolor crnico secundario a las deformidades vertebrales y a la cifosis es ms difcil de tratar con frmacos y requiere instruir a los pacientes sobre posturas adecuadas (sentarse en silla con respaldo elevado, dormir en colchn firme con almohada) y evitar la posicin de pie esttica durante tiempo prolongado y cargar pesos. Controlar adecuadamente el dolor en las personas con fracturas vertebrales mejora la calidad de vida y promueve el desarrollo de actividad fsica.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

PREVENCIN DE LAS CADAS


La prevencin de las cadas es un captulo importante que con frecuencia no es suficientemente valorado por el mdico y el paciente. Debemos identificar a pacientes con alto riesgo de cadas por factores intrnsecos (enfermedades cardiovasculares, neurolgicas, etc.) o ambientales. Las personas con osteoporosis tienen que estar informadas sobre las medidas que deben adoptar para prevenir las cadas y la sobrecarga vertebral: no tener en el domicilio alfombras deslizantes, escalones y cables sueltos; extremar el cuidado en el aseo personal; evitar subirse a sillas o banquetas; tener buena iluminacin y pasamanos; usar calzado cmodo sin tacn y no cargar con objetos pesados (ollas, cazuelas, etc.). Las deficiencias sensoriales, como la prdida de la visin, favorecen el riesgo de cada, por lo que deben corregirse. Prevenir las cadas es posible, al menos en parte, y ello puede suponer una reduccin importante en el riesgo de fracturas (sobre todo las de cadera, en personas ancianas). Adems de las medidas anteriores, debe recordarse que la utilizacin de protectores externos de cadera se ha mostrado til en la prevencin de la fractura de cadera, especialmente en ancianos asilados, un grupo de poblacin con elevado riesgo de cadas.

NUTRICIN
La dieta de las personas con osteoporosis debe ser equilibrada, con suficiente aporte de calcio y vitamina D. La ingesta de calcio adquiere su mayor importancia en la juventud, a fin de alcanzar un pico de masa sea adecuado. En edades avanzadas es tambin beneficioso mantener una ingesta de lcteos adecuada, ya que el consumo de calcio y vitamina D a lo largo de la vida se relaciona con la densidad mineral sea y el riesgo de fractura. Los alimentos ms ricos en calcio son la leche y los derivados (especialmente el queso), aunque este mineral se encuentra tambin en otros productos alimenticios (tabla I). En los adultos se recomienda una ingesta de calcio de 1.500 mg/da, pero slo un 50-60% de la poblacin cumplen esta recomendacin, por lo que en ocasiones se necesitan suplementos orales con calcio (carbonato de calcio u otras sales). Adems se requieren valores adecuados de vitamina D para una ptima absorcin intestinal del calcio, as como para un adecuado metabolismo del tejido seo. La fuente ms importante de vitamina D deriva de la exposicin de la piel a la radiacin ultravioleta de la luz solar. Otra fuente de vitamina D, importante sobre todo en las personas con baja exposicin solar, es la dieta. Una persona adulta debe ingerir 600-800 UI/da, pero son escasos los alimentos naturales ricos en vitamina D; entre ellos destacan los pescados grasos, aceites de pescado y algunos vegetales o cereales. Por ello, la deficiencia subclnica de vitamina D es frecuente y puede contribuir al desarrollo de osteoporosis, lo que hace necesario suplementar a los grupos de riesgo, como ancianos, malnutridos o con trastornos de la absorcin intestinal, institucionalizados, con baja exposicin solar, o en tratamiento prolongado con antiepilpticos o glucocorticoides. Deberemos controlar peridicamente la calcemia y la calciuria en los pacientes tratados con vitamina D.

Medidas generales en el tratamiento de la osteoporosis

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Tabla I. Alimentos con alto contenido en calcio mg Un vaso de leche entera (200 cc) Un vaso de leche descremada ( 200 cc) Cuajada Yogur desnatado Yogur natural Queso fresco (blanco), 40 g Queso de bola, 40 g Queso manchego, 40 g Acelgas, 100 g Lenguado, 125 g Merluza, 125 g Pulpo, 125 g Sardinas en conserva de aceite, 100 g Chanquete y pescaditos comidos enteros, 100 g 250 242 267 207 152 56 304 334 150 150 80 180 400 80

El aporte de calcio ms vitamina D es un verdadero tratamiento de la osteoporosis, sobre todo en edades avanzadas y grupos de riesgo, ya que puede disminuir la incidencia de fracturas en ambos sexos. El paciente con osteoporosis debe mantener, adems, un adecuado ndice de masa corporal (IMC), ya que el sobrepeso favorece la inactividad fsica, mientras que el descenso del IMC y la desnutricin son un factor de riesgo para la fractura de cadera. Adems, debe evitarse el consumo de dietas hiperproteicas y con exceso de sal.

TABACO Y ALCOHOL
El consumo de tabaco es un factor de riesgo para el desarrollo de la osteoporosis. Disminuye la absorcin intestinal de calcio, se relaciona con la hipovitaminosis D e incrementa el catabolismo de los estrgenos. Adems, los pacientes fumadores suelen tener menor masa corporal y menor actividad fsica. Existen evidencias sobre los efectos desfavorables del tabaco sobre el hueso. Las personas fumadoras tienen mayor riesgo de fracturas, por lo tanto debemos desaconsejar este hbito. Tambin se debe evitar el consumo de alcohol en grandes cantidades, ya que tiene un efecto inhibitorio directo sobre los osteoblastos. Adems, puede condicionar malnutricin, dficit de vitamina D, alteraciones de la funcin tubular renal e hipogonadismo secundario, lo que reduce la masa sea y aumenta el riesgo de fracturas. La Sociedad Espaola de Investigaciones seas y Metabolismo Mineral (SEIOMM) ha establecido el grado de evidencia disponible acerca de la eficacia de los diversas medidas generales sobre la masa sea y las fracturas (tabla II). Como se aprecia, las intervenciones con efecto ms firmemente establecido son el ejercicio fsico y la suplementacin con calcio y vitamina D. Por ltimo, podemos informar a nuestros pacientes sobre la existencia de sociedades y grupos de apoyo para la prevencin de la osteoporosis que proporcionan informacin sobre diferentes aspectos relacionados con la enfermedad.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla II. Grado de recomendacin, en virtud de la evidencia existente sobre su beneficio, de las intervenciones no farmacolgicas Intervencin Ejercicio fsico* Suplementos de calcio ( vitamina D) Calcio diettico Cese de fumar Reduccin del consumo de alcohol Protectores de la cadera DMO A A BoC BoC D Fractura vertebral BoC BoC BoC BoC D Fractura del fmur B B o C* BoC BoC BoC A

*Una revisin sistemtica sugiere esta eficacia, mientras que otras sostienen que no existen suficientes datos para afirmarla.

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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Aspectos traumatolgicos de las fracturas osteoporticas


M Isabel Prez Nez, M ngeles Alonso Aguirre, Ascensin Pascual Carra
Paralelamente al envejecimiento de la poblacin, las fracturas osteoporticas han experimentado un incremento importante. Las ms frecuentemente relacionadas con la fragilidad sea son las fracturas del extremo proximal del hmero, las distales del radio, las del tercio proximal del fmur (fracturas trocantreas y del cuello) y las fracturas vertebrales.

FRACTURAS DEL EXTREMO PROXIMAL DEL HMERO


Ocurren principalmente en mujeres con osteoporosis y la mayora se producen con traumatismos moderados, siendo la causa principal la cada desde la posicin erguida.

Diagnstico
Antecedente de cada, dolor e impotencia funcional grave que hace que el paciente se sujete el brazo firmemente contra el tronco. Estudio Rx: anteroposterior (AP) y transtorcica del hombro.

Tratamiento
El 80% de estas fracturas no presentan desplazamiento y se tratan de forma ortopdica mediante cabestrillo durante 3 semanas y rehabilitacin. Las fracturas ms complejas y con desplazamiento requieren ciruga: reduccin y fijacin interna de diversos tipos o mediante prtesis parcial del hombro (cuanto ms osteoportico sea el hueso ms claramente estar indicada la prtesis parcial).

Resultados
Puede persistir dolor y limitacin de la movilidad del hombro. Los malos resultados tienen relacin con la complejidad de la fractura y la edad del paciente.

FRACTURAS DISTALES DEL RADIO


Son muy frecuentes, representando una sexta parte de las fracturas que se atienden en una consulta de Traumatologa.

Diagnstico
Antecedente de cada sobre la mano extendida, dolor y deformidad a nivel del cuarto distal del radio. Estudio Rx: AP y lateral de la mueca.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Clasificacin
Fracturas no desplazadas Fracturas distales de radio con desplazamiento dorsal (fractura de Colles). Fracturas distales de radio con desplazamiento palmar (fractura de Smith). Fracturas articulares marginales (fractura de Barton). En los pacientes con osteoporosis el traumatismo sobre el extremo distal del radio fcilmente causa una conminucin epfiso-metafisaria con prdida de masa sea e impactacin de los fragmentos, lo que dificulta el tratamiento y empeora el pronstico.

Tratamiento
El objetivo es conseguir una reduccin anatmica articular y la restauracin de los ejes metfiso-epifisarios distales del radio, segn los criterios generales siguientes: Fracturas no desplazadas: inmovilizacin con yeso. Fracturas desplazadas: reduccin bajo anestesia local e inmovilizacin con yeso. Cuando existe una osteopenia importante es difcil conseguir la reduccin y mantenerla slo con yeso, por lo que ser preciso un tratamiento quirrgico (fijacin externa o interna, con agujas o placas, con o sin relleno con biomateriales osteoinductores) (figura 1).

Resultados
Suelen ser buenos en las fracturas no desplazadas y peores en las fracturas conminutas y articulares. Puede persistir dolor en algunas actividades, limitacin de la movilidad y sensacin subjetiva de debilidad. En un 40% persiste una deformidad cosmtica residual, no siempre relacionada con un mal estado funcional; en un 6% existe compresin del nervio mediano.

Figura 1. Fracturas de mueca. Tratamiento con fijador externo.

Aspectos traumatolgicos de las fracturas osteoporticas

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FRACTURAS TROCANTREAS Y DEL CUELLO DEL FMUR


Su incidencia va aumentando de manera alarmante. En Espaa se dan unos 30.000 casos al ao, siendo ms frecuente en mujeres.

Diagnstico
A menudo cada banal. Dolor intenso, generalmente en la regin inguinal, con imposibilidad de levantarse del suelo o mover el miembro lesionado, que suele adoptar una posicin en rotacin externa y acortamiento. Rx: AP y axial de cadera.

Clasificacin
Fracturas trocantreas Fracturas del cuello del fmur.

Tratamiento
La ciruga es el tratamiento de eleccin, con el objetivo de recuperar la movilidad en el plazo ms breve posible (figura 2). El tratamiento de las fracturas trocantricas es la osteosntesis: reduccin de la fractura y fijacin mediante clavos, placas y tornillos. Los dos sistemas ms utilizados en la actualidad son el tornillo-placa deslizante y los clavos intramedulares con tornillo deslizante. Las fracturas del cuello del fmur son intracapsulares. Suelen ir acompaadas de alteracin de la vascularizacin de la cabeza femoral y una elevada incidencia de necrosis avascular tras la realizacin de la osteosntesis. No obstante, la osteosntesis es el tratamiento adecuado en pacientes ancianos con fracturas sin desplazar. En las fracturas desplazadas el tratamiento de eleccin es la prtesis de cadera, que puede ser parcial modular o total, dependiendo de la edad del paciente (prtesis parcial en pacientes mayores de 80 aos) y de su estado general.

Figura 2. a) Osteosntesis con tornillos. b) Osteosntesis con clavo intramedular. c) Prtesis parcial modular. d) Prteis total.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tanto la osteosntesis con tornillos como la prtesis de cadera permiten levantar al paciente a las 48 horas de la ciruga e iniciar la deambulacin con ayuda en la primera semana del postoperatorio.

Resultados
La tasa de mortalidad en el primer ao tras una fractura de cadera en el anciano se sita entre el 10 y el 30%. La mayora de los fallecimientos se producen en el primer trimestre, debido a diferentes complicaciones, bien relacionadas con la fractura o bien con otras enfermedades concomitantes (tromboembolismos, infeccin, lceras de decbito, descompensacin de diabetes o cardiopatas, etc.). Los factores asociados a una mayor mortalidad son: edad avanzada, enfermedad sistmica mal controlada, sexo masculino, internamiento en un centro y enfermedad psiquitrica. En el ao siguiente a la fractura, slo un 20-35% de los pacientes recuperan el grado de independencia previa, aunque un 40-60% recuperan su capacidad de deambulacin. Un abordaje multidisciplinario favorece la recuperacin funcional.

FRACTURAS VERTEBRALES
Los elementos a tener en cuenta para determinar la capacidad para soportar carga en una vrtebra son el material seo, el diseo de la estructura vertebral (diferente en el raquis lumbar, torcico o cervical) y las condiciones mecnicas de carga. La reduccin en la densidad sea y el adelgazamiento trabecular condicionan una disminucin de capacidad para soportar carga. La densidad mineral sea, medida por densitometra de rayos X (DXA), muestra una relacin directa con la resistencia a la carga en compresin. Algunas fracturas se desencadenan por cadas leves o al levantar un peso. Pero en aproximadamente el 50% de ellas no hay desencadenante, o se trata simplemente de una contraccin muscular (por ejemplo, al incorporarse tras una flexin del tronco, o con la tos o el estornudo violentos).

Clnica y diagnstico
El sntoma inicial es dolor lumbar o dorsal que se inicia tras la cada o esfuerzo mnimo. La movilidad del tronco, la bipedestacin y la sedestacin prolongada pueden estar limitadas de modo importante. Las fracturas por compresin anterior en el raquis torcico causan cifosis, y a nivel lumbar, prdida de lordosis. No suelen ir acompaadas de alteracin neurolgica, aunque pueden aparecer dolores de irradiacin radicular unilateral o bilateral. La afectacin medular o el sndrome de cauda equina son muy infrecuentes y obligan a excluir otros procesos, como infeccin, metstasis, mieloma, enfermedad de Paget o linfoma. La radiologa es fundamental para el diagnstico (ver caps. 22 y 57).

Tratamiento
El tratamiento inicial debe consistir en reposo y analgesia (ver caps. 22 y 57). Al cabo de unos das, se puede iniciar la sedestacin o la deambulacin. A veces puede ser de ayuda el uso de corss (ver cap. 29), pero no deben mantenerse ms all de unos tres meses. En la fase de recuperacin funcional se indicarn

Aspectos traumatolgicos de las fracturas osteoporticas

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ejercicios tonificantes de las musculaturas abdominal y paravertebral. En algunos casos puede ser necesario recurrir a la vertebroplastia o cifoplastia (cap. 31). En todo caso, se deber hacer profilaxis de nuevos episodios de fractura. El tratamiento quirrgico se indica cuando existe afectacin importante del muro posterior, con posibilidad de lesin neurolgica o grave alteracin ciftica que conlleve inestabilidad dolorosa progresiva. Se debe realizar artrodesis instrumentada con mltiples anclajes con ganchos en los extremos proximales a nivel torcico, y tornillos transpediculares a nivel lumbar, restableciendo el contorno sagital. En ocasiones puede ser necesaria la liberacin medular y el soporte columnar anterior con injerto autlogo u homlogo.

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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Ortesis de columna
M Isabel Prez Nez, M ngeles Alonso Aguirre, Jess Hernndez Elena

Las fajas de contencin y las ortesis rgidas deben utilizarse siguiendo criterios biomecnicos, conociendo los efectos favorables y adversos que producen, e individualizando el tratamiento segn el segmento de la columna a inmovilizar, la complexin corporal, posibles enfermedades asociadas a nivel torcico o abdominal, y los aspectos sociales y psicolgicos. Los efectos de las ortesis se basan en las siguientes acciones biomecnicas: Aumento de la presin intraabdominal: se descarga la columna lumbar al disminuir las solicitaciones msculo-ligamentosas y la presin intradiscal. Limitacin de la movilidad: la reduccin de la amplitud de movimientos depende de los puntos de aplicacin y los materiales del cors. Se distinguen tres planos de movimiento: sagital (flexoextensin), frontal (movimientos laterales) y transversal (movimientos de rotacin). Ningn tipo de ortesis consigue una inmovilidad completa. Modificacin de las curvas vertebrales (lordosis o cifosis).

ORTESIS ESTTICAS
Su uso en la osteoporosis pretende la correccin postural y la descarga msculo-ligamentaria, actuando sobre la deformidad ciftica y los dolores mecnicos vertebrales. Entre los posibles efectos negativos de las ortesis se encuentran la atrofia muscular, la irritacin de la piel, la osteopenia por desuso, las contracturas de los msculos paraespinales y abdominales, el acortamiento y rigidez de cpsulas y ligamentos, el aumento del consumo de energa al caminar y la dependencia psicolgica. Estos efectos han sido especialmente comprobados en portadores de ortesis rgidas, por lo que en la osteoporosis sern ms beneficiosas las fajas de contencin elsticas o semi-rgidas. El Comittee on Orthotics and Prosthetics de la American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS) ha establecido un protocolo para la prescripcin de ortesis (TAF, Technical Analysis Form) que contempla cuatro factores: segmento espinal a tratar, control efectuado por la ortesis, material utilizado y modo de fabricacin; los dos ltimos son competencia del tcnico ortoprotsico. Con relacin al segmento a tratar, lo ms habitual en la osteoporosis ser el uso de ortesis de inmovilizacin TLSO (toraco-lumbosacras), dada la afectacin multisegmentaria. Slo estn indicadas en el perodo inmediato tras la fractura (para limitar la flexin), pues despus sern las fajas de contencin las ms habitualmente utilizadas. En nuestra opinin, las indicaciones en la osteoporosis se ajustaran a los siguientes principios:

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

En presencia de fracturas vertebrales. Tras el oportuno tratamiento de las mismas en su fase aguda (reposo y analgsicos), se debe evitar la inmovilizacin y el encamamiento y proceder a la cinesiterapia, lo que en algunos casos se puede ver facilitado con el uso de un sistema ortsico TLSO (segmento torcico o toracolumbar) o LSO (lumbar) que, en caso de tolerancia aceptable, ser un cors rgido de hiperextensin. En presencia de deformidad ciftica por incompetencia msculo-ligamentaria sin diagnstico de fractura reciente, se dar siempre preferencia al uso de fajas de contencin TLSO semi-rgidas y los soportes de entrenamiento postural (sistemas PTS). En las raquialgias crnicas mecnicas secundarias a los dos factores anteriores, as como involucin cartilaginosa, la nica indicacin viable es el uso de fajas TLSO o LSO semi-rgidas.

Corss rgidos de inmovilizacin


Actan por efecto de compresin abdominal y por la reduccin de la movilidad, bien en el plano sagital (flexoextensin) o en el plano frontal (lateralidad). Se construyen con elementos rgidos (marcos metlicos, plsticos termomoldeables, etc.). a) Corss de inmovilizacin lumbosacra (LSO) Cors tipo Chairback. Impide los movimientos de flexoextensin de la columna lumbar merced a la accin de las barras posteriores y al soporte abdominal. No acta sobre los movimientos de lateralidad. Cors tipo Knight. Impide los movimientos de flexoextensin y lateralidad de la columna lumbar. Cors de Williams. Impide la extensin del tronco, pero permite la flexin mediante las articulaciones situadas en las barras laterales. Cors lumbar de politeno. En determinados casos puede sustituir a los anteriores. Se utiliza en pacientes que presentan prominencias seas susceptibles de provocar decbitos. Al ser moldeados fielmente sobre los contornos del enfermo, son mejor aceptados desde el punto de vista esttico. Cors lumbar de cuero. Indicado para los pacientes con alergia a los materiales plsticos. b) Corss de inmovilizacin dorsolumbar (TLSO) Cors de Taylor. En su parte inferior es parecido al de Knight, por lo que tambin se le conoce como Knight-Taylor. Impide los movimientos de flexoextensin y lateralidad de la columna lumbar, al igual que el de Knight pero, adems, gracias a la prolongacin de las barras paravertebrales, la banda interescapular y los tirantes axilares, controla y corrige la cifosis. Cors de Mlaga. Indicado para la escoliosis degenerativa dolorosa del adulto, asociada a osteoporosis y deformidad ciftica, siendo su tolerancia mejor que la del cors de Jewett. Consigue mayor inmovilizacin que el Taylor, aunque, como con ste, el trax queda libre, lo que permite la libre expansin del mismo con la respiracin.

Ortesis de columna

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Cors dorsolumbar de politeno. Consigue una inmovilizacin semejante al anterior, pero su adaptacin es mejor a nivel torcico. Cors dorsolumbar de cuero. Similar al tipo anterior, pero sustituyendo el material plstico por cuero. c) Corss de hiperextensin de tres puntos Estn diseados principalmente para mantener la columna dorsolumbar en hiperextensin, aumentando la lordosis lumbar. Se basan en la aplicacin de tres puntos de accin: uno en el manubrio esternal; otro sobre el pubis, y un tercero posterior, en la columna dorsolumbar. Cors o marco de Jewett. Cors suizo de tres puntos. Como resumen acerca del papel desarrollado por las ortesis estticas rgidas en la osteoporosis, cabe decir que no se deben aplicar sistemticamente. Al contrario, siempre que las circunstancias lo permitan debern evitarse. Pero ocasionalmente pueden tener un papel en las fases agudas tras las fracturas y en caso de deformidades cifticas dolorosas, debiendo limitar su tiempo de uso a 10-12 semanas.

Fajas de contencin
Este tipo de ortesis acta principalmente por compresin de la regin intraabdominal, sin limitar apenas la movilidad. Esta presin acta sobre la columna de dos formas: por un lado, disminuye ligeramente la lordosis (sentido anterior-posterior); por otro, absorbe solicitaciones mecnicas de los discos intervertebrales (en sentido sagital). Se construyen con elementos flexibles (telas, lonas, etc.) y se aaden varillas metlicas posteriores para limitar un tanto la movilidad. Hay varios tipos: a) Fajas de contencin lumbar: pretenden contener y descargar la zona lumbosacra (figura 1) Faja de contencin elstica lumbosacra. Construida con tejido elstico adaptable, se abrocha anteriormente mediante sistema autoadhesivo tipo velcro. Se indican especialmente cuando existe una hipotona muscular . Faja de contencin elstica lumbosacra con placa posterior rgida. Similar a la anterior, pero con el aadido de una placa rgida y moldeable de material termoplstico en la regin lumbosacra que alivia ms el dolor. Faja de contencin semirrgida lumbar (lumbostato). Abarca ms extensin que las anteriores (desde 2 cm por debajo de las escpulas hasta la mitad de los glteos en los modelos de hombre y por debajo de los glteos en los de mujer). Van reforzadas posteriormente con ballenas verticales flexibles. b) Fajas de contencin dorsolumbar Incluyen la regin dorsal y la lumbosacra. Se aaden unos tirantes que actan sobre la antepulsin de los hombros y evitan el empeoramiento de la cifosis, al mismo tiempo que fijan la parte alta de la faja para dar soporte a la columna dorsal (figura 2). Faja de contencin semirrgida dorsolumbar. Construida en tela reforzada con varillas verticales. Abarca posteriormente desde D5 hasta la mitad de la regin

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Figura 1. Fracturas lumbares. Faja de contencin semirrgida lumbosacra.

Figura 2. Fracturas torcicas. Faja de contencin semirrgida dorsolumbar.

gltea; por delante, desde la zona submamaria hasta encima del pubis. Se completa con unos tirantes. Su objetivo es limitar la movilidad de la regin dorsal alta y controlar la cifosis mediante retropulsin de los hombros. Faja reforzada de contencin dorsolumbar. De iguales caractersticas que la anterior, pero sustituye las varillas flexibles por unas rgidas.

ORTESIS DINMICAS: SISTEMAS PTS (POSTURE TRAINING SUPPORT)


No estn indicados en el perodo post-fractura. Estos soportes posturales utilizan la ventaja mecnica de la gravedad y la biomecnica de la columna para obtener la posicin vertebral deseada que alivie el dolor. Pretenden disminuir la

Ortesis de columna

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incidencia de cifosis en poblaciones de riesgo, disminuir las cargas anteriores y las fuerzas compresivas en los cuerpos vertebrales y compensar en cierto modo la debilidad de los msculos erectores del tronco, proporcionando un soporte anatmico extrnseco. Emplean pesos colocados en el ngulo inferior de la escpula, que pueden ser incrementados de 100 en 100 g segn las necesidades del paciente, hasta un mximo de 800 g. Estos pesos impulsan hacia atrs el ngulo inferior de los omplatos, contrarrestando as las fuerzas de compresin anterior espinal y el peso del tronco superior transferido hacia delante como consecuencia de la cifosis torcica. El soporte ayuda a desplazar el centro de gravedad y estimula el uso de la musculatura extensora de la columna, para mantener una postura vertical lo ms normal posible, as como conseguir un estmulo propioceptivo de correccin postural. Kaplan y Sinaki consiguieron con ello reducir el dolor vertebral y una mejora postural, no observando ningn caso de abandono por incremento del dolor o empeoramiento de la postura. Por ello estos autores sugieren que los soportes posturales pueden tener utilidad sintomtica y profilctica en pacientes osteoporticos que no toleran las ortesis toracolumbares convencionales.

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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Osteoporosis y rehabilitacin
Arturo Gmez Garca, Nieves Martn lamo

La osteoporosis constituye un enorme problema de salud pblica, por lo que es necesario difundir el conocimiento de las posibles causas de la misma, as como las medidas utilizadas para su diagnstico, prevencin y tratamiento. Este ltimo debe ser enfocado de una manera multidisciplinaria para obtener los mejores resultados. La rehabilitacin desempea un papel importante tanto en el tratamiento como en la prevencin de la osteoporosis. Previene la aparicin de las fracturas osteoporticas indirectamente, al reducir el riesgo de cadas, y directamente, a travs de la accin trfica de las tensiones mecnicas sobre el tejido seo. La rehabilitacin en el tratamiento de las fracturas osteoporticas depende del tipo de fractura, de las condiciones y la edad del paciente.

EJERCICIO FSICO Y PREVENCIN DE LA OSTEOPOROSIS


El ejercicio fsico desempea un papel trfico sobre el tejido seo. La densidad mineral sea depende en parte de la actividad fsica efectuada antes de los 20 aos, por lo cual la prevencin de la osteoporosis debe empezar desde la infancia. Es preciso que los nios y adolescentes realicen una actividad fsica regular dirigida hacia actividades en las cuales se realicen ejercicios de impacto. El ejercicio realizado en la edad frtil de las mujeres tiene como objetivo mantener el capital seo. Si existe alguna dificultad para la realizacin de actividades deportivas regulares, se debe incitar a caminar con paso rpido, subir y bajar escaleras En la mujer postmenopusica es preciso insistir acerca de la importancia del ejercicio fsico. El entrenamiento debe ser progresivo (de 20 minutos a una hora) tres veces a la semana. Este programa permite disminuir la prdida de masa sea, mejorar la calidad de vida y el equilibrio. Se recomiendan: Ejercicios de tonificacin muscular. Estiramientos musculares. Jogging. Marcha rpida. Equilibrio y coordinacin. Ejercicios de pronosupinacin con resistencia, en particular del pronador cuadrado. Ejercicios de flexin del muslo con pesas en el tobillo, para frenar la prdida

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

de masa sea en regin lumbar debido a la intervencin del psoas. Extensiones del tronco contra la gravedad, activando los msculos espinales de la columna dorsolumbar. Ejercicios de abduccin del muslo en decbito lateral y con resistencia en el tobillo para potenciar la musculatura trocantrea. Correr, si las condiciones fsicas lo permiten, con calzado adecuado y evitando terrenos irregulares y resbaladizos. Se debe evitar la anteflexin del tronco sobre todo si existe fragilidad sea, ya que aumenta el riesgo de fractura vertebral. No se recomiendan las cargas pesadas, y se deben evitar los deportes de riesgo como el esqu, en los cuales las cadas son frecuentes y pueden aumentar la frecuencia de fracturas. El ejercicio fsico mejora el rendimiento motor y la autonoma de las personas de edad avanzada. Se realizarn ejercicios de flexibilizacin de tobillos y caderas, isomtricos, de los grupos musculares implicados en la deambulacin (sobre todo glteos y cuadrceps), trabajo del equilibrio (apoyo monopodal, marcha hacia delante y hacia atrs, etc.), ejercicios vestibulares y entrenamiento a situaciones desestabilizantes. Se recomendar paseo diario.

PREVENCIN DE LAS CADAS


En las personas de edad avanzada es necesario prevenir las cadas mejorando la forma fsica del paciente e intentando corregir los factores de riesgo de las mismas. Se ajustar el tratamiento mdico limitando o erradicando los frmacos que provoquen hipotensin o aturdimiento, o que aumenten el riesgo de cadas. El oftalmlogo deber realizar revisiones peridicas de la agudeza visual. Es importante el acondicionamiento del domicilio para eliminar los obstculos que aumentan el riesgo de cadas en el hogar. El calzado debe tener tacones de goma, no demasiado altos, y recomendaremos el uso de bastones para reducir la posibilidad de cadas.

REHABILITACIN DE PACIENTES OSTEOPORTICOS


Los pacientes osteoporticos se benefician de la cinesiterapia. Se recomiendan los programas de ejercicio personalizados. Se recomiendan los mismos ejercicios que en la prevencin de la osteoporosis (figura 1). Debemos insistir en el equilibrio y en el entrenamiento con obstculos para prevenir las cadas y, por tanto, las fracturas.

REHABILITACIN DE LAS FRACTURAS DE LA EXTREMIDAD PROXIMAL DEL FMUR


La inmovilizacin en cama debe ser lo ms corta posible.

Osteoporosis y rehabilitacin

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Figura 1. Ejercicios tiles en el tratamiento y la prevencin de la osteoporosis.

Independientemente del tipo de intervencin, el paciente se sentar a ser posible al da siguiente de la misma. Si la fractura est slidamente fijada se puede reanudar la carga desde el segundo o tercer da. Se reeducar la marcha con muletas de apoyo braquial.

REHABILITACIN DE LA FRACTURA VERTEBRAL


Durante el perodo de reposo en cama debemos asociar tratamiento analgsico para aliviar el dolor. Se realizarn movilizaciones articulares activas y pasivas y estiramiento de la musculatura de los miembros inferiores. En la fase de verticalizacin, la cinesiterapia se realizar con la proteccin de un cors. El cors tendr apoyos sagitales anteriores y posteriores; como mnimo tres niveles por encima y por debajo de la vrtebra fracturada. La posicin de sentado se inicia con una angulacin del respaldo del silln a 70, que se aumenta progresivamente hasta 90. Los aplastamientos vertebrales muy acentuados o mltiples provocan alteraciones posturales responsables de raquialgias crnicas. Se produce una cifosis dorsal asociada a hiperlordosis cervical y lumbar compensadora y relajacin de la prensa abdominal. La masoterapia, junto con la termoterapia, ayuda a calmar

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

transitoriamente el dolor. Debemos mejorar la musculatura paravertebral en extensin (para reducir el riesgo de recidiva de la fractura vertebral) y las paredes de la cavidad abdominal.

REHABILITACIN DE LA FRACTURA DE LA EXTREMIDAD DISTAL DEL RADIO


Tras la inmovilizacin de la misma se favorece la rigidez de la mueca por callo vicioso y del hombro y dedos de forma secundaria. Debemos evitar las mismas realizando varias veces al da movilizaciones del hombro y los dedos. Una vez consolidada la fractura, si existe dolor residual y limitacin de los arcos articulares, podemos utilizar la cinesiterapia, la electroterapia y la termoterapia.

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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Vertebroplastia y cifoplastia
Fernando Quintana, Andrs Gonzlez Mandly

Las fracturas vertebrales osteoporticas se tratan generalmente de forma conservadora. A veces la fractura constituye un hallazgo radiolgico casual; otras se manifiesta con dolor e impotencia funcional. En el primer caso, una vez establecido el diagnstico etiolgico, se plantean medidas generales y tratamiento mdico. En las fracturas que se presentan como un episodio clnico agudo, se puede tomar una actitud conservadora mediante reposo, analgesia, y a veces medidas ortopdicas externas. Con ello, se controlan los sntomas al menos en dos tercios de los pacientes, si bien no se corrige la deformidad vertebral causada por la fractura. Cuando el tratamiento mdico se muestra insuficiente tras un plazo de cuatro o seis semanas, se plantea el tratamiento directo mediante la puncin del cuerpo vertebral fracturado y la inyeccin de cemento acrlico (polimetil-metacrilato) con control radiolgico. El procedimiento se ha mostrado eficaz en el control del dolor, tanto en las fracturas osteoporticas como en las tumorales, y permite adems la movilizacin precoz de los pacientes. Ambos objetivos son altamente deseables en un grupo de pacientes en que, por edad y por la propia osteoporosis, se hace necesario evitar la inmovilidad.

INDICACIONES
En principio, todo hueso fracturado con una funcin biomecnica significativa debe ser recuperado. Sin embargo, las fracturas vertebrales tienen un comportamiento evolutivo benigno y el tratamiento directo de las mismas slo se justifica si el ndice de complicaciones es claramente inferior a las derivadas de la propia fractura. Por ello, en la actualidad se acepta la indicacin de las tcnicas percutneas, como la vertebroplastia (VP) y la cifoplastia (CP), cuando existe un fracaso del tratamiento conservador. El dolor constituye el motivo ms relevante para indicar el procedimiento. En general, se debe considerar el empleo de estas tcnicas en el manejo de los pacientes con una fractura vertebral sintomtica en las siguientes situaciones: a) deficiente control del dolor con tratamiento mdico; b) contraindicacin para el tratamiento antilgico, por intolerancia o por complicaciones secundarias, o c) cuando sea especialmente desaconsejable mantener la inmovilizacin. La localizacin de la fractura en zonas biomecnicas de mayor significacin (charnela dorso-lumbar, fundamentalmente) puede ser un motivo adicional para indicar la cementacin percutnea. Al existir con relativa frecuencia fracturas mltiples, se hace necesario identificar cul es la responsable del cuadro doloroso. La anamnesis y la exploracin clnica deben ser congruentes con la o las vrtebras fracturadas identificadas por las tcnicas de imagen. Entre las exploraciones complementarias, es desta-

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

cable el papel de la resonancia magntica (RM). Los estudios RM identifican morfolgicamente las vrtebras fracturadas. Por otro lado, la seal RM permite identificar las fracturas recientes, distinguindolas de las ya estabilizadas (figura 1). Incluso, a veces pueden detectarse alteraciones de seal por microfracturas, antes de que aparezcan aplastamientos manifiestos. La decisin teraputica requiere aunar aspectos mdicos, ortopdicos y tcnicos que slo se resuelven adecuadamente en un medio multidisciplinario de mbito hospitalario. No existe contraindicacin absoluta para la tcnica. Sin embargo, la presencia de factores tales como alteraciones de la coagulacin sangunea, osteomielitis vertebral, aplastamientos de ms del 75% de la altura del cuerpo vertebral o esperanza de vida muy corta, limitan su aplicacin y obligan a un anlisis individualizado de cada caso.

TCNICA Y RESULTADOS
La VP requiere de una puncin del cuerpo vertebral unilateral o bilateral. El control de la puncin se realiza con radioscopia, bien mediante un intensificador de imgenes (figura 2) o bien mediante tomografa computarizada (TC). Es necesario disponer de un control ortogonal de la vrtebra a tratar y, por tanto, el empleo de un arco radiolgico es el sistema ms adecuado por su polivalencia.

Figura 1. RM dorso-lumbar, plano sagital medio. 1a) Secuencia potenciada en T1: lesiones vertebrales mltiples con acuamientos moderados en los cuerpos de las dos ltimas vrtebras dorsales y de la primera lumbar; la seal RM est disminuida en L1 y el muro posterior se ve deformado. 1b) Secuencia potenciada en T2: discreto incremento de la seal RM en el cuerpo de L1. 1c) Secuencia STIR: incremento neto de la seal RM en L1 por el edema intraesponjoso que diferencia la fractura aguda y las deformidades crnicas de las vrtebras dorsales.

Vertebroplastia y cifoplastia

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La TC permite en un mayor nmero de casos el empleo de la puncin nica, la radioscopia mediante un arco permite un control ms completo de la vrtebra y su entorno. La TC induce menor radiacin al paciente y al operador. Tras comprobar la localizacin correcta de la aguja, se realiza vertebrografa, que permite conocer la dinmica del retorno venoso de cada vrtebra y facilita el control de la inyeccin del cemento acrlico. Es conveniente utilizar jeringas de presin progresiva, en vez de jeringas convencionales. La CP requiere puncin bilateral con direccin muy precisa. Se practica un tnel en el interior del cuerpo vertebral, por el que se introducen sendos balones conectados a una jeringa de presin con control manomtrico. Al ser inflados, se recupera la altura del cuerpo vertebral y se crea una cavidad en cada hemicuerpo vertebral. Despus se extraen los balones y se rellenan las cavidades con cemento acrlico. Con ambas tcnicas se consigue, al menos, la estabilizacin de la fractura y ello parece ser el mecanismo principal de su efecto analgsico. La recuperacin morfolgica de la vrtebra es, de momento, un objetivo secundario en la mayor parte de los pacientes con osteoporosis. Recientemente se ha comprobado que la inyeccin de cemento acrlico durante la VP, incluso sin efectuar CP, induce un pequeo grado de recuperacin de la altura del cuerpo vertebral. En todo caso, la CP se ha desarrollado precisamente con el objetivo de corregir la cifosis secundaria a las fracturas vertebrales y las complicaciones cardiorrespiratorias consiguientes. Los resultados clnicos avalan un efecto antilgico de VP y CP altamente satisfactorio, con control del dolor en ms del 90% de los casos. Slo un 5% de los pacientes no experimentan mejora y es excepcional el empeoramiento (menos del 1%). La desaparicin o mejora del dolor representa una mejora significativa en la calidad de vida de los pacientes, que recuperan funciones y actividades que haban abandonado. Est por demostrar la mejora de las funciones respiratoria y digestiva, pero la impresin es que tambin se alcanzan tras VP y CP. El control del dolor se ha demostrado permanente en estudios diferidos a largo plazo y la analgesia inmediata alcanzada es el mejor predictor del efecto diferido. La CP es una tcnica ms compleja que la VP, requiere un aprendizaje ms elaborado y su realizacin es tcnicamente ms exigente. Por otro lado, permite una mayor recuperacin de la altura del cuerpo vertebral fracturado y tiene un ndice de fugas de cemento muy inferior a la VP.

Figura 2.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Las complicaciones descritas se relacionan exclusivamente con la migracin extravertebral del cemento. sta se produce en ms del 50% de los casos de VP y slo en menos del 20% de las CP. Se han descrito migraciones locales (para-vertebrales, intra-discales, intra-raqudeas) y migraciones del cemento a distancia (embolismos venosos que alcanzan el filtro pulmonar). La mayora de las fugas de cemento no se acompaan de sntomas clnicos y carecen de importancia prctica, pero se han descrito algunos casos de compresin radicular en la regin del agujero de conjuncin, causada por las venas emisarias ingurgitadas por el cemento. Se ha llegado a detectar un caso de parapleja aguda tras vertebroplastia. El tratamiento anti-inflamatorio suele ser suficiente y slo excepcionalmente ha sido necesaria la descompresin quirrgica. En los pacientes con reduccin importante de la funcin pulmonar se ha de tener especial cuidado en evitar la migracin de cemento por va venosa. En conjunto, las complicaciones con repercusin clnica no exceden del 2% de los pacientes tratados o del 1% de las vrtebras tratadas. La difusin de las tcnicas percutneas para el tratamiento de las fracturas vertebrales es un hecho que viene avalado por la eficacia de sus resultados en el control del dolor y en la movilizacin precoz de los pacientes. Ambos aspectos son de gran relevancia en el manejo de los pacientes con fracturas osteoporticas, cuya inmovilizacin prolongada puede atraparles en un contexto clnico de mayor grado de osteoporosis, descompensacin de las funciones respiratoria y digestiva y aparicin de sntomas depresivos reactivos. La mejora progresiva de las tcnicas percutneas permitir, a medio plazo, una indicacin ms precoz que la actualmente recomendada. No obstante, las posibilidades abiertas con estas tcnicas no deben hacer olvidar la importancia de las medidas encaminadas a prevenir las fracturas vertebrales en los pacientes de riesgo.

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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Tratamiento de la osteoporosis con calcio, vitamina D y metabolitos


Jos Manuel Quesada

Para evaluar el efecto del tratamiento de la osteoporosis con calcio y vitamina D, revisaremos slo trabajos publicados con diseo de ensayo clnico aleatorio, enmascarado, que utilicen como parmetro de eficacia la tasa de fracturas, y no tan slo su efecto sobre la masa sea o sobre los marcadores del remodelado seo.

CALCIO
Las necesidades de aporte ptimo de calcio recomendado por el National Institute of Health (NIH) para mujeres postmenopusicas se sita en los 1.500 mg diarios de calcio elemento. Para evaluar la cantidad de calcio tomada cada da debe sumarse el calcio diettico a los suplementos farmacolgicos. Es importante considear que no todas las sales de calcio contienen el mismo calcio elemento; para calcular el calcio farmacolgico administrado debe tenerse en cuanta el contenido de calcio necesario para conseguir 1g de calcio elemento segn est en forma de carbonato (2,5 g); citrato (3,7 g); pidolato (7 g); lactogluconato (7,7 g); gluconato (11 g). En 1995 Reid et al, en un estudio de cuatro aos que finalizan 86 mujeres tratadas con 1 g de calcio o placebo, encuentran en el grupo tratado una reduccin sostenida en la prdida de densidad mineral sea a nivel corporal total, vertebral e incluso a nivel del cuello femoral, con una disminucin en la tasa de fracturas vertebrales sintomticas (9 en el grupo placebo vs 2 en el grupo de pacientes tratadas con calcio, p < 0,04). Recker et al (1996) han realizado un estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, durante algo ms de cuatro aos, en mujeres mayores de 60 aos (media de edad, 73) que vivan en su domicilio y consuman menos de un gramo diario de calcio, para valorar la suplementacin con 1.200 mg de calcio diario. Repartieron a las mujeres en dos grupos, segn que presentaran (n: 94) o no (n: 103) fracturas vertebrales previas. La administracin de calcio previno la prdida de masa sea en el antebrazo y disminuy en un 59% la aparicin de nuevas fracturas vertebrales en el grupo de fracturas previas, aunque no en el grupo sin fracturas. En la mayora de los estudios publicados, el calcio slo parece ser efectivo en mujeres con ingesta habitual de calcio insuficiente. La efectividad es ms clara en mujeres ancianas, aunque sea tambin posible en mujeres con menopausia reciente. Con los datos obtenidos de la revisin sistemtica de la literatura se puede concluir que en mujeres postmenopusicas debe recomendarse la ingesta de al menos 1.500 mg/da.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

La mayora de los ensayos clnicos aleatorizados de diferentes frmacos antirresortivos administran conjuntamente al menos 500 mg de calcio al da. En definitiva, en mujeres postmenopusicas con ingesta deficiente de calcio, los suplementos farmacolgicos disminuyen la prdida sea y el riesgo de fractura vertebral (nivel de evidencia, 1b). Dosis de 1.000 mg al da muestran un descenso muy escaso, aunque significativo, del riesgo de fractura (nivel de evidencia, 2a).

VITAMINA D
Las dos grandes posibilidades teraputicas del sistema endocrino de la vitamina D en la osteoporosis son la vitamina D y el calcitriol o anlogos, como la 1hidroxivitamina D, siempre acompaadas de los suplementos de calcio. Tan slo tres ensayos clnicos controlados han valorado la eficacia de suplementos de vitamina D sobre la incidencia de fracturas osteoporticas. El ms conocido y muestra ms numerosa fue el Decaylos, dirigido por Chapuy y Meunier (1992/1994). Se efectu en un grupo de 3.270 mujeres muy ancianas (edades comprendidas entre 79 y 106 aos) que vivan en residencias y no en su domicilio, asignadas al azar para tomar placebo o 1,2 gramos de calcio elemento y 800 unidades de vitamina D3, evaluando slo fracturas no vertebrales. Las mujeres incluidas en ambos grupos tenan insuficiencia en vitamina D (unos 13-16 ng/ml de 25OHD), con PTH elevada, que se correlacionaba inversamente con la densidad mineral sea del fmur. En las pacientes con tratamiento activo la 25OHD subi a 42 ng/ml, con disminucin en los niveles sricos de PTH de 54 a 30 pg/m, mientras que en el grupo tratado con placebo la 25OHD se mantena insuficiente y la PTH suba de modo significativo. En pacientes con tratamiento activo, a los 18 meses ya hubo un 43% menos de fracturas de cadera (p = 0,04) y un 32% menos de fracturas no vertebrales (p = 0,02). La densidad mineral sea (DMO), medida en un subgrupo, aument un 2,7% en las que recibieron tratamiento, mientras que disminuy un 4,6% en las que recibieron placebo (p < 0,001). Despus de 3 aos de tratamiento, las probabilidades de sufrir una fractura no vertebral o una fractura de cadera haban disminuido en un 24 y 29 %, respectivamente (p < 0,01). El tratamiento tambin produca una reduccin sustancial de la morbilidad en los ancianos, de importante costo social, con una prolongacin significativa de la vida, puesto que en el estudio un 24% de pacientes fallecan tras padecer una fractura. Lips et al, en 1996, publicaron un estudio prospectivo, doble ciego, que inclua 2.578 hombres y mujeres (edad, 80 aos) y que evalu el efecto de un suplemento diario de 400 UI de vitamina D3, sin calcio. Despus de un ao, la PTH se haba reducido un 6% respecto a la basal, y despus de dos aos la DMO del cuello femoral haba aumentado un 2,2%, pero no se observaron modificaciones en la incidencia de fracturas. Las diferencias entre ambos estudios europeos se podran explicar por el uso de calcio en el grupo francs, pero en Holanda la ingesta diettica de calcio fue elevada (de 868 mg/dl). Adems, la incidencia de fracturas fue menor en el grupo placebo holands que en el francs (29 vs 40 por 1.000), de modo que el poder para demostrar diferencias significativas en la tasa de fracturas podra ser menor en el estudio holands.

Tratamiento de la osteoporosis con calcio, vitamina D y metabolitos

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Dawson-Hughes et al (1997) efectuaron en Boston un estudio en 445 ancianos de ambos sexos (199 hombres) con masa sea baja que vivan en su domicilio, a los que administran 700 unidades de colecalciferol y 500 mg de calcio vs placebo. La fractura no vertebral fue un objetivo secundario. Aunque no encontraron diferencia en la DMO entre ambos grupos, observaron que de las 37 fracturas nuevas no vertebrales, 26 pertenecan al grupo placebo y 11 correspondan al grupo de tratamiento activo (p = 0,02). En un diseo cuasi-aleatorizado, Heikinheimo et al (1992) estudiaron a 799 ancianos en Finlandia. Dos tercios vivan en sus casas y los dems en un asilo. Los ancianos fueron distribuidos en dos grupos, uno de los cuales recibi 150.000 UI de vitamina D2 anualmente, durante cinco aos, y el otro actu de control. La cuarta parte de los ancianos eran varones y tenan 86 aos de media. El seguimiento fue desde los 2 a los 5 aos. El objetivo principal del estudio fue el efecto sobre la fractura sintomtica (confirmada mediante radiografa). En los ancianos tratados, el calcio permaneci normal, se normaliz la 25OHD y disminuy la fosfatasa alcalina srica. La fractura disminuy un 25% (p = 0,03). Los autores concluyen que el suplemento de vitamina D anual produce un beneficio sustancial sobre las tasas de fractura de la extremidad superior y las costillas en este grupo, pero no sobre las fracturas de cadera. No obstante, la reduccin de la fractura de cadera fue del 22%. La falta de significacin puede deberse al pequeo tamao de la muestra.

CALCITRIOL (1,25[OH]2 VITAMINA D) Y ANLOGOS


Tilyard et al (1992) evalan en el mbito de atencin primaria, en un estudio no diseado a doble ciego, durante tres aos, el efecto del calcitriol sobre las fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis postmenopusica que presentaban entre una y cinco fracturas vertebrales. Tratan a todas las mujeres con 1 g de calcio elemento diario y establecen dos grupos: uno control de 300 mujeres y otro de 319 tratado con 0,25 g de calcitriol dos veces al da, con titulacin de la dosis en funcin de los niveles sricos de calcio y creatinina. Al final del tercer ao se haban reducido significativamente el nmero de mujeres con nuevas fracturas, el nmero total de nuevas fracturas y la tasa de nuevas fracturas/100 pacientes y ao (9,9 vs 31,5, p < 0,001). No se evidenciaron efectos adversos significativos en las pacientes tratadas con calcitriol. Previamente a ese ensayo se haba llevado a cabo en Estados Unidos un estudio multicntrico con distribucin aleatoria, en fase 3, doble ciego, controlado con placebo. Ajustando la ingesta de calcio diaria a 1 g, la dosis de calcitriol comenzaba con 0,25 g diarios y se llevaba a la mxima posible tolerada (sin hipercalcemia ni hipercalciuria) con una fase abierta de extensin. Por razones metodolgicas, los tres centros que participaron en el estudio publicaron sus resultados de modo independiente (Gallagher et al, 1990; Aloia et al, 1988; Ott et al, 1989). No se objetivaron disminuciones en la incidencia de fracturas, aunque los tamaos muestrales fueron pequeos (40, 34 y 86 mujeres, respectivamente). La DMO evolucion mejor en las mujeres tratadas que en las no tratadas. Las dosis diarias de calcitriol empleadas oscilaron entre 0,5 y 0,8 g. Falch et al publicaron en 1987 un ensayo clnico a ciego simple, prospectivo, de tres aos de duracin, con distribucin aleatoria, estudiando a 86 pacientes

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

repartidas en dos grupos. No encuentran diferencias, en cuanto a la tasa de fracturas vertebrales, entre el grupo tratado con 0,5 g diarios de calcitriol y el grupo control tratado con 400 UI de vitamina D3. La 1-hidroxivitamina D fue empleada por primera vez en 1987 por Orimo et al, en un estudio no aleatorizado, retrospectivo. Se evaluaron 86 mujeres postmenopusicas con fracturas vertebrales, en las que el objetivo final fue la valoracin de la tasa de las fracturas. Se evidenci una disminucin de la misma (expresada como fracturas por 1.000 pacientes y ao) en las pacientes tratadas con 1 mg diario de 1-hidroxivitamina D y calcio (140), o con 1-hidroxivitamina D (350) frente al calcio solo (650) o frente al placebo (960) . El mismo grupo japons, en 1994, lleva a cabo un estudio prospectivo, doble ciego, en mujeres postmenopusicas con osteopenia y fractura vertebral, a las que administraron 1 mg diario de 1-hidroxivitamina D o placebo, todas las cuales recibieron suplementos de 300 mg de calcio. La DMO en la columna lumbar aument un 0,65% con 1a-hidroxivitamina D y disminuy un 1,14% con placebo (p = 0,037). No se evidenciaron cambios de DMO en el cuello femoral, pero s en el trocnter, donde se observ un incremento del 4,20% en el grupo tratado, frente a una disminucin de 2,37% en el grupo placebo (p = 0,055). La tasa de fracturas vertebrales en el grupo tratado con 1-hidroxivitamina D fue menor (75/1000 pacientes) que en el grupo placebo (277/1.000 paciente ao) (p = 0,029), si bien los datos basales parecen indicar un mayor riesgo en las pacientes tratadas con placebo.

CONCLUSIN
Con los datos actuales, se puede concluir que la vitamina D asociada al calcio disminuye la incidencia de fractura del fmur, aunque no la de fractura vertebral, en la poblacin anciana asilada con niveles insuficientes de vitamina D (nivel de evidencia 2a), grado de recomendacin B segn el Centro de Medicina Basada en Pruebas de Oxford (Reino Unido). Sobre la evidencia de las necesidades de vitamina D, en adultos y ancianos, parece claro que se necesitan 800 UI diarias (bastante ms de la denominada "ingesta adecuada"). El margen de seguridad con esas dosis al da es sustancial. Un exceso de vitamina D puede causar hipercalciuria y aun hipercalcemia, pero esas complicaciones no aparecen si la dosis diaria no pasa de 2.400 UI diarias, y eso de modo prolongado. El calcitriol y el alfacalcidiol, a dosis de 1 g diario, asociados al calcio, disminuyen la prdida sea y la incidencia de fractura vertebral (nivel de evidencia, 2a), aunque no han demostrado su eficacia en la postmenopausia reciente (nivel de evidencia, 1b), grado de recomendacin A. Ambos incrementan el riesgo de hipercalcemia (nivel de evidencia, 2a) y ,en caso de empleo, deben controlarse cuidadosamente la calcemia, la calciuria y el aclaramiento de creatinina.

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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Mecanismos de accin de los bisfosfonatos


Alfred A. Reszka

Los bisfosfonatos (BP), en particular el alendronato (ALN) y el risedronato (RIS), son los nicos agentes no hormonales que han demostrado reducir tanto las fracturas vertebrales como las perifricas. Los BP reducen el recambio (turnover) seo disminuyendo el nmero de sitios de remodelado activo donde tiene lugar la resorcin excesiva. Los principales mecanismos de accin son dos. Los BP ms antiguos y menos potentes, como el etidronato y el clodronato, son captados por los osteoclastos y convertidos en anlogos txicos de ATP. Sin embargo, los BP ms potentes actan inhibiendo la farnesildifosfato (FPP)sintasa, una enzima de la va de sntesis de colesterol a partir del mevalonato. Estos BP que contienen nitrgeno (N-BP), suprimen indirectamente el proceso de geranil-geranilacin de las protenas, lo que a su vez inhibe la actividad osteoclstica.

PROPIEDADES FSICO-QUMICAS
Para suprimir la actividad osteoclstica los BP deben llegar a la circulacin sangunea y adherirse al hueso. Su biodisponibilidad es baja, inferior al 1-2% (Rodan y Reszka, 2002). Los BP son anlogos estructurales del pirofosfato en los que el oxgeno central ha sido sustituido por carbono (fig. 1). Ese esqueleto P-C-P es en buena parte responsable de la baja biodisponibilidad. Sin embargo, dado que tambin facilita la fijacin a la hidroxiapatita, incluso las pequeas cantidades de frmaco que se absorben pueden ejercer importantes efectos anti-resortivos. Con los BP potentes, el uso de dosis menores permite que el frmaco se localice preferentemente en los sitios de resorcin, como se ha demostrado con el ALN. Los radicales R1, unidos covalentemente al ncleo P-C-P, influyen en la afinidad por el hueso. As, los grupos hidroxilo (OH) parecen aumentar la fijacin, mientras que el Cl la reduce. Ello explica que los BP con grupos OH (ALN, etidronato, ibandronato, pamidronato, RIS y zoledronato) se fijen al hueso con una afinidad similar y muy superior a la del clodronato. A su vez, ello puede influir en diferentes propiedades de los BP, como la potencia, la especificidad y la duracin del efecto. La liberacin de los BP desde el hueso es multifsica y ha sido estudiada sobre todo en el caso del ALN (Kahn et al, 1997). Se han sealado diferentes vidas medias, dependiendo de la forma de hacer los clculos. Cuando se valor en los das 4-7, la vida media calculada fue de 0,8 das. Por el contrario, las mediciones en los das 9-16 y 30180 dieron lugar a estimaciones de la vida media de 6,6 y 35,6 das, respectivamente. La excrecin urinaria del ALN es esencialmente mono-exponencial entre los 8 y los 18 meses, con una vida media terminal de 10,5 aos.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Figura 1. Estructura de los bisfosfonatos.

No se dispone de estudios similares con otros BP, aunque los datos del ALN se han utilizado para estimar la excrecin de pamidronato en un modelo mixto farmacocintico/farmacodinmico.

ACCIONES INTRACELULARES
En la actualidad se acepta que los BP inhiben la resorcin de hueso por sus efectos en el interior de los osteoclastos. En ratas, se ha demostrado que el ALN se acumula en vivo slo en los osteoclastos, no en otras clulas del hueso o la mdula. Ello puede deberse a la capacidad de los osteoclastos para segregar hidrogeniones, lo que libera los BP de la superficie sea. Entre las formas de

Mecanismos de accin de los bisfosfonatos

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captacin de los BP por los osteoclastos se han sealado la transcitosis (paso de los fragmentos de hueso resorbidos al interior de los osteoclastos en las vesculas) y la pinocitosis (captacin de material extracelular a travs de la formacin de vesculas formadas a partir de invaginaciones de la membrana celular). Una vez en el interior de los osteoclastos, son las cadenas R2 las que determinan la potencia y eficacia del frmaco (fig. 1). stas no parecen influir en la fijacin al hueso, pero determinan el mecanismo de accin. En el caso del clodronato (Cl en R2) y el etidronato (CH3 en R2), se ha sugerido que actan a travs de su metabolizacin a anlogos del ATP (Frith, 2001). Ello llevara a inducir la apoptosis (muerte celular) por inhibicin de la funcin mitocondrial. La activacin de unas proteasas llamadas caspasas parece parece ser importante en la induccin de la apoptosis. Las caspasas 3, 8 y 9, que pueden ser activadas en los osteoclastos, pueden hidrolizar diversas protenas a nivel de la secuencia de aminocidos DEVD. Una de ellas es la MST1, un agente pro-apopttico que es activado por la accin de las caspasas. Ello, a su vez, provoca una mayor activacin de caspasas (retroalimentacin) y diversas kinasas, as como la translocacin de MST1 al ncleo celular, donde induce la condensacin de la cromatina por mecanismos an no identificados. La induccin de apoptosis parece ser un fenmeno fundamental en el mecanismo de accin del clodronato y el etidronato. De hecho, el efecto anti-resortivo puede bloquearse mediante la inhibicin de la apoptosis. Sin embargo, la inhibicin de los fenmenos de apoptosis no tiene efecto sobre la reduccin de la resorcin inducida por N-BP, como el ALN y el RIS (Halasy-Nagy, 2001), que actan por mecanismos diferentes.

LA FPP SINTASA COMO DIANA MOLECULAR DE LOS N-BP


Aunque algunos BP, como el ibandronato, pueden inhibir la FPP-sintasa y la escualeno-sintasa, slo la primera de ellas es relevante en cuanto al efecto antiresortivo. Adems de numerosos estudios in vitro, al menos dos estudios in vivo han demostrado el papel de la FPPP-sintasa como diana molecular de los N-BP. De hecho, la administracin in vivo de ALN, RIS o ibandronato, provoca la inhibicin de la FPP-sintasa especficamente en los osteoclastos, pero no en otras clulas del hueso. La FPP-sintasa est implicada en la va de sntesis del colesterol (fig. 2). Produce el FPP (un isoprenoide de 15 carbonos), el cual se convierte despus, por condensacin con un isoprenoide de 5 carbonos, en geranilgeranil-difosfato (GGPP, de 20 carbonos), gracias a la accin de la GGPP-sintasa. Tanto el GGPP como el FPP pueden participar como sustratos en una reaccin en la cual se libera el radical difosfato y el resto lipdico se encadena a una protena, en un proceso conocido como geranilgeranilacin y farnesilacin, respectivamente (fig. 2). La inhibicin de la FPP-sintasa por los BP disminuye los niveles de FPP, y en consecuencia, los de GGPP y la geranilgeranilacin de las protenas. Ello repercute sobre la funcin osteoclstica, presumiblemente porque algunas protenas geranil-geraniladas son imprescindibles en la organizacin del citoesqueleto, el trfico de vesculas y la formacin del borde en cepillo. Con concentraciones elevadas de BP o tras la exposicin prolongada se induce tambin la apoptosis.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

HMG-CoA HMG-CoA reductasa Mevalonato Estatinas (ej. sinvastatina)

Isopentenil-difosfato (IPP) IPP Escualeno O3PO3PO IPP O3PO3PO GTPasa Colesterol PPi

Dimetilalil-PP FPP-sintasa N-BP (ej. ALN, RIS)


Farnesil-difosfato (FPP)

GGPP-sintasa
Geranilgeranil-PP (GGPP)

Geranilgeneracin de Rabs, Rac, Cdc42, Rho, etc. GTPasa

Dianas intracelulares y de membrana

Citoesqueleto, Migracin

Supervivencia de osteoclastos

Vesculas, borde en cepillo

Figura 2. Mecanismo de accin de los bisfosfonatos nitrogenados.

La implicacin de la FPP-sintasa en el mecanismo de accin de los N-BP se confirma por el hecho de que sus efectos se revierten al aadir los metabolitos cuyos niveles se reducen como consecuencia de la inhibicin de la enzima. Sin embargo, los efectos del clodronato o el etidronato, BP que actan por un mecanismo diferente, no se pueden revertir por este procedimiento. Adems, otros productos que alteran esta misma va pueden tener efectos similares a los N-BP. Es el caso de las estatinas, que inhiben la HMG-CoA reductasa, y cuya accin puede ser revertida tambin al normalizar los niveles de GGPP. Finalmente, los inhibidores de la geranil-geranilacin, pero no los inhibidores de la farnesilacin, tienen tambin efectos sobre los osteoclastos similares a los N-BP. Sobre la base de los conocimientos actuales, es probable que la alteracin del trfico vesicular y la organizacin citoesqueltica sean los mecanismos clave de

Mecanismos de accin de los bisfosfonatos

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actuacin de los N-BP. Sin embargo, an se desconoce cules son las protenas geranil-geraniladas implicadas en ello. La formacin del borde en cepillo es muy dependiente del trfico vesicular, que est bajo el control de unas protenas geranil-geraniladas, las Rab GTPasas. Dado que el borde en cepillo y las vesculas desaparecen tras el tratamiento con ALN, es posible que en ese efecto estn implicadas algunas Rab GTPasas. En osteoclastos de rata se han identificado al menos 7 Rab. La Rab7 podra ser una de las dianas de los N-BP. De hecho, en estudios experimentales en los que se inhibe la expresin de Rab7 se observan inhibicin de la resorcin y cambios ultrastructurales similares a los encontrados tras la administracin de ALN. Tambin se puede inhibir la resorcin a travs de la alteracin del citoesqueleto de actina, que est regulado por otra clase de GTPasas. Tres protenas de la familia Rho, la Cdc42, la Rac y la Rho, todas las cuales son geranil-geraniladas, desempean papeles reguladores en los osteoclastos. Las mutaciones inactivadoras de Rac o RhoA suprimen la resorcin sea, provocando cambios en la morfologa de los osteoclastos, as como en su motilidad y la organizacin del citoesqueleto. En cuanto a la apoptosis inducida por los N-BP, como se ha sealado antes, est implicada la activacin de las caspasas 3 y 9, las que a su vez actan sobre la MST1 y la activan. Esta secuencia de seales no es especfica de los N-BP, sino que se observa tambin en la apoptosis espontnea o inducida por otros productos. La apoptosis espontnea puede evitarse manteniendo los osteoclastos en presencia de CSF-M y RANKL, citocinas que actan a travs de las vas de Akt y NF-kB, respectivamente. Tambin comparten una va de seal comn que conduce a la activacin de la diana de la rapamicina en los mamferos (mTOR) y la kinasa de la protena ribosmica S6, que tambin son reguladas por las GTPasas geranil-geraniladas Cdc42 y Rac. Esta va, necesaria para la supervivencia de los osteoclastos, se suprime cuando se bloquea la geranilgeranilacin (Glantschnig, 2003). Y es posible que desempee tambin un papel en la actividad de los osteoclastos, pues la rapamicina, un inhibidor de mTOR, produce una profunda alteracin del citoesqueleto de actina. Ello sugiere que los N-BP, actuando a travs de la inhibicin de la FPP-sintasa, podran provocar una cascada de acontecimientos con supresin de la geranil-geranilacin y, en consecuencia, alteracin de la transmisin de seales de las citocinas a travs de mTOR y la kinasa de la protena ribosmica S6, lo que finalmente provocara la alteracin del citoesqueleto de actina e inducira la apoptosis, disminuyendo as la actividad osteoclstica y el recambio seo.

CONCLUSIN
Se han producido notables avances en el conocimiento de los mecanismos de accin de los BP a los niveles celular y molecular. La estructura de los BP determina su fijacin al hueso, su potencia y sus efectos intracelulares. A diferencia de los BP de primera generacin, como el etidronato y el clodronato, los N-BP actun a travs de la inhibicin de la FPP-sintasa, una enzima implicada en la sntesis del colesterol a partir del mevalonato. Esto bloquea una va colateral que controla la geranil-geranilacin de las protenas, lo que conduce a una inactivacin de GTPasas e interferencia de la transmisin de seales de algunas citocinas, con la consiguiente inhibicin de la actividad osteoclstica. Tambin se induce la apoptosis de los osteoclastos, pero, a diferencia de lo que ocurre con

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

los BP de primera generacin, la apoptosis no constituye un paso necesario en la inhibicin de la resorcin. Si bien no se conocen con certeza cules son las protenas geranil-geraniladas implicadas en estos fenmenos, los estudios del trfico vesicular y del citoesqueleto sugieren la implicacin de miembros de las familias Rab y Rho.

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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Bisfosfonatos orales en el tratamiento de la osteoporosis


Jos A. Riancho Moral

La capacidad que tienen los bisfosfonatos para inhibir la resorcin sea hace que sean tiles en el tratamiento de la osteoporosis, en la cual existe un desequilibrio entre los procesos de formacin y resorcin seas, con predominio de este ltimo. Entre los frmacos disponibles en Espaa para la administracin por va oral, el etidronato, el alendronato y el risedronato han demostrado reducir la incidencia de fracturas. Otros bisfosfonatos, como el ibandronato y el pamidronato tambin disminuyen la frecuencia de fracturas vertebrales; los resultados con el clodronato son dudosos.

ETIDRONATO
Fue el primer bisfosfonato comercializado para el tratamiento de la osteoporosis. Induce un aumento de la densidad mineral sea (DMO), tanto en la columna como en la cadera. El anlisis conjunto de varios estudios indica que disminuye la incidencia de fracturas vertebrales, pero no parece prevenir las fracturas de cadera. Se administra en una dosis nica de 400 mg/da, en ciclos de 2 semanas, que se repiten cada 3 meses.

ALENDRONATO
Es el bisfosfonato ms ampliamente estudiado en el tratamiento de la osteoporosis postmenopusica. Incrementa la DMO en la columna y en la cadera y reduce la incidencia tanto de fracturas vertebrales, como perifricas, incluidas las de cadera (fig. 1), en torno a un 40-50%. Se administra de manera continua, bien en una dosis diaria de 10 mg, o bien en una dosis semanal nica de 70 mg. La administracin semanal resulta evidentemente ms cmoda que la diaria y presenta una mejor tolerancia digestiva, siendo los efectos secundarios similares a los observados en los sujetos que reciben placebo. Los estudios sobre prevencin de fracturas se han efectuado con la pauta de administracin diaria. No obstante, dado que la administracin semanal induce cambios similares en la DMO y en los niveles de los marcadores bioqumicos de remodelado seo, se piensa que su eficacia sobre las fracturas probablemente es similar.

RISEDRONATO
Al igual que el alendronato, incrementa la DMO en todas las regiones analizadas y ha demostrado reducir las fracturas vertebrales y de cadera. Los autores de una revisin reciente sugieren que el efecto del risedronato sobre las fracturas puede ser algo menor que el del alendronato (Cranney et al, 2002). Pero, en realidad, no existen estudios que hayan comparado directamente la eficacia del risedronato y el

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Efectos de los bisfosfonatos administrados por va oral sobre la densidad mineral sea (DMO) y las fracturas DMO DMO Columna Cadera + + + + + + + + + + + + + + + + + + NA: no analizado) Fracturas vertebrales + + NA + NA + + + +/Fracturas cadera + NA + NA NA NA NA NA NA

Etidronato Alendronato

Intermitente Diario Semanal Risedronato Diario Semanal Ibandronato Diario Intermitente Pamidronato Diario Clodronato Diario Tiludronato Intermitente (+: efecto positivo; -: no efecto;

alendronato en pautas de administracin equivalentes. El risedronato se puede administrar en una dosis diaria de 5 mg. En algunos ensayos a corto plazo, la administracin de risedronato se ha asociado a menos efectos secundarios digestivos que el alendronato, pero ello no se ha confirmado en otros estudios. Tambin est disponible una presentacin de 35 mg de risedronato, para ser administrada una vez a la semana. Los cambios en la DMO observados con ambas formas de administracin, diaria y semanal, son similares y en un anlisis con controles histricos se observ tambin una reduccin similar del riesgo de fracturas vertebrales.

FORMA DE ADMINISTRACIN
Los bisfosfonatos tienen una pobre biodisponibilidad, de manera que se absorbe slo una pequea parte de la dosis administrada. La presencia de alimentos u otros frmacos en el estmago reduce an ms la absorcin. Por tanto, es importante administrarlos solos, separados de los alimentos. Idealmente, la administracin debe ser a primera hora de la maana, tras el perodo de ayuno nocturno. Se deben ingerir con un volumen suficiente de agua (100 ml o ms) para favorecer su dispersin en el estmago. Los pacientes deben evitar tomar otros lquidos o alimentos al menos durante la media hora siguiente. Adems, se recomienda que no estn en decbito durante ese perodo, para evitar el reflujo y la aparicin de lesiones esofgicas. Cuando los hbitos de vida del paciente hagan imposible la toma antes del desayuno, se podran administrar los bisfosfonatos a media maana o a media tarde, al menos dos horas despus de la ingesta, pero no est firmemente establecido que la biodisponibilidad alcanzada con esa pauta de administracin sea equivalente.

EFECTOS SECUNDARIOS
Los bisfosfonatos son frmacos en general bien tolerados, cuando se administran correctamente. Los efectos secundarios relacionados con el aparato digestivo superior son los ms frecuentes. Pueden incrementar ligeramente la frecuencia de erosiones y lceras gstricas y se han descrito tambin algunos

Bisfosfonatos orales en el tratamiento de la osteoporosis

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120 100 80 60 40 20 0 Control Vertebrales ETI ALN RIS Cadera Perifricas

Figura 1. Riesgo relativo de fracturas (vertebral, perifrica o de cadera) en los diversos ensayos clnicos con etidronato (ETI), alendronato (ALN) y risedronato (RIS). Se sealan los valores medios y los intervalos de confianza (basado en los datos de Cranney).

casos de esofagitis y estenosis esofgicas. Raramente se han descrito efectos adversos oculares (conjuntivitis, escleritis, uvetis). La administracin continuada de etidronato puede inhibir la mineralizacin y causar osteomalacia focal, de ah que se administre de manera intermitente. Los bisfosfonatos ms modernos carecen de este efecto. Algunos hallazgos en modelos experimentales han planteado el temor de que la inhibicin del remodelado seo podra llevar a la acumulacin de microlesiones de fatiga en zonas de hueso no renovadas, lo que a su vez conducira a una disminucin de la resistencia. Sin embargo, no hay evidencia clnica de que ello constituya un peligro real, al menos con la administracin de bisfosfonatos a las dosis habituales por va oral. De hecho, incluso con los bisfosfonatos ms potentes no se anula por completo el proceso de remodelado, sino que persiste, aunque con una menor frecuencia de activacin de las unidades de remodelado y una menor velocidad de recambio.

DURACIN DEL TRATAMIENTO


La mayor parte de los ensayos clnicos se han prolongado durante 3 aos. Es en ese perodo cuando se produce la mayor ganancia de masa sea. Puesto que los bisfosfonatos se acumulan en la matriz sea, su efecto persiste durante bastante tiempo despus de suspendida su administracin. Adems, a diferencia de lo que ocurre con otros frmacos anti-resortivos, tras la suspensin de los bisfosfonatos no se experimenta una aceleracin del recambio seo, sino que los marcadores de remodelado se mantienen en niveles bajos durante 1-2 aos. Por tanto, atendiendo a razones de coste-efectividad y de comodidad de los pacientes, parece razonable suspender temporalmente el frmaco tras 3-4 aos de tratamiento y reiniciarlo despus de un perodo de descanso de 1-2 aos. No obstante, en los pacientes ms graves es razonable prolongar la administracin durante ms tiempo, pues se puede conseguir una cierta ganancia de masa sea durante algunos aos ms.

Riesgo relativo, %

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

TRATAMIENTOS COMBINADOS
Los bisfosfonatos se administran casi siempre junto a suplementos de calcio y vitamina D, pues muchos pacientes osteoporticos presentan deficiencias de estos elementos. La asociacin de dos bisfosfonatos no parece justificada. Sin embargo, en pacientes con formas especialmente graves de osteoporosis, o que sufren nuevas fracturas a pesar de la administracin de bisfosfonatos, puede intentarse asociar un bisfosfonato con un frmaco con diferente mecanismo de accin, como los estrgenos o los moduladores de los receptores estrognicos (por ej., raloxifeno). De hecho, en algunos estudios se ha visto que la asociacin tiene efectos aditivos sobre la DMO. El uso combinado de bisfosfonatos con estimuladores de la formacin sea, como la parathormona, resultara tericamente atractivo. Sin embargo, en algunos modelos experimentales y en varios ensayos clnicos se ha observado que la administracin simultnea de bisfosfonatos puede antagonizar los efectos favorables de la PTH. En consecuencia, en la actualidad no puede recomendarse esa asociacin. Sin embargo, es posible que las pautas secuenciales sean beneficiosas.

BIBLIOGRAFA
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s s

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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Bisfosfonatos intravenosos y osteoporosis


Jos Luis Hernndez Hernndez

La principal limitacin de los bisfosfonatos orales es su pobre absorcin (< 1%) y sus efectos adversos sobre el tracto digestivo, sobre todo la irritacin esofgica. Adems, la pauta de administracin oral es incmoda para muchos pacientes y se hace imposible llevarla a cabo en enfermos encamados de forma transitoria o prolongada. Por estas razones, es importante disponer de otras vas de administracin, especialmente de la va intravenosa. Son varios los frmacos de este grupo que se han investigado, en su formulacin intravenosa, para el tratamiento de la osteoporosis. Sin embargo, no existen estudios clnicos aleatorizados que comparen los bisfosfonatos intravenosos y los orales, considerando como variable de resultado la reduccin del riesgo de fractura.

CLODRONATO
La administracin de clodronato intravenoso se ha evaluado en dos ensayos clnicos. En el primero, de dos aos de duracin, se compararon en 42 mujeres posmenopusicas con baja DMO 200 mg mensuales de clodronato con 50 mg/da de 17--estradiol tpico, incluyendo un grupo control sin tratamiento. La prdida de masa sea fue del 7% en el grupo control, de -0,14 0,93% en el grupo asignado al tratamiento hormonal y de 0,67 0,84% en las mujeres tratadas con clodronato. En el segundo trabajo, de 6 aos de duracin, se analiz el efecto de la misma dosis del bisfosfonato en 183 mujeres posmenopusicas osteoporticas. Adems de incrementar significativamente la DMO, se objetiv un descenso de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. Sin embargo el nivel de evidencia de estos trabajos no permite recomendar el uso rutinario del clodronato en el tratamiento de la osteoporosis.

ETIDRONATO
El nico estudio publicado con etidronato intravenoso compar a un grupo de enfermos tratados con 300 mg del mismo (3 dosis, con una semana de intervalo entre ellas), con otros cuatro (tres tratados con clodronato intravenoso a dosis de 150, 300 y 600 mg y otro placebo), en 110 mujeres sanas posmenopusicas seguidas durante dos aos. El etidronato redujo de forma significativa la prdida de masa sea en la columna lumbar con respecto al placebo. Sin embargo el escaso nmero de pacientes en cada grupo y la ausencia de datos sobre fracturas hacen que las conclusiones de este trabajo tengan una validez muy limitada.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

PAMIDRONATO
Este frmaco ha demostrado unos excelentes tolerancia y perfil de seguridad en diversos ensayos clnicos y trabajos retrospectivos, sobre todo en mujeres con intolerancia a los bisfosfonatos orales. Peretz et al (1996), en un estudio con 36 mujeres posmenopusicas con osteoporosis a las que se administraron cinco ciclos de pamidronato intravenoso, encontraron que ste fue efectivo en reducir el recambio seo, lo que se sigui de un incremento de cerca del 3% de la DMO lumbar. Datos similares se hallaron en otros trabajos con un nmero, en general, pequeo de pacientes. Un trabajo reciente de tres aos de duracin, compar la administracin de pamidronato cclico endovenoso (15 mg/da durante tres dias consecutivos cada tres meses) con la combinacin de este bisfosfonato i.v. a la misma dosis y flor (50 mg/da), en 40 mujeres posmenopusicas osteoporticas sin fracturas previas. La combinacin de ambos se mostr superior al pamidronato en cuanto al incremento de la DMO, sobre todo en columna lumbar, pero tambin en la cadera. Existen algunos trabajos retrospectivos que han demostrado unas buenas tolerancia y eficacia del bisfosfonato en trminos de incremento de DMO. Tambin existen trabajos recientes que apuntan un efecto beneficioso del pamidronato endovenoso en el tratamiento de la osteoporosis juvenil, no slo en trminos de aumento de la DMO, sino tambin de reduccin de las fracturas. Por otra parte, un ensayo clnico ha mostrado un incremento de la DMO en la columna lumbar y la cadera tras un ao de tratamiento cclico con pamidronato intravenoso (90 mg iniciales y 30 mg cada tres meses) en 27 pacientes tratados con corticoides ( 10 mg de prednisona/da). Tiene inters sealar que datos preliminares indican que el pamidronato endovenoso tiene un efecto positivo sobre la DMO en pacientes osteoporticos que ya han sido tratados con bisfosfonatos orales, pero que desarrollaron efectos adversos gastrointestinales. En cualquier caso, los estudios realizados hasta el momento con pamidronato endovenoso incluyen un nmero escaso de pacientes y es preciso confirmar sus conclusiones en ensayos clnicos de mayor calidad, especialmente que evalen la dosis y el tiempo de administracin ms eficaces en la reduccin del riesgo de fractura en sujetos osteoporticos con y sin fracturas previas.

ALENDRONATO
Aunque las propiedades farmacolgicas del alendronato son similares a los del resto de bisfosfonatos, algunos trabajos experimentales han sugerido una mayor retencin del frmaco en el hueso y una supresin de la resorcin sea, que persiste al menos 6 meses tras la administracin de ciclos cortos de tratamiento endovenoso. Sin embargo, no existen ensayos clnicos que sustenten el empleo de este bisfosfonato por va endovenosa en el tratamiento de la osteoporosis.

NERIDRONATO
En un ensayo clnico reciente de 2 aos de duracin, se administr neridronato, a dosis de 50 mg/da (junto con 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D),

Bisfosfonatos intravenosos y osteoporosis

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a 78 mujeres posmenopusicas menores de 80 aos. El grupo control slo recibi calcio y vitamina D. La variable del resultado fue el cambio porcentual en la DMO a nivel lumbar y en el cuello femoral. El tratamiento con neridronato produjo un incremento significativo, del 7% y 6%, respectivamente, en ambas localizaciones. El frmaco tuvo una excelente tolerancia. Sin embargo, no se comunicaron datos sobre la incidencia de las fracturas.

IBANDRONATO
Thiebaud et al (1997) han estudiado a 125 mujeres posmenopusicas con osteoporosis en un ensayo controlado de un ao de duracin. Se analizaron 4 dosis de ibandronato (0,25, 0,50, 1 y 2 mg) que se administraron en un bolo endovenoso cada 3 meses. Se objetiv un incremento porcentual dosis-dependiente en la DMO lumbar, en el trocnter y en la cadera total, mientras que no hubo diferencias con el placebo en la medicin en el cuello femoral, antebrazo distal y tringulo de Ward. No hubo diferencias significativas en la incidencia global de eventos adversos con respecto al placebo. Recientemente se han publicado los datos de una revisin de tres ensayos clnicos en fase II. Analizaron la administracin de ibandronato oral y endovenosa (2 mg cada tres meses) y observaron que por ambas vas el frmaco era capaz de incrementar significativamente la DMO en la columna lumbar y cadera, as como de reducir los marcadores de resorcin sea. La tolerancia fue buena. Stakkestad et al (2003) han analizado la eficacia del ibandronato intravenoso (0,5 mg, 1 mg y 2 mg, administrados cada tres meses, durante un ao) frente al placebo, en 629 mujeres posmenopusicas clasificadas de acuerdo con el tiempo transcurrido desde la menopausia y con la DMO en la columna lumbar. Se evidenci una ganancia dosis-dependiente en la DMO lumbar y de la cadera. El mayor incremento se objetiv en mujeres osteopnicas que recibieron la dosis de 2 mg de ibandronato intravenoso. En la osteoporosis esteroide tambin se ha demostrado un efecto beneficioso del ibandronato. Ringe et al (2003), en un trabajo realizado en 104 pacientes (incluyendo 49 varones) con osteoporosis esteroide (T < -2,5 en columna lumbar), comprobaron que el ibandronato en pauta cclica intermitente (2 mg i.v. cada tres meses durante dos aos) produjo un incremento significativo de la DMO lumbar, de cadera y calcneo, con respecto al alfacalcidol. Los efectos adversos fueron escasos y la tolerancia del bisfofonato excelente.

ZOLEDRONATO
Reid et al (2002) han llevado a cabo un ensayo clnico aleatorizado y controlado con placebo de un ao de duracin, en 351 mujeres posmenopusicas con baja DMO (T < -2 en columna lumbar) y 1 fractura vertebral en el momento de la inclusin en el estudio. Se utilizaron varios esquemas de administracin de zoledronato intravenoso: 0,25 mg, 0,5 mg y 1 mg a intervalos trimestrales; 2 mg cada seis meses y 4 mg como dosis nica anual. Se estableci como variable de resultado primaria la DMO lumbar. Se observ un incremento porcentual de la DMO de entre un 4,3 y un 5,1% en la columna lumbar (p < 0,001) y de entre un 3,1 y un 3,5% en el cuello femoral (p<0,001), con respecto al grupo placebo. En todos los grupos tratados se observ una supresin de los marcadores de resorcin sea. Los efectos adversos fueron escasos (los ms frecuen-

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

tes fueron la hipocalcemia, mialgia y fiebre). Por tanto, a la luz de los resultados de este estudio, cabe concluir que la administracin de una dosis anual de cido zoledrnico es tan efectiva como los bisfosfonatos orales diarios o semanales para incrementar la DMO en mujeres posmenopusicas con masa sea baja. Sin embargo, hasta el momento no se dispone de datos sobre el efecto del zoledronato intravenoso en la prevencin de las fracturas.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS BISFOSFONATOS INTRAVENOSOS


Los efectos secundarios de los bisfosfonatos parenterales son los mismos de los bisfosfonatos orales (ver captulo 20), excepto: Efectos derivados de la forma de administracin: flebitis (18%). Febrcula transitoria y escalofros (10-41%): los aminobisfosfonatos se asocian con una reaccin de fase aguda autolimitada y que disminuye con las siguientes dosis. Se puede evitar premedicando con paracetamol, diluyendo el frmaco en un volumen superior (1.000 ml) o aumentando el tiempo de infusin. Sndrome pseudogripal (20%): suele ocurrir en los dos primeros das de la inyeccin. Cursa con cefalea, artromialgias y malestar general. Suele responder a analgesia convencional. Hipocalcemia (5-17%): habitualmente asintomtica, ocurre fundamentalmente si se administran dosis altas. Se puede evitar administrando 1 g de calcio al da durante los 7-14 das siguientes a la administracin del bisfosfonato parenteral. Cuando se administran bisfosfonatos intravenosos debe monitorizarse de forma peridica la creatinina plasmtica, ya que puede requerirse un ajuste de la dosis o del intervalo de administracin en caso de insuficiencia renal.

CONCLUSIN
Los bisfosfonatos intravenosos, particularmente el pamidronato, el ibandronato y el zoledronato, pueden constituir alternativas al tratamiento con bisfosfonatos orales en pacientes con intolerancia digestiva o problemas de malabsorcin. Aunque los datos disponibles sobre su empleo en el tratamiento de la osteoporosis son limitados, estudios recientes han demostrado que son eficaces en trminos de incremento de la DMO en la columna lumbar y la cadera. De todos modos, antes de recomendar su empleo en el tratamiento de la osteoporosis, es necesario el desarrollo de nuevos estudios dirigidos a valorar la reduccin de fracturas. El desarrollo de regmenes de tratamiento combinado con bisfosfonatos orales e intravenosos puede ser una alternativa a emplear en casos seleccionados. Los bisfosfonatos endovenosos, dada su cmoda posologa, pueden contribuir a mejorar tambin el cumplimiento teraputico de estos pacientes.

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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Tratamiento hormonal sustitutivo: riesgos y beneficios


Jos Luis Dueas

INTRODUCCIN
Durante los ltimos aos, se han aportado importantes evidencias cientficas que han permitido relacionar, de una u otra manera, los estrgenos endgenos con la fisiologa del aparato vascular y del hueso; as como con la fsio-patologa y la patogenia de las enfermedades derivadas de estos sistemas y de las neoplasias genitales y mamarias. Estos datos, junto con un mejor conocimiento de la epidemiologa y una mayor experiencia clnica en el empleo de las terapias englobadas bajo el trmino genrico de terapia hormonal sustitutiva (THS), han abierto un importante debate cientfico acerca del papel que podran tener los estrgenos solos o asociados a los gestgenos, no slo en la mejora de la calidad de vida de la mujer climatrica, al corregir la clnica subjetiva, presente en una importante proporcin de ellas, sino tambin en la prevencin de algunas de las enfermedades que constituyen la causa ms importante de su morbi-mortalidad. A la vez, la generalizacin de estos tratamientos a grandes sectores de mujeres ha abierto una encendida polmica, durante los ltimos aos, acerca de sus riesgos, especialmente el cncer de mama. Desde la publicacin de los resultados del estudio HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) y, sobre todo desde el cierre, hace unos meses, de una de las ramas del estudio Iniciativa para la Salud de las Mujeres (WHI - Women Health Initiative), se ha generalizado, especialmente a travs de los medios de comunicacin, la falsa idea de que los tratamientos con estrgenos y gestgenos (THS), utilizados durante el climaterio, presentan unos riesgos muy superiores a los beneficios. El estudio HERS fue un ensayo clnico que incluy a 2.763 mujeres, con enfermedad coronaria establecida (antecedente de infarto agudo de miocardio), cuyo objetivo primario consisti en evaluar la eficacia de la THS en la prevencin secundaria del infarto agudo de miocardio (IAM). Tras un periodo de seguimiento de 4,1 aos los resultados demostraron que para esta indicacin concreta no presentaban ninguna ventaja frente al placebo. Una prolongacin del estudio, denominado HERS II, durante dos aos suplementarios, ratific la conclusin del estudio inicial. El WHI es un ensayo clnico que ha reclutado a una poblacin de ms de 16.500 mujeres postmenopusicas inicialmente sanas, aunque en un anlisis posterior pudo comprobarse que muchas de ellas presentaban algn riesgo cardiovascular (36% eran hipertensas, casi un 13% padecan hipercolesterolemia y un 69,2% presentaban obesidad, la mitad con obesidad mrbida) y con una edad media de 63 aos (edad media

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

muy superior a la de las mujeres espaolas tratadas con THS). Los objetivos primarios consistan en analizar la influencia de una asociacin de estro-progestgenos sobre la prevencin primaria de la enfermedad cardiaca-coronaria y sobre el riesgo de cncer de mama. El objetivo secundario fue la influencia de este tratamiento sobre el riesgo de fractura de cadera, y se incluyeron objetivos terciarios como la enfermedad tromboemblica o el cncer de colon. En cualquier caso, dicho estudio en ningn momento incluy entre sus objetivos el anlisis de los beneficios de la THS que ya estaban suficientemente demostrados en estudios anteriores. La importancia de estos dos estudios y sus resultados, junto con la controversia que han generado, tanto a nivel de la sociedad en general como en el entorno cientfico, obligan a realizar un reanlisis de los riesgos y beneficios de la THS desde una perspectiva global y no slo en base a los resultados de estos dos estudios, que tienen como limitacin los propios objetivos para los que fueron diseados.

BENEFICIOS DEMOSTRADOS DE LA THS Correccin de los sntomas climatricos


Aunque los sntomas que pueden hacer su aparicin durante el climaterio son muy variados, podran agruparse en tres grandes reas: sntomas neurovegetativos (sofocos, sudoracin y mareos), psicolgicos o psicoafectivos (tristeza, estado depresivo, irritabilidad, insomnio...) y urogenitales (sequedad vaginal, escozor, dolor en el coito). En el momento actual, existe evidencia cientfica suficiente como para afirmar que los estrgenos, solos o asociados con gestgenos, administrados por cualquier va (oral, transdrmica, intravaginal, intranasal...), son eficaces para la correccin de los sntomas neurovegetativos y de la atrofia urogenital. Por el contrario, no existe evidencia cientfica suficiente que demuestre que la THS mejora de forma significativa, frente a placebo, la sintomatologa psicolgica.

Prevencin de la prdida sea y fracturas


En diferentes ensayos clnicos se ha demostrado suficientemente que los estrgenos incrementan la densidad mineral sea (DMO) en mujeres postmenopusicas de todas las edades, y que la asociacin de suplementos de calcio potencia el efecto de los estrgenos sobre la masa sea (MO). Si tenemos en cuenta que la importancia de la osteoporosis radica, fundamentalmente, en la morbimortalidad que generan sus complicaciones, es decir, las fracturas, cualquier tratamiento dirigido a su prevencin debe ejercer, a medio o a largo plazo, una reduccin significativa de las fracturas para demostrar su utilidad real. En este sentido, antes del WHI no se haban diseado estudios especficamente dirigidos a conocer el poder antifracturario de la THS, si bien la informacin disponible apuntaba, aunque no demostraba, su utilidad en la prevencin de las fracturas seas. El WHI incorpor en su diseo, como objetivo secundario, el anlisis del impacto de la THS sobre la prevencin de las fracturas, tanto vertebrales como de cadera, demostrndose de forma estadsticamente significativa que el empleo de estas terapias es capaz de reducir el riesgo de fracturas, en general y, en particular la fractura de cadera, en un 34% (tabla I).

Tratamiento hormonal sustitutivo: riesgos y beneficios

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Tabla I. Resultados de la rama cerrada del WHI Evento E.C.C. Cncer de mama Ictus Embolia pulmonar Cncer de colon Cncer de endometrio Fracturas cadera Muerte por otras causas Mortalidad total Total enf. C-V (art. y ven.) Total cncer Fracturas combinadas RR 1,29 1,26 1,41 2,13 0,63 0,83 0,66 0,92 0,98 1,22 1,03 0,76 IC 1,02-1,63 1,00-1,59 1,07-1,85 1,39-3,25 0,43-0,92 0,47-1,47 0,45-0,98 0,74-1,14 0,82-1,18 1,09-1,36 0,90-1,17 0,69-0,85 P Significativo Significativo? Significativo Significativo Significativo No significat. Significativo No significat. No significat. Significativo No significat. Significativo N casos 286 290 212 101 112 47 106 331

Beneficios oncolgicos demostrados por el estudio WHI


El estudio WHI demostr que el empleo de estas terapias es capaz de reducir significativamente el riesgo de cncer de colon en un 37%. Aspecto ste, junto con el mencionado con anterioridad, enormemente importantes y que no deben olvidarse al realizar el anlisis riesgo-beneficio.

Beneficios difcilmente cuantificables


Hay beneficios que no son tangibles, ni cuantificables fcilmente, pero no por ello son irrelevantes, como es el hecho de que todo proceso medicalizado, como es el caso de la THS, obliga a realizar visitas y controles clnicos peridicos. Esto significa que las usuarias de THS estn, casi sistemticamente, incluidas en programas especficos de prevencin de los cnceres genital y mamario, lo que en muchos casos no ocurrira de forma espontnea. Esto conlleva la deteccin precoz de muchas enfermedades, especialmente el cncer genital y el mamario, con la consiguiente reduccin de la morbimortalidad derivada, y que es de difcil cuantificacin objetiva.

RIESGOS DE LA THS Riesgos oncolgicos


No existe ninguna evidencia que demuestre un aumento del cncer de mama en las usuarias de THS en los 5 primeros aos. A partir de los cinco aos de uso, estudios anteriores al WHI informaban de un riesgo relativo (RR) de 1,35 y que posteriormente han confirmado, aunque en menor cuanta, tanto el HERS (RR, 1,27) como el WHI (RR, de 1,26). Este incremento significativo del riesgo relativo lo que indica, desde un punto de vista prctico, es la aparicin de 8 casos ms de cncer de mama por cada 10.000 mujeres/ao tratadas con THS durante ms de cinco aos. No obstante, es importante destacar que, ni en el estudio HERS, ni en el WHI, el incremento de riesgo de cncer de mama es estadsticamente significativo (WHI IC: 1,00-1,59; HERS IC: 0,84-1,94).

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

El empleo de THS combinada de estrgenos con gestgenos est suficientemente demostrado, tanto en estudios anteriores como en el HERS y en el WHI, que no incrementa el riesgo de cncer de endometrio. La relacin de la THS con el cncer de ovario es controvertida. No ha sido valorada ni en el HERS ni en el WHI, y las evidencias cientficas existentes son insuficientes en la actualidad para poder extraer conclusiones definitivas. Un metaanlisis publicado en 1998 y algunas publicaciones recientes informan que slo hay riesgo a partir de los 10 aos de uso en terapias slo con estrgenos. En tratamientos que combinan estrgenos y gestgenos no existe evidencia de incremento de este tipo de cncer. El riesgo oncolgico total en el estudio WHI presenta un valor de riesgo relativo (RR) de 1,03 (IC: 0,90-1,17), lo que implica la inexistencia de diferencias con el grupo placebo.

Riesgos cardiovasculares
Los estudios actuales han demostrado contundentemente la ausencia de beneficios de la THS en la enfermedad coronaria, tanto para la prevencin primaria como para la secundaria. Mientras que en el HERS no se encontr beneficio, pero tampoco un incremento del riesgo, en el WHI se ha demostrado un significativo incremento del nmero de infartos, la mayora no mortales, en las usuarias de THS combinada, con un RR de 1,29. Traducido este riesgo a nmeros absolutos, significaran 7 casos ms de cardiopata isqumica por cada 10.000 mujeres/ao tratadas (tabla II). Las evidencias disponibles hasta 1996 indicaban que no haba incremento del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) con el empleo de THS pero, a partir de 1997 diferentes estudios observacionales demostraron un incremento del riesgo, que en cifras absolutas significaba la aparicin de tres casos de TEV suplementarios por cada 10.000 mujeres/ao tratadas con THS. A las mismas conclusiones han llegado tanto el HERS como el WHI. Las evidencias disponibles hasta 1999 no ponan de manifiesto un incremento del riesgo de padecer un ictus en las usuarias de THS; incluso algunas apuntaTabla II. Riesgos y beneficios absolutos por 10.000 personas/ao. WHI Evento Exceso de riesgo 7 8 8 8 casos casos casos casos 6 casos 5 casos Reduccin del riesgo

E.C.C. Cncer de mama Ictus Embolia pulmonar Cncer de colon Cncer de endometrio Fracturas cadera

Exceso de riesgo absoluto de acontecimientos adversos 19:10.000/ao

Tratamiento hormonal sustitutivo: riesgos y beneficios

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ban a una disminucin de este riesgo. Sin embargo, un metaanlisis publicado en el ao 2000, que evaluaba nueve estudios observacionales, ya sugera un discreto aumento en las usuarias de THS. El WHI confirma este incremento significativo del riesgo (RR = 1,41) lo que significa, en trminos absolutos, la aparicin de 8 casos ms por cada 10.000 mujeres/ao tratadas.

THS Y MORTALIDAD
La mortalidad es el criterio definitivo de valoracin y es el aspecto que ms preocupa al profesional cuando se consideran los aspectos de seguridad global de cualquier tratamiento. Aunque algunos estudios importantes, como el de las enfermeras americanas, ya informaban de un menor riesgo de muerte con la THS, en la actualidad los resultados del HERS y el WHI, ensayos clnicos de gran potencia, no evidencian un aumento de la mortalidad global ni por cncer de mama ni por enfermedad cardiovascular, a pesar del pesimismo inducido en las mujeres, en los medios y en los profesionales por las ltimas publicaciones. Finalmente, podramos concluir que la gran aportacin, tanto del HERS como del WHI, ha sido la de demostrar que, al menos por ahora, los estrgenos, asociados a los gestgenos, no estn indicados ni para la prevencin primaria ni para la secundaria de la enfermedad cardaca coronaria en mujeres en las que no haya otra indicacin de tratamiento. Por otra parte, el WHI demuestra, por primera vez y de forma concluyente, el poder antifracturario de la THS y, finalmente, se consolidan como las dos grandes indicaciones de la THS el tratamiento de la clnica subjetiva del climaterio y la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis.

BIBLIOGRAFA
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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

37

Tratamiento hormonal sustitutivo: aspectos prcticos


Jos Luis Dueas

INTRODUCCIN
El tratamiento ms utilizado durante el climaterio femenino emplea como base las hormonas esteroideas (estrgenos y gestgenos). Ha sido denominado, inapropiadamente, teraputica hormonal sustitutiva (THS), para diferenciarla de otras terapias hormonales. Desde un punto de vista prctico, en la clnica se plantean varios interrogantes a los que intentaremos dar respuesta en este captulo: qu mujeres deben ser tratadas con THS? con qu principios activos y cmo debemos combinarlos? cundo deberemos comenzar a tratar? durante cunto tiempo? qu efectos secundarios tiene y cmo debemos abordarlos? cmo se debe y con qu periodicidad hay que vigilar a una mujer con THS?

QU MUJERES DEBEN SER TRATADAS CON THS?


Durante los ltimos aos las indicaciones de la THS se han hecho mucho ms restrictivas, abogndose por su empleo en mujeres seleccionadas y no de forma indiscriminada. Actualmente, las indicaciones de la THS son la presencia de sintomatologa climatrica (clnica neurovegetativa y/o urogenital estrgenodependiente) y la prevencin de la osteoporosis. Respecto a las contraindicaciones, en la actualidad no existe ninguna contraindicacin absoluta. La historia previa de cncer de mama, que hasta hace poco constitua la principal contraindicacin absoluta, ha dejado de serlo, al no existir evidencia cientfica suficiente que la sustente. No obstante, ello no quiere decir que no haya mujeres en las que est contraindicada la THS. Lo que se ha producido es un cambio conceptual, pasando de establecer contraindicaciones generales por procesos a analizar individualmente el riesgo-beneficio en cada mujer. Esto representa una mayor dificultad para el mdico, ya que requiere un mayor conocimiento, pero es una garanta para la mujer, a la que se le hace una indicacin "a medida".

CON QU PRINCIPIOS ACTIVOS DEBEMOS TRATAR Y CMO DEBEMOS COMBINARLOS?


La THS agrupa dos tipos de principios activos -estrgenos y gestgenos- que pueden emplearse aislados o combinados. Los estrgenos ms utilizados son los naturales y los seminaturales (17--estradiol, valerianato de estradiol, estradiol micronizado, estrgenos conjugados equinos); entre los gestgenos, la progesterona natural micronizada, la dihidrogesterona o los gestgenos sintticos

199

200

MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

(medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de ciproterona, levonorgestrel, norgestrel, acetato de noretisterona, dienogest). Dentro de este ltimo grupo, se encuentra un gestgeno de la primera generacin, la tibolona con accin estrognica, gestagnica y andrognica mixta lo suficientemente potentes como para ejercer acciones equilibradas en los rganos diana sin necesidad de asociarlo a un estrgeno. Las vas de administracin ms empleadas son la oral y la parenteral. Dentro de sta, las ms utilizadas son la transdrmica (a travs de la que es ya posible la administracin tanto de estrgenos como de gestgenos), la percutnea, la intravaginal y la intranasal. La diferencia fundamental entre la va oral y la parenteral es que con esta ltima se evita el efecto de primer paso heptico que tiene la administracin oral, y que podra no ser deseable para determinadas mujeres (aquellas con antecedentes de patologa hepatobiliar e hipertensin). La administracin intravaginal suele reservarse en Espaa para el tratamiento estrognico local de las mujeres que presentan aisladamente sintomatologa urogenital y para la administracin, en terapias combinadas, de la progesterona natural micronizada. Los estrgenos pueden administrarse segn dos tipos de pautas: continua o cclica (fig. 1). sta se caracteriza por la existencia de intervalos libres de tratamiento. Los gestgenos se asocian a los estrgenos para contrarrestar su accin mitgena sobre el endometrio, por lo que slo estn indicados en las mujeres que no han sido histerectomizadas. La asociacin de gestgenos se puede realizar en rgimen continuo combinado con los estrgenos o de forma secuencial. Esta ltima, en el momento actual, presenta numerosas variantes que podran agruparse en dos subtipos: la administracin secuencial "clsica", que consiste en la asociacin del gestgeno durante 10 a 14 das consecutivos por cada 25 a 30 de administracin continua de estrgenos, y la administracin "ciclo-secuencial", que se realiza alternando ciclos cortos de tratamiento (generalmente de 1 a 3 das) con intervalos libres de l (de 3 a 5 das) (fig. 2).

Pautas con elevada probabilidad de inducir un patrn de sangrado regular


La administracin de gestgenos durante 10 a 14 das consecutivos por cada 25 a 30 das de administracin de estrgenos reproduce en cierto modo la produc-

Continua

Cclica Perodo libre

Figura 1. Pautas teraputicas: estrgenos.

Tratamiento hormonal sustitutivo: aspectos prcticos

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Secuencial clsica

Ciclo-secuencial

Continua combinada 1 Estrgenos 16 30 Gestgenos

Figura 2. Pautas teraputicas: estrgenos y gestgenos.

cin hormonal del ovario durante el ciclo menstrual fisiolgico en la etapa reproductiva y, en consecuencia, una respuesta endometrial equivalente, lo que incrementa la probabilidad de sangrado mensual, incluso en mujeres postmenopusicas con menos de cuatro aos de amenorrea. Estas pautas deben recomendarse exclusivamente a mujeres premenopusicas o a mujeres postmenopusicas recientes (menos de dos aos de amenorrea) que deseen expresamente mantener un patrn de sangrado peridico.

Pautas con escasa probabilidad de inducir un patrn de sangrado regular


Las pautas teraputicas que plantean una menor probabilidad de sangrado son la continua combinada (administracin continua, tanto de estrgenos como de gestgenos) y la combinada ciclo-secuencial (administracin continua de estrgenos y ciclo-secuencial de gestgenos). Ambas son de primera eleccin para mujeres que no desean mantener ningn tipo de sangrado, pero son especialmente eficaces en mujeres con menopausia establecida (ms de 12 meses de amenorrea espontnea previa), en que la receptividad endometrial a las hormonas esteroideas est ya muy disminuida. Se fundamentan en que la administracin constante, o a pequeos intervalos, del gestgeno, facilita la instauracin rpida de la atrofia endometrial.

CUNDO COMENZAREMOS A TRATAR? DURANTE CUNTO TIEMPO?


La THS deber instaurarse en el momento en el que est indicada, independientemente de la edad y del momento del climaterio (premenopausia o postmenopausia), aspectos que slo tienen importancia para la eleccin de la pauta teraputica. La duracin del tratamiento depende de la indicacin. Si esta es la sintomatologa neurovegetativa (sofocos, crisis de sudoracin), lo razonable es realizar una ventana teraputica (suspensin temporal de la THS) cada uno o dos aos para evaluar la presencia o ausencia y, en su caso, la intensidad de la

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sintomatologa, a fin de valorar la procedencia o no de continuar con la THS. En los casos en los que la indicacin fuese la sintomatologa urogenital (sequedad vaginal, coitalgia, disuria no bacteriana), la mejor opcin teraputica es la administracin local de estrgenos (promestrieno, estriol); en estos casos la duracin del tratamiento puede ser indefinida, ya que la aplicacin local en el introito y en la vagina no tiene efectos sistmicos perjudiciales. Cuando la indicacin primaria es la prevencin de la osteoporosis, pueden darse dos situaciones diferentes: a) si la mujer tiene sintomatologa neurovegetativa asociada, debe mantenerse la THS hasta que los sntomas dejen de constituir un problema, y entonces sustituir la THS por otro antirresortivo; b) si no la tiene, la duracin de la THS no debera superar los cinco aos, a fin de no incrementar el riesgo de cncer de mama, instaurando, transcurrido ese tiempo, otro antirresortivo.

QU EFECTOS SECUNDARIOS PODEMOS ESPERAR Y CMO DEBEMOS ABORDARLOS?


Uno de los aspectos ms polmicos en relacin con la THS ha venido siendo la necesidad o no de controlar el endometrio en estas mujeres. Hoy sabemos que cuando a los estrgenos se le asocian gestgenos de forma adecuada, el riesgo de carcinoma de endometrio es equivalente al de la poblacin general. En consecuencia, la indicacin de THS per se no es subsidiaria de un control obligado del endometrio. Sin embargo, esta necesidad se puede plantear cuando aparecen en el transcurso de la terapia sangrados intempestivos o no deseados, que suelen ser el efecto secundario ms frecuente y que ms puede preocupar a la mujer y al clnico. No debemos olvidar que el sangrado es una de las causas ms frecuentes de abandono de la THS. En una mujer tratada con THS convencional se puede producir un sangrado no esperado por varias razones: existencia de patologa orgnica preexistente no detectada, por haber prescrito una formulacin o pauta teraputica inadecuada, por existir un desequilibrio entre las dosis del estrgeno y del gestgeno, porque la mujer no ha realizado correctamente el tratamiento, por omisin de una o varias dosis o por la suspensin del tratamiento y, finalmente, en las mujeres postmenopusicas, en respuesta a una atrofia endometrial inducida por la THS. Para el abordaje de un sangrado intempestivo en el transcurso de la THS deben seguirse los siguientes pasos: tipificar el tipo de sangrado (spotting, menorragia, metrorragia...), establecer una relacin cronolgica con el inicio de la terapia, tener en cuenta el estadio del climaterio (premenopusica o postmenopusica y, en este ltimo caso, precoz o avanzada), revisar la pauta teraputica administrada (secuencial continua o discontinua, continua combinada, ciclo secuencial), la dosis del estrgeno y la del gestgeno y tipo empleado, as como las vas de administracin del mismo. Es fundamental establecer con precisin el adecuado cumplimiento teraputico, el empleo simultneo de otros frmacos o la presencia reciente de patologa concomitante de otros rganos que pudieran influir en la biodisponibilidad o en la farmacocintica de los esteroides (por ejemplo, vmitos o diarreas en mujeres que emplean la va oral,...). Si en alguno de estos pasos se detecta algn error (desequilibrio estrgenos-pro-

Tratamiento hormonal sustitutivo: aspectos prcticos

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gestgenos, inadecuacin de la pauta teraputica, como, por ejemplo, el empleo de pautas cclicas en postmenopusicas avanzadas o de terapias continuas combinadas o ciclo-secuenciales en premenopusicas) deber corregirse, pensar que se trata de un sangrado de carcter yatrgeno y vigilar los meses siguientes. En caso de que la evaluacin anterior no permita detectar errores, el paso siguiente ser la realizacin de una ecografia, si es posible por va transvaginal, o incluso una histerosonografa, para realizar una buena evaluacin del endometrio, a fin de descartar la existencia de alguna patologa que hubiera pasado previamente inadvertida. La histeroscopia, la biopsia o el legrado diagnstico slo deberan realizarse en los casos en que los hallazgos ecogrficos lo justifiquen. Finalmente, no debe olvidarse que algunas mujeres postmenopusicas recientes (menos de dos aos de amenorrea) con frecuencia presentan sangrados peridicos cuando se les instaura una terapia secuencial continua o discontinua. Este tipo de sangrado no requiere ninguna investigacin del endometrio. Cuando se indica una pauta continua combinada o ciclo-secuencial, algunas mujeres presentan pequeos sangrados, tipo spotting, de corta duracin, a pesar de que la mayora generan un endometrio atrfico. En este ltimo caso, la presencia del sangrado ocurre slo durante los 3 a 6 primeros meses de tratamiento, por lo que puede considerarse buena prctica clnica esperar 3 4 meses, para evaluar la evolucin, de forma que si, transcurrido este tiempo, el sangrado persiste, se realicen entonces la correspondiente exploracin del endometrio, pero si el sangrado desaparece espontneamente, cosa que ocurre en la mayor parte de los casos, habremos ahorrado exploraciones y molestias innecesarias a la mujer.

CMO SE DEBE Y CON QU PERIODICIDAD VIGILAR A UNA MUJER TRATADA CON THS?
La evaluacin clnica de una mujer climatrica tratada con THS no debe diferenciarse de la mujer no tratada en esa misma edad. En consecuencia, debera incluir una exploracin genital y mamaria bsica. La exploracin debe abordar una inspeccin general, de los genitales externos, de la vagina y del crvix uterino, estos ltimos mediante espculo vaginal o valvas; la palpacin del abdomen, con especial nfasis en el hipogastrio y en ambas fosas ilacas, dirigida hacia la bsqueda de masas o tumoraciones; el tacto vagino-abdominal para evaluar la morfologa y caractersticas del tero y de los anejos; y la palpacin mamaria y axilar. Las pruebas complementarias susceptibles de ser realizadas a cualquier mujer climatrica son muy numerosas. No obstante, deben seleccionarse en funcin de los objetivos. Ya que uno de los objetivos es la prevencin, y las enfermedades ms prevalentes son las cardiovasculares, los cnceres genital y mamario y la osteoporosis, las pruebas complementarias se deben dirigir en este sentido. Atenindonos a este criterio, podramos clasificar las pruebas complementarias en recomendables para todas las mujeres (evaluacin de la tensin arterial, mamografa, colpocitologa crvico-vaginal y determinacin de niveles plasmticos de lpidos) y en deseables, aunque no imprescindibles (ecografa transvaginal y densitometra).

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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Derivados hormonales: moduladores selectivos de los receptores de estrgenos (SERM) y tibolona


Manuel Muoz-Torres, Guillermo Alonso, Pedro Mezquita MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTRGENOS
Los moduladores selectivos de los receptores de estrgenos (SERM) constituyen un grupo de compuestos, de estructura diversa, que se unen al receptor de estrgenos, ejerciendo una accin agonista o antangonista sobre diversos tejidos diana. Si consideramos las recientes evidencias disponibles sobre los riesgos y beneficios de la terapia estrognica, en particular tras la publicacin del estudio Women's Health Initiative (WHI), el potencial de los SERM para conservar sus efectos positivos y evitar sus efectos adversos adquiere gran inters. Este grupo de frmacos incluye varios compuestos, que carecen de la estructura esteroidea de los estrgenos, y se encuentran en diferentes fases de investigacin clnica y preclnica. En sntesis, se pueden agrupar en: a) derivados del trifenil-etileno (tamoxifeno y sus metabolitos toremifeno, droloxifeno, idoxifeno); b) los denominados SERM de segunda generacin, derivados del benzotiofeno (raloxifeno, arzoxifeno y otros). Teniendo en cuenta su accin potencial sobre mltiples tejidos diana es necesario definir los efectos de cada SERM de forma individual (tabla I). La farmacologa caracterstica de los SERM se explica por tres mecanismos interactivos: expresin diferencial de los dos tipos de receptor de estrgenos en los tejidos diana, estructura tridimensional caracterstica de los complejos ligando-receptor y activacin diferencial de las protenas co-reguladoras. De todos ellos, el raloxifeno es el que se encuentra en una fase ms avanzada de investigacin clnica y su perfil teraputico se caracteriza por un efecto agonista estrognico sobre el hueso, un efecto antagonista sobre la mama y neutro sobre el tero. En la actualidad, el raloxifeno es el nico SERM con indicacin aprobada para la prevencin y tratamiento de la osteoporosis postmenopusica.

SERM y osteoporosis
La deficiencia de strgenos se considera la principal causa de la osteoporosis postmenopusica. El mecanismo por el que la deficiencia de estrgenos origina prdida sea no se ha aclarado en su totalidad. Sin embargo, se conoce la presencia de ambas isoformas ( y ) de receptor de estrgenos en osteoblastos y osteoclastos y que la deficiencia estrognica origina un desequilibrio del remodelado seo, con predominio neto de la resorcin. Diversos estudios clnicos han evaluado los efectos estrognicos de distintos SERMs sobre el metabolismo seo. No obstante, las evidencias disponibles

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Comparacin de efectos y reacciones adversas de diversos SERM Efectos Sofocos Sangrado uterino Cncer endometrio Prevencin prdida sea postmenopusica Riesgo cncer de mama Mejora perfil lipdico Trombosis venosa Estrgenos Tamoxifeno Toremifeno Raloxifeno

sugieren que existen diferencias significativas en la capacidad antirresortiva de estos compuestos, siendo ms consistentes los resultados obtenidos en los ensayos clnicos efectuados con raloxifeno. Sin duda, el ensayo ms importante es el que conocemos como estudio MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) que se dise para evaluar el efecto del raloxifeno sobre las fracturas osteoporticas en mujeres postmenopusicas. En conjunto, se seleccionaron 7705 mujeres procedentes de 25 pases (incluyendo Espaa), que cumplan criterios de osteoporosis segn la OMS, y que fueron asignadas aleatoriamente a tratamiento activo con raloxifeno (60 y 120 mg/da) o placebo. Todas las pacientes recibieron suplementos de calcio y vitamina D. En el anlisis a los 36 meses, el grupo tratado con raloxifeno mostr una ganancia de densidad mineral sea del 2-3% frente al placebo en columna y cadera. Adems, el riesgo de fracturas vertebrales detectadas clnicamente o por radiografa disminuy entre un 30 y un 50% en las mujeres tratadas con raloxifeno (riesgo relativo,RR: 0,50,7) (figura 1). Esta reduccin fue estadsticamente significativa tanto en mujeres con fracturas vertebrales previas al inicio del estudio como sin ellas. Adems, en ambos grupos de pacientes se observ una reduccin significativa (50-80%) en la aparicin de fracturas vertebrales mltiples (dos o ms). El estudio MORE no demostr una reduccin significativa, tras 3 aos de tratamiento, de fracturas de cadera, ni del conjunto de fracturas no vertebrales. Una explicacin a este hecho es que el efecto antifracturario del raloxifeno en el hueso trabecular es consecuencia de la normalizacin del remodelado seo, ms que del aumento de la densidad mineral sea, que impide el deterioro de la microarquitectura del hueso. Sin embargo, para reducir las fracturas en el hueso de predominio cortical es necesario aumentar la masa sea sustancialmente, como hacen los bisfosfonatos y los agentes osteoformadores. No obstante, un anlisis post hoc del estudio MORE, muestra que en pacientes con fracturas vertebrales graves, el raloxifeno disminuye el riesgo de nuevas fracturas vertebrales (RR: 0,74; IC: 0,54-0,99) y no vertebrales (RR: 0,53; IC: 0,29-0,99).

Efectos extraseos de los SERM


Diversos SERM han mostrado un potente efecto antagonista estrognico sobre el tejido mamario que les confiere utilidad clnica en la terapia del cncer de

Moduladores selectivos de los receptores de estrgenos (SERM) y tibolona


RR: 0,5 (0,4-0,6)

207

Pacientes con nuevas fracturas (%)

25 20 15 10 5 0 Sin fracturas preexistentes


RR: 0,6 (0,4-0,9) RR: 0,5 (0,3-0,7)

RR: 0,7 (0,6-0,9)

Placebo RLX 60 RLX 120

Con fracturas preexistentes

Figura 1. Efecto del raloxifeno sobre reduccin de las fracturas vertebrales.

mama. La experiencia acumulada con el tamoxifeno ha confirmado su eficacia en el tratamiento del carcinoma de mama con receptores estrognicos positivos (75% de todas las neoplasias de mama), en la prevencin del carcinoma de mama invasivo en pacientes tratadas por carcinoma ductal y en prevencin primaria en mujeres con riesgo elevado del mismo. Los datos del efecto del raloxifeno sobre el riesgo de cncer de mama en mujeres postmenopusicas osteoporticas han sido publicados recientemente como parte del estudio MORE. En este estudio se evidenci que en las mujeres tratadas con raloxifeno durante 4 aos el riesgo de carcinoma de mama invasivo disminuy un 72% (RR: 0,28; IC: 0,17-0,46). Adems, el estudio MORE confirm la seguridad del raloxifeno en cuanto a estimulacin uterina y no se observ una mayor incidencia de fenmenos hiperplsicos o neoplsicos endometriales en comparacin con el grupo placebo. Los efectos potenciales de los SERM sobre el riesgo cardiovascular suscitan indudable inters, especialmente tras la difusin de los resultados de los estudios Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS) y WHI. El tratamiento con tamoxifeno y raloxifeno induce cambios favorables en el perfil lipdico, semejantes, aunque no idnticos, a los descritos con el tratamiento estrognico. Recientemente se han publicado los resultados acerca de eventos cardiovasculares tras tratamiento con raloxifeno en la cohorte del estudio MORE. La principal conclusin es que el raloxifeno disminuye el riesgo de eventos cardiovasculares en una subpoblacin con elevado riesgo cardiovascular, sin que haya cambios en la cohorte global. Estos hallazgos requieren la confirmacin en ensayos especficos en que el riesgo cardiovascular sea el objetivo principal. En relacin con la seguridad del raloxifeno, la informacin disponible procede de los ensayos clnicos realizados en prevencin y tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopusicas. Los efectos secundarios ms frecuentes han sido los sofocos, calambres en las piernas y la aparicin de un leve edema perifrico. El efecto adverso grave descrito ms frecuentemente en las pacientes en

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

tratamiento con SERM es un incremento en el riesgo de episodios de trombosis venosa profunda, con un riesgo relativo prximo a 3. Este incremento del riesgo es comparable con lo publicado con terapia hormonal sustitutiva (THS) en la poblacin postmenopusica.

Conclusiones y perspectivas
El progresivo avance en el conocimiento sobre el mecanismo de accin de los moduladores selectivos del receptor de estrgenos indica un enorme potencial teraputico para estos frmacos en la prevencin y tratamiento de las enfermedades ms prevalentes en las mujeres postmenopusicas. En definitiva, el objetivo final en el desarrollo de los SERM es la disponibilidad de un frmaco con todos los efectos beneficiosos de los estrgenos, sin ninguno de sus efectos adversos y con capacidad de proteccin frente al cncer de mama.

TIBOLONA
La tibolona es un esteroide sinttico con propiedades estrognicas, andrognicas y progestgenicas que ha sido utilizado en Europa en las ltimas dos dcadas, principalmente en el tratamiento de los sntomas climatricos y la prevencin de la osteoporosis postmenopusica. Carece de actividad biolgica intrnseca y ejerce sus efectos farmacolgicos a travs de metabolitos activos. De esta manera, la tibolona posee efectos tisulares especficos, induciendo acciones estrognicas sobre los tejidos vaginal y seo, y progestagnicas a nivel endometrial, mientras que en el cerebro y el hgado acta predominantemente como andrgeno. Los datos sobre la eficacia teraputica de la tibolona se han evaluado recientemente en una revisin sistemtica (Cummings, 2002). En diversos ensayos clnicos se han sealado efectos beneficiosos sobre los sntomas climatricos, especialmente en la intensidad de los sofocos y tambin sobre otros, como cefalea, insomnio, fatigabilidad e inestabilidad emocionales. Adems, se ha sugerido que las propiedades andrognicas de la tibolona podran mediar efectos favorables sobre aspectos relacionados con la funcin sexual en mujeres postmenopusicas, pero los resultados no han sido concluyentes. En ensayos controlados con placebo se han descrito efectos diversos sobre las lipoprotenas sricas y los factores de coagulacin. Sin embargo, su impacto clnico en cuanto al riesgo de eventos cardiovasculares y trombosis venosa profunda no se ha establecido an de forma definitiva. En el Million Women Study, el riesgo de cncer de mama en consumidoras de tibolona era similar al de las mujeres en tratamiento estrognico (RR: 1,45). Los efectos de la tibolona sobre la masa sea en mujeres postmenopusicas han sido evaluados en ensayos controlados, pero no existen datos acerca del impacto sobre el riesgo de fracturas osteoporticas. En un ensayo reciente (Gallagher et al, 2001) se evaluaron diversas dosis de tibolona (0,3; 0,625; 1,25 y 2,5 mg/da) frente al placebo en 519 mujeres postmenopusicas recientes no osteoporticas, observando un moderado efecto beneficioso dosis-dependiente sobre la densidad mineral sea a nivel de la columna lumbar (-0,4%, +1,1%, +2,0% y +2,6%, respectivamente, frente al 2,3% en el grupo placebo). La dosis mayor (2,5 mg) se asoci con ganancia de masa sea en el cuello femoral y la cadera total (1% y 2,6%). Las determinaciones de marcadores de remodelado seo

Moduladores selectivos de los receptores de estrgenos (SERM) y tibolona

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demostraron una reduccin del turnover en el grupo tratado. Los efectos adversos fueron infrecuentes, destacando cefaleas, ganancia ponderal y episodios de sangrado vaginal. No se describieron casos de trombosis venosa profunda. En definitiva, la evidencia disponible muestra un efecto beneficioso de la tibolona sobre algunos sntomas climatricos, disminucin de la tasa de remodelado seo y aumento moderado de la masa sea lumbar. Sin embargo, su papel en aspectos teraputicos cruciales, como prevencin de fracturas osteoporticas, eventos cardiovasculares y cncer de mama debe ser determinado en ensayos clnicos controlados a largo plazo.

BIBLIOGRAFA
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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Tratamiento de la osteoporosis con PTH


Jess Gonzlez Macas

INTRODUCCIN
El principal objetivo del tratamiento de la osteoporosis con antirresortivos ha sido siempre evitar el deterioro posterior del hueso (hoy se sabe que, adems, y a corto plazo, por su efecto sobre el espacio seo en remodelacin, consiguen una mejora de la microarquitectura del hueso e incluso un discreto aumento de la masa sea, lo que se puede traducir ya desde el principio en una disminucin de la incidencia de fracturas). Por su propia naturaleza, un tratamiento de este tipo tiene una repercusin limitada: puede decirse que posee ms un carcter preventivo que curativo. Un paciente que desarrolla fracturas osteoporticas ha perdido, probablemente, el 50% de su masa sea (al menos en el hueso trabecular) y tiene un grave deterioro de la microarquitectura. El desidertum, por tanto, no es evitar que el deterioro contine, sino restaurar el tejido seo perdido y alterado.

LA PTH COMO AGENTE OSTEOFORMADOR. MECANISMO DE ACCIN


La PTH se ha considerado convencionalmente un agente osteopenizante, especialmente en el hueso cortical, como seala su comportamiento habitual en el hiperparatiroidismo. No obstante, ya estudios experimentales de los aos 40 sugirieron un posible efecto osteoformador, que se vio refrendado por estudios clnicos realizados en los aos 80 mediante biopsias seas. Pronto se puso de manifiesto que esta ambivalencia de la PTH (unas veces osteopenizante y otras osteoformadora) guardaba relacin con su forma de administracin. Suministrada de forma continua, predominaba su efecto catablico; administrada de forma intermitente, lo haca el anablico. Debe sealarse que estudios de diversa naturaleza plantearon inicialmente la duda de que el efecto osteoformador se limitara al hueso trabecular, e incluso de que se realizara a expensas del cortical. Los mecanismos por los que la PTH lleva a cabo su efecto anablico pueden considerarse a distintos niveles.

Nivel celular
El nivel celular es, probablemente, el peor conocido. Se supone que la PTH desarrolla su efecto anablico a travs del mismo receptor que el catablico (receptor PTH-1 de los osteoblastos), y que en concreto lo hace a travs del cAMP. En dicho efecto anablico parecen estar implicados diferentes factores locales, como el IGF-1, el TGF, la anfirregulina (miembro de la familia del EGF), o el

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

propio RANKL (cuyos efectos exceden la estimulacin de los osteoclastos). Entre los factores de transcripcin debe mencionarse la intervencin del bcl-2 en la accin antiapopttica.

Nivel tisular
Los osteoblastos estimulados pueden ser los que se encuentran formando parte de las unidades de remodelacin (UR) o ser independientes de ellas. Lo segundo tiene una especial importancia en el hueso cortical (formacin subperistica) y lo primero en el trabecular, en que las UR desarrollan un balance positivo, con aumento del grosor de las osteonas. La PTH, incluso administrada intermitentemente, activa los osteoclastos, aumentando el nmero de UR. Ello potencia el efecto osteoformador, ya que, una vez que stas estn en balance positivo, su incremento supone un mayor nmero de focos osteoformadores.

Nivel estructural (microarquitectura)


La administracin intermitente de PTH produce un aumento del hueso trabecular, con trabculas de mayor grosor, nmero y conectividad. Los dos ltimos aspectos son difciles de explicar. Se ha sugerido la posibilidad de que las trabculas previamente engrosadas sufran fenmenos de tunelizacin que las dividan. Tambin es posible que la formacin sea conecte dos trabculas separadas si estn prximas. En el hueso cortical la PTH estimula la formacin subperistica, con independencia del tipo de hueso de que se trate, por lo que aumenta su tamao. En cambio, en la superficie endocortical los efectos varan con el tipo de hueso. En los fundamentalmente trabeculares determina la formacin sea, por lo que aumenta el grosor de la corteza. En cambio, en los huesos tubulares la superficie endocortical, sufre fenmenos de resorcin, de manera que, pese a la formacin subperistica, el grosor cortical puede no aumentar. Adems, en el seno del hueso cortical se desarrolla un aumento de porosidad, que afecta fundamentalmente a la regin subendocortical. El efecto negativo que tienen sobre la resistencia la resorcin endocortical y la porosidad subcortical parece verse superado por el positivo de la formacin subperistica, ya que la resistencia del hueso aumenta. Es interesante sealar que este aumento de resistencia de los huesos tubulares no se acompaa necesariamente de aumento de la densidad sea, que puede incluso disminuir, lo que se debe a diversos factores. Como es sabido, la densidad habitualmente proporcionada por los densitmetros resulta de dividir la masa sea por el rea de proyeccin del hueso. En los pacientes tratados con PTH, el denominador tiende a aumentar, por estar estimulado el crecimiento subperistico. En cuanto al numerador, la ausencia de cambios notables en el grosor de la cortical, junto al incremento de su porosidad, hace que tienda a no aumentar, o incluso lo haga a disminuir. Por otra parte, ya que el hueso neoformado en la regin subperistica es un hueso joven, poco mineralizado, mientras que el resorbido en el endosito es un hueso maduro, bien mineralizado, lo que en definitiva se produce en el hueso cortical bajo la accin de la PTH es un cambio de hueso bien mineralizado por hueso poco mineralizado, lo que tambin contribuye a disminuir el numerador.

Tratamiento de la osteoporosis con PTH

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ESTUDIOS CLNICOS
Han mostrado actividad osteognica tanto la molcula completa de PTH como diversos fragmentos de ella. Fundamentalmente se han estudiado el fragmento 1-34 y la propia molcula humana completa, obtenidos mediante tecnologa recombinante (rhPTH[1-34] y rhPTH[1-81], respectivamente).

Densidad sea (DMO)


Se ha comprobado su aumento en la columna vertebral de forma constante. En la cadera los resultados han sido variables. En el radio han sido negativos. En el estudio de Neer et al (2001), cuyas caractersticas comentaremos despus, la DMO lumbar aument, respecto al grupo placebo, un 8,6% y un 12,6% tras 19 meses de tratamiento con 20 y 40 g/da, respectivamente. En el cuello femoral el aumento fue del 2,1% y el 4,4%. En la difisis del radio disminuy un 0,8% con 20 g/da (ns) y un 1,9% con 40 g/da. La DMO corporal total se estudi con distintas tcnicas, mostrando aumentos de alrededor del 3%. Kurland et al (2000), en 23 varones con osteoporosis idioptica o hipogonadal a los que administraron 20 g/da durante 18 meses, observaron un aumento de DMO en la columna lumbar del 13,5% y en el cuello femoral del 2,9%, sin cambios en el grupo placebo. No hubo modificaciones en la cadera total. En el radio disminuy un 1,7% con respecto al grupo placebo. Orwoll et al (2003), han estudiado el efecto de 20 y 40 /da administrados durante una media de 11 meses en 437 varones, tambin con osteoporosis idioptica o hipogonadal. Respecto al grupo placebo, la DMO aument en la columna lumbar un 5,35 y un 8,51%, respectivamente. En el cuello femoral el aumento fue del 1,22 y 2,62%, y en la cadera total del 0,63 y 1,79%. En el radio distal disminuy un 0,31 y un 0,41%. Resultados similares se han observado en los trabajos de Filkenstein et al (2003) y Black et al (2003) (este ltimo con PTH 1-84), cosa que comentaremos despus a propsito de la asociacin con alendronato.

Marcadores de remodelacin
Se ha observado tanto un aumento de los marcadores de formacin como de los de destruccin. Los primeros se elevan ya en las primeras dos semanas, mientras que los segundos lo hacen unos tres meses despus, lo que sugiere que la formacin se estimula antes que la resorcin. Algunos autores consideran que el aumento de los marcadores de formacin es proporcionalmente mayor que el de los de destruccin.

Biopsia sea
Biopsias de la cresta iliaca han mostrado los cambios comentados con anterioridad a propsito de los efectos tisulares y estructurales. Curiosamente, no se observa aumento en la concentracin de calcio (cuantificado qumicamente), tal vez por tratarse de un hueso joven, poco mineralizado.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Fracturas
Neer et al (2001) han realizado un ensayo multicntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, que incluy a 1.637 mujeres postmenopusicas con fractura vertebral. Se distribuyeron en tres grupos (placebo, y 20 y 40 g/da de PTH). Todas recibieron calcio y vitamina D. Diseado para tres aos, fue interrumpido a los 21 meses, por haber aparecido osteosarcomas en un estudio en ratas realizado simultneamente. La media de duracin del tratamiento fue, finalmente, de 19 meses. El nmero de mujeres con nuevas fracturas vertebrales fue menor tanto en el grupo tratado con 20 (RR 0,35 [IC 0,22-0,55]) como en el tratado con 40 (0,31 [0,19-0,50]) g de PTH. Otro tanto ocurri con las fracturas no vertebrales (RR 0,47 [0,25-0,88] y 0,46 [0,25-0,86], respectivamente). El ensayo no tena tamao adecuado para valorar el efecto sobre la fractura de la cadera. Crandall (2002) ha publicado un magnfico metaanlisis sobre los aspectos clnicos del tratamiento de la osteoporosis con PTH.

COMBINACIN DE LA PTH CON ANTIRRESORTIVOS (ESTUDIOS CLNICOS) Administracin previa de antirresortivos


Ettinger et al (2002) han estudiado la repercusin que tiene la administracin previa de alendronato y raloxifeno sobre los efectos de la PTH. Observaron que el primero bloquea los efectos de la hormona, cosa que no ocurre con el segundo. No obstante, se trata de resultados preliminares, slo publicados en forma de abstract. De hecho, estudios posteriores indican que el alendronato puede retrasar en unos meses, pero no bloquear, la respuesta a la PTH. En mujeres con osteoporosis esteroidea tratada previamente con estrgenos, la asociacin de PTH promueve un aumento de la DMO lumbar mayor que en las que no se asocia (Lane et al, 1998). En la cadera y el antebrazo no hay diferencias. El efecto favorable sobre la DMO lumbar se mantiene tras suspender la PTH (Lane et al, 2000).

Administracin conjunta de antirresortivos y PTH


Lindsay et al (1997) administraron durante tres aos estrgenos ms PTH a 17 mujeres, observando un aumento de DMO en la columna, cadera y cuerpo total mayor que el que mostraron las mujeres que nicamente recibieron estrgenos. La PTH pareca, adems, tener un efecto favorable sobre la incidencia de fracturas vertebrales, hecho corroborado posteriormente por Cosman et al (2001). Roe et al (2000), en un estudio similar, han observado un aumento en la densidad sea an mayor. Black et al (2003) han estudiado en mujeres con osteoporosis el efecto de la adminisracin simultnea de PTH y alendronato. La adicin del segundo no mejora el efecto de la primera, e incluso puede ser perjudicial en trminos de densidad volumtrica trabecular. Un estudio de Filkenstein et al (2003) en varones tampoco ha encontrado que la asociacin tenga efectos beneficiosos, pudiendo incluso ser perjudicial. El mismo grupo ha comunicado resultados pre-

Tratamiento de la osteoporosis con PTH

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liminares similares en mujeres (Neer et al 2002). A diferencia de la PTH utilizada en los dems estudios, la de Black et al fue la 1-84. Hesch et al (1989) han sugerido que la asociacin cclica de calcitonina a un tratamiento de base con PTH es eficaz en la columna (aunque no en el radio).

Administracin de antirresortivos a continuacin de la PTH


Rittmaster et al (2000) han observado que la administracin de alendronato a continuacin de la de PTH, no slo mantiene los efectos producidos por sta, sino que hace que contine aumentando la masa sea, tanto en la columna como en la cadera. La poblacin del estudio de Neer et al (2001) ha sido seguida durante un ao tras la finalizacin de la administracin de PTH. Aproximadamente la mitad recibieron antirresortivos. Al cabo de este ao se mantuvieron los efectos beneficiosos sobre la prevencin de las fracturas.

Administracin secuencial de PTH y antirresortivos


La administracin secuencial (ADFR) de PTH y calcitonina (Hodsman et al, 1997) no parece tener ningn efecto beneficioso. En resumen, parece que la administracin de antirresortivos despus de la PTH es beneficiosa; que su administracin previa no tiene efectos contraproducentes, aunque en algn caso (bisfosfonatos) pudiera retrasar la respuesta a la hormona; y que la administracin simultnea puede ser til en el caso de los antirresortivos hormonales, pero no en el de los bisfosfonatos.

LA PTH EN LA PRCTICA CLNICA


El preparado que ha sido aprobado es la teriparatida (rhPTH[1-34]), registrada en Espaa con el nombre de Forsteo.

Indicaciones
Dado que debe administrarse en inyeccin y su coste es muy elevado (unos 1415 euros/da), se ha aprobado su uso para el tratamiento de mujeres postmenopusicas osteoporticas con alto riesgo de fracturas. En Europa se exige la presencia de fracturas por fragilidad, lo que no ocurre en Estados Unidos. Tambin puede estar indicada en mujeres con intolerancia o ausencia de respuesta a otros tratamientos. Respecto a los varones, la FDA ha aceptado la indicacin de la teriparatida para aumentar la masa sea(sic) en pacientes con osteoporosis idioptica o hipogonadal. La EMEA no se ha definido al respecto.

Contraindicaciones
Se desaconseja el uso de teriparatida antes del cierre epifisario en mujeres embarazadas y en enfermos con hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget, osteomalacia, enfermedad renal avanzada, neoplasias seas (primarias o metastticas), litiasis renal activa, hipercalcemia o aumento de la fosfatasa alcalina de origen desconocido. Asimismo, se desaconseja en pacientes cuyo esqueleto haya sido radiado.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Forma de utilizacin
Debe administrarse por va subcutnea a la dosis de 20 g/da en la pared del abdomen o en el muslo. Viene preparada en dispositivos de autodispensacin. Previamente a su administracin deben determinarse el calcio, el fsforo, la creatinina, la fosfatasa alcalina y la 25OHD. Si estn alterados, debe replantearse la administracin del frmaco. Aunque no son necesarios controles posteriores (salvo si se sospecha hipercalcemia), se aconseja determinar el calcio srico al mes de comenzado el tratamiento, debiendo extraerse la sangre antes de efectuar la inyeccin de PTH correspondiente a ese da. Debe asegurarse un aporte adecuado de calcio y vitamina D. La administracin de teriparatida no debe superar el ao y medio (en Estados Unidos se aceptan dos aos) y, aunque no se han estudiado suficientemente los efectos de su suspensin, parece aconsejable prescribir a continuacin un antirresortivo.

Efectos adversos
Se han descrito nuseas, sensacin de inestabilidad, cefaleas y calambres en las piernas. En general, a la dosis aconsejada, la tolerancia es buena. Es posible la hipercalcemia, que con la dosis de 20 g/da es infrecuente, y en general ligera (inferior a 11 mg/dl) y transitoria (los casos en que es mantenida no superan el 3%) (Neer et al, 2001). No se ha detectado aumento de litiasis. El aumento del tamao de los huesos no da lugar a complicaciones compresivas. No se conocen interacciones relevantes. No se ha detectado en el hombre aumento en la incidencia de osteosarcomas ni de otro tipo de tumores.

Farmacocintica
La vida media de la teriparatida en el suero es de aproximadamente una hora cuando se la administra por va subcutnea.

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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Calcitonina: utilidad teraputica


Ramn Prez Cano, M Angeles Vzquez

INTRODUCCIN
La calcitonina (CT) es un polipptido de 32 aminocidos, de accin hipocalcemiante, descubierto en 1962 y formado en las clulas C del tiroides. Desde 1982 conocemos que su accin fundamental la ejerce sobre los osteoclastos, inhibiendo su formacin y actividad, lo que conlleva una disminucin de la resorcin sea. En consonancia con ello, sus indicaciones teraputicas son la enfermedad de Paget sea, la hipercalcemia y la osteoporosis postmenopusica. Los ensayos con CT en enfermos con osteoporosis empezaron pronto, especialmente con CT de salmn (CTS), y la FDA de Estados Unidos la aprob para el tratamiento de la osteoporosis en 1984, once aos antes de la aprobacin de otros frmacos como el alendronato, el risedronato y el raloxifeno. En aquel momento no existan datos convincentes de su utilidad en la prevencin de fracturas y an hoy, casi 20 aos despus, su papel exacto en la prevencin y tratamiento de la osteoporosis no queda claro. La CT de salmn (de la que se cuenta con ms experiencia) se ha utilizado durante bastantes aos por va subcutnea, poco apropiada para tratamientos muy prolongados, y provocando en ms de un 20% efectos secundarios indeseables, especialmente rubefaccin y sntomas digestivos. Durante los ltimos aos se ha utilizado casi exclusivamente en spray nasal, va mucho ms cmoda y con efectos secundarios muy escasos. La dosis recomendada es de 100 UI/da por va subcutnea y 200 UI/da por inhalacin, habindose utilizado en pautas continuas e intermitentes variadas (5 das en semana, das alternos 15 das cada mes).

ACCIN SOBRE LA MASA SEA


Aunque las diversas pautas empleadas dificultan la comparacin de los resultados, existen numerosos trabajos, con pautas continuas e intermitentes, que demuestran que la CT frena la prdida de masa sea, especialmente en el hueso trabecular. En un primer estudio, Reginster et al, (1995) estudian a 251 mujeres postmenopusicas sin fracturas a las que aleatoriamente asignan a 3 grupos: 50 200 UI de CTS intranasal, y placebo, con seguimiento durante 2 aos. Las mujeres que recibieron 200 UI/da experimentaron un aumento de la DMO del 2,26% (IC 95%: 1,01 a 3,51), con diferencia significativa respecto al grupo placebo. Existen otros trabajos (Overgaard et al, 1991, Reginster et al, 1994) con seguimientos ms prolongados, de hasta 5 aos, aunque con un nmero limitado de pacientes, cuyos resultados son parecidos a los anteriores.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

El estudio PROOF (Preventive Recurrence of Osteoporotic Fracture) (Chesnut et al, 2000) es el ms amplio existente hasta la actualidad, con diseo multicntrico, aleatorizado y doble ciego, controlado con placebo y seguimiento durante 5 aos; su objetivo fue determinar la eficacia y seguridad a largo plazo de la CT de salmn intranasal en la prevencin de las fracturas vertebrales en pacientes con osteoporosis postmenopusica. Aunque no sean objetivos fundamentales, se presentan tambin datos de masa sea y de fracturas no vertebrales. Se incluyeron en el estudio 1.255 mujeres, procedentes de 42 centros de EE.UU. y 5 del Reino Unido. Eran mujeres con menopausia desde al menos 1 ao, con 1 fractura vertebral como mnimo (entre una y cinco fracturas), y una DMO en la columna lumbar de al menos 2 desviaciones estndar por debajo del pico de masa sea, y sin antecedentes de fractura de cadera. Todas las pacientes recibieron 1.000 mg de calcio y 400 UI de vitamina D/da. Se les administraron 100 UI (n = 316 mujeres), 200 UI (n = 316) 400 UI (n = 312) diarias de CTS o placebo (n = 311) en spray nasal. A lo largo de los 5 aos de seguimiento se observa un aumento muy ligero (1%-1,5%) de la DMO en columna lumbar, sin incremento significativo en cuello del fmur y el trocnter. Un metaanlisis reciente (Cranney et al, 2002) rene 24 ensayos (realizados entre 1985 y 2000) que engloban a un total de 2260 mujeres, incluyndose entre ellos el estudio PROOF, ya comentado. El tiempo de seguimiento en los estudios vara desde 1 a 5 aos y la dosis de CTS, con pautas continuas o intermitentes, de 250 a 2800 UI/semana. La valoracin conjunta demuestra un aumento de DMO en la columna lumbar del 3,74% (95% CI 2,04 a 5,43) (p < 0,01), e incremento no significativo en el cuello del fmur (3,8%, 95% CI 0,32 a 7,91; p < 0,07). Llama la atencin la gran heterogeneidad de los resultados, encontrndose menores beneficios en la masa sea en los ensayos ms amplios, con seguimientos ms prolongados y mejor controlados. Se puede concluir, por todo ello, que la CT de salmn tiene un efecto positivo limitado sobre la evolucin de la masa sea, menor que el de otros frmacos antirresortivos.

FRACTURAS VERTEBRALES
A pesar de los numerosos trabajos valorando la accin de la CTS sobre la masa sea, son escasos los que estudian la eficacia sobre las fracturas vertebrales. En un estudio espaol (Rico et al, 1995) se analizan 72 mujeres con osteoporosis postmenopusica y ms de una fractura vertebral no traumtica. A 32 de ellas se les trat con 100 UI de CTS i.m. ms 500 mg de calcio con pauta intermitente de 10 das cada mes. Al resto se les trat slo con calcio en la misma pauta. A los 24 meses el grupo tratado con CT mostr una reduccin del 60% en el nmero de nuevas fracturas (p < 0,01). El estudio, sin embargo, es abierto, y no queda clara la aleatorizacin y la metodologa de estudio de las fracturas. Slo existen 4 estudios, recogidos en el metaanlisis comentado (3), que cumplan las exigencias de aleatorizacin, doble ocultacin, control con placebo y metodologa clara, aunque utilizan vas y pautas de administracin diferentes.

Calcitonina: utilidad teraputica

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El ms antiguo es de 1985; en l se incluye a 82 mujeres con osteoporosis postmenopusica que se aleatorizan con placebo, CTS 100 UI/da CTS 100 UI/da alternos. Se efecta seguimiento durante 1 ao, con prdida del 45% de las pacientes. Encuentran una disminucin no significativa de la aparicin de fracturas vertebrales en el grupo tratado con CTS: RR= 0,52 (0,23 a 1,16) (Gennari et al, 1985). Otro estudio (Overgaard et al, 1992) incluye a 208 mujeres postmenopusicas, de 68 a 72 aos, sin fracturas vertebrales previas, con una disminucin del 30% de masa sea en el antebrazo distal. Se aleatorizan a 4 grupos de tratamiento: CTS en spray nasal 50 UI/da, 100 UI/da, 200 UI/da y placebo. Se realiza seguimiento durante 2 aos con una prdida del 21% de las mujeres. La proporcin de pacientes con nuevas fracturas fue significativamente menor en el grupo de mujeres tratadas con CT que en el grupo placebo [RR = 0,23 (0,07 a 0,72) (p < 0,01)]. Hizmetli et al, (1996) estudiaron a 107 mujeres, asignadas a 50 UI/da, 100 UI/da de CTS nasal y placebo, con un seguimiento de 2 aos; la tasa de prdidas fue del 18,7% de los casos. Encuentran una disminucin significativa de la aparicin de nuevas fracturas vertebrales del 73% [RR = 0,27 (0,10 a 0,73)]. Finalmente el estudio PROOF, ya reseado. En 1.108 mujeres se dispone de, al menos, un estudio radiolgico para valorar las fracturas vertebrales acaecidas durante el perodo de seguimiento de 5 aos. La tasa de prdidas a lo largo del estudio fue muy elevada (59,3% de las pacientes). Los resultados indican una disminucin de un 33% en la aparicin de nuevas fracturas morfomtricas en el grupo tratado con 200 UI CTS/da en comparacin con el placebo [RR = 0,67 (0,47 a 0,97) (p = 0,03)] y una disminucin de fracturas clnicas del 21% [RR = 0,79 (0,62 a 1,00)], al borde de la significacin estadstica (p = 0,05). No se encontr disminucin significativa de fractura en los grupos tratados con 100 UI/da y 400 UI/da de CTS. En la figura 1 se exponen los resultados de los 4 ensayos comentados y la valoracin conjunta que de ellos se hace en el metaanlisis de Cranney.
Favorece Favorece calcitonina Calcitonina Gennari 0,52 (0,23 a(0.23 a 1.16) Gennari 0.52 1,16) Overgaard 0,23 (0,07 a(0.07 a 0.72) 0,72) Overgaard 0.23 Hizmetli 0,27 (0,10 a (0.10 a 0.73) 0,73) Hizmetli 0.27 Chestnut 0,79 (0,62 a(0.62 a 1.0) 1,0) Chesnut 0.79 Evolucin conjunta 0,46 (0,25 a 0,87) Evaluacin conjunta 0.46 (0.25 a 0.87) 0,1
0.1

Favorece Favorece Control control (N = (N=45) 45) (N = 164) (N=164) (N = (N=87) 87)
(N=1108) (N=1404)

(N = 1.108) (N = 1.404)
1010

11

Figura 1. Riesgo relativo (RR) de fractura vertebral despus del tratamiento con calcitonina.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Nuevamente llama la atencin, al igual que suceda con la masa sea, la heterogeneidad de los estudios en cuanto a nmero de casos, perodo de seguimiento y porcentaje de prdidas y, especialmente, la diferencia importante de resultados de los 3 estudios pequeos en relacin con el ms amplio (PROOF), con beneficios mucho ms importantes en los estudios pequeos.

FRACTURAS NO VERTEBRALES
Existen nicamente 3 ensayos que valoran al efecto de la CT de salmn sobre las fracturas no vertebrales. En el estudio de Overgaard et al (1992) se encuentra una disminucin significativa de este tipo de fracturas [RR = 0,25 (0,10 a 0,65)]. En el de Rico et al (1995) no se encuentra reduccin significativa [R = 0,60 (0,08 a 4,31)]. En el estudio PROOF se recoge un total de 167 mujeres con fracturas no vertebrales (cadera, fmur, hmero, cbito y radio, entre otros), sin que exista disminucin significativa [RR = 0,80 (0,59 a 1,09)]. En la figura 2 se exponen los resultados de los 3 ensayos comentados y la valoracin conjunta que de ellos se hace en el metaanlisis de Cranney et al, (2002). Esta valoracin conjunta demuestra, de forma clara, con un total de 1.481 casos estudiados, la falta de efectividad de la CT de salmn en la prevencin de fracturas de cadera y otras fracturas no vertebrales [RR = 0,52 (0,22 a 1,23)].

VALORACIN GLOBAL
Una primera consideracin de la valoracin conjunta de las publicaciones sealadas en el metaanlisis de Cranney (fig. 1) sugiere que la calcitonina de salmn disminuye ms de un 50% el riesgo de aparicin de nuevas fracturas vertebrales [RR = 0,46 (0,25 a 0,87)]; sin embargo, una mirada ms atenta nos hace dudar de esta aseveracin. En efecto, este resultado global proviene de 4 estudios, de los cuales, tres son bastantes pequeos (164, 87 y 45 casos) en relacin con el cuarto estudio (PROOF) que, con 1.108 casos valorados, supone
Favorece calcitonina Favorece Overgaard 0,25 (0,10 a 0,65)
Gennari 0.52 (0.23 a 1.16)

Calcitonina

Favorece Control
(N=45) (N=164)

Favorece control (N = 164) (N = 72) (N = 1.245) (N = 1.481)

Rico Overgaard 0.23a(0.07 a 0.72) 0,60 (0,08 4,31) Chestnut 0,80 (0,59 a 1,09)
Hizmetli 0.27 (0.10 a 0.73) Chesnut 0.79 (0.62 a 1.0)

(N=87) (N=1108) (N=1404)

Evaluacin conjunta 0,52 (0,22 a 1,23)

Evaluacin conjunta 0.46 (0.25 a 0.87)

0,01 0.1

11

10 10

Figura 2. Riesgo relativo (RR) de fractura no vertebral despus del tratamiento con calcitonina.

Calcitonina: utilidad teraputica

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ms del 75% del total. Los riesgos relativos de aparicin de nuevas fracturas son bastante ms bajos en los 3 estudios pequeos (0,52, 0,23 y 0,27) que en el PROOF (RR = 0,67). Ello, sin duda, por la metodologa elegida en el metaanlisis, est alterando los verdaderos resultados, que deben, por lgica, estar ms cercanos a los observados en el PROOF que a los de los otros estudios. Por otro lado, el seguimiento es muy dispar: 5 aos en el PROOF y 1-2 aos en los restantes, y las prdidas durante el seguimiento, muy elevadas (18,7%, 21% y 45% en los 3 estudios pequeos y casi el 60% en el PROOF). Unas prdidas tan elevadas, junto a la gran heterogeneidad de los resultados y el hecho de que exista una falta de relacin dosis-respuesta (resulta til 200 UI/da pero no 100 UI ni 400 UI/da), hacen que sea difcil conocer la verdadera magnitud del efecto de la CT de salmn sobre la fractura vertebral, aunque el efecto es, sin duda, positivo. En relacin con las fracturas no vertebrales, hay tambin que resaltar la heterogeneidad de los resultados de los escasos estudios existentes. El estudio PROOF, aunque no diseado para este tipo de fracturas, no demuestra efecto positivo sobre ellas, lo que coincide en la valoracin conjunta efectuada en el metaanlisis (Fig. 2). No sabemos qu pasara con estudios ms amplios, diseados especficamente para este tipo de fracturas y con menos prdidas, pero hasta ahora la CT de salmn no ha demostrado efecto positivo sobre fracturas de cadera y otras fracturas no vertebrales. En resumen, podemos afirmar que: La CT de salmn controla la prdida de masa sea en la mujer postmenopusica, produciendo aumentos discretos de la DMO (1-1,5%) (nivel de evidencia, 1b). En mujeres con OP establecida y fracturas vertebrales prevalentes, la CTS disminuye el riesgo de aparicin de nuevas fracturas vertebrales (nivel de evidencia, 2b). La CT de salmn no ha demostrado efectividad, hasta ahora, en la prevencin de las fracturas de cadera ni en otras fracturas no vertebrales.

BIBLIOGRAFA
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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

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SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Otros tratamientos: flor, flavonoides, estroncio, factores de crecimiento


A. Torrijos, A. Hernndez Sanz, A. Castro

FLUORUROS
La primera evidencia in vitro de que el flor acta directamente en las clulas seas fue publicada en 1993, aunque las bases moleculares precisas de su actividad no han sido definitivamente establecidas. El flor ha sido usado para el tratamiento de la osteoporosis durante varias dcadas. Dos sales de flor estn disponibles para uso clnico: el flor sdico puro (FNa) y el monofluorfosfato (MFP). El MFP tiene tres importantes ventajas sobre el FNa: 1) el FNa a menudo causa molestias gastrointestinales debido a la absorcin gstrica y formacin de cido hidroflurico en el estmago, mientras que el MFP no se absorbe en el estmago, no forma dicho cido, y es hidrolizado por la fosfatasa alcalina liberando ion flor libre de rpida absorcin en el duodeno; 2) la absorcin intestinal del FNa, pero no la del MFP, es reducida por el calcio diettico; 3) la biodisponibilidad del ion flor del MFP es mucho ms alta que la del FNa. Ambas sales estn disponibles con cubierta entrica y preparaciones de liberacin sostenida; la cubierta entrica reduce las molestias gastrointestinales. El MFP est disponible en algunos pases europeos y una dosis de 200 mg es equivalente a los 16,4 mg de ion flor (o 36 mg de flor de sodio). El flor se absorbe en el tracto gastrointestinal por mecanismo pasivo. Bajas concentraciones de flor podran no ser clnicamente efectivas, mientras que altas concentraciones resultan citotxicas y causan efectos secundarios. Algunas observaciones sealan de 5 a 10 M como un nivel seguro y efectivo. Los efectos secundarios del flor incluyen: irritacin gastrointestinal, artralgias, deficiencia de calcio, fracturas de estrs y, quizs tambin, fractura de cadera; estn en relacin con la dosis. Han sido publicados varios trabajos de ensayos clnicos aleatorizados, en los cuales se han estudiado las tasas de fracturas apendiculares y espinales con distintas dosis de flor, comparndolas con las de un grupo control. En ensayos con altas dosis, no hubo diferencias entre los grupos de flor y placebo (IC del RR = 0,82 a 1,11). Con la exposicin a dosis moderadas, un ensayo no mostr efecto significativo y otro s mostr un efecto moderado (RR = 0,78). En dos ensayos con osteoporosis de menor intensidad, sin fracturas previas, el flor produjo una reduccin de la tasa de fracturas. Dosis bajas de flor con pautas intermitentes de FNa o MFP produjeron una reduccin de la tasa de fracturas vertebrales. En cuanto a las fracturas de cadera, con dosis altas de flor se produca una tasa ms alta de ellas; lo mismo ocurra en algunos estudios con dosis moderadas. Si las dosis eran bajas no haba aumento en la tasa de fracturas.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

El FNa de liberacin sostenida y bajas dosis de MFP usado intermitentemente, que son formas de tratamiento con dosis bajas de flor y concentraciones subtoxicas en suero y hueso, se producen resultados positivos en fracturas vertebrales. El riesgo de fractura de cadera o apendicular no se vi afectado. Un rgimen razonable sera suministrar 15-25 mg de ion flor diariamente. No existe consenso de cmo monitorizar este tratamiento. Tampoco est claro cunto tiempo debe realizarse. La suplementacin con calcio (1 gr al da) minimiza los efectos no deseados sobre la mineralizacin y reduce la resorcin sea inducida por flor. Debe emplearse con cuidado en caso de insuficiencia renal; en los ancianos se debe descartar la existencia de osteomalacia antes de iniciar el tratamiento. Hoy da el uso de flor es muy bajo, y no existen en nuestro pas preparados con dosis para la osteoporosis. Son necesarios estudios bien diseados con dosis adecuadas y mtodos apropiados para la evaluacin de fracturas, que ayudan a determinar la utilidad del flor.

FLAVONOIDES
El trmino flavonoides se refiere a unas sustancias provenientes de la soja y del trbol rojo que, por su semejanza estructural con los estrgenos, se han denominado fitoestrgenos. Sin embargo, ese trmino no es excesivamente afortunado. Es mejor hablar de medicina alternativa o fitoterapia. Los fitoestrgenos son sustancias que se pueden considerar como agonistas parciales del receptor B estrognico. Se clasifican en tres grupos (tabla I). Slo las isoflavonas parecen haber demostrado cierto efecto sobre la masa sea y metabolismo del calcio. Las isoflavonas ms importantes son la dadzena y la genistena.
Tabla I. Lignanos Cumestranos Isoflavonas

Los datos ms aparentes de los fitoestrgenos estn directamente relacionados con la preservacin de la masa sea. Existen numerosos artculos sobre dicho tema. No obstante, no existe ningn dato publicado en la literatura sobre el efecto de las isoflavonas en la prevencin de las fracturas.

En un anlisis se vio que las mujeres consumidoras habituales de derivados de la soja tienen mayor masa sea en la postmenopausia, y otro sugera que dichos derivados protegan de la prdida de masa sea durante el perodo posmenopusico. Chiechi et al (2002) han analizado 187 mujeres de entre 39 y 60 aos, y sugieren que los productos derivados de la soja podran ser efectivos para reducir la osteoporosis postmenopusica en mujeres asintomticas, pero que esos hallazgos deben ser confirmados antes de recomendar una dieta de isoflavonas como una alternativa vlida a la THS. Sin embargo, no todos los artculos publicados van en esa direccin. Cook et al (2002), en un anlisis de densitometra sea en mujeres a las que se les daban fitoestrgenos asociados a minerales y vitaminas, concluyen que esa terapia es incapaz de evitar la prdida acelerada de masa sea.

Otros tratamientos: flor, flavonoides, estroncio, factores de crecimiento

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En conclusin, los datos son contradictorios, faltan estudios de prevencin de fracturas y, hoy por hoy, no est justificado considerar a las isoflavonas como una alternativa de la terapia hormonal clsica.

ESTRONCIO
Otro producto que ha sido objeto de estudio en los ltimos aos en relacin con la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis es el estroncio. Es un elemento ampliamente distribuido en la naturaleza, con una estructura qumica similar a la del calcio, lo que le otorga unas propiedades muy parecidas a este elemento. Una importante fuente de aporte es la alimentacin. La absorcin intestinal es del 25 al 30%. Los niveles plasmticos de estroncio son de 0,11-0,31 mmol/l. La distribucin sea del estroncio es proporcional a los niveles plasmticos, la duracin de la exposicin y el sexo. El paso del estroncio al hueso est influido por el recambio seo. Por tanto, el hueso cortical tiene menor contenido de estroncio que el trabecular. Altas dosis de estroncio pueden inducir alteraciones seas, como raquitismo, defectos de mineralizacin y alteracin del perfil de mineralizacin. La administracin de estroncio en los diferentes estudios realizados se ha hecho en forma de sal ranelato, debido a su buena tolerancia gastrointestinal y su biodisponibilidad, mayor que con otras sales de estroncio. In vitro se ha observado que el estroncio produce un aumento de la formacin sea y una disminucin de la resorcin. El estudio PREVOS analiz los efectos del ranelato de estroncio (RSr) en mujeres con menopausia temprana a diferentes dosis durante un perodo de dos aos. Los resultados muestran que el RSr, a dosis de 1 g diario, puede prevenir la prdida sea y aumentar la densidad mineral sea, tanto en la columna lumbar como en cadera total y el cuello femoral. Adems, se produce un aumento significativo en los marcadores de formacin sea (fosfatasa alcalina y osteocalcina), sin alterar los de resorcin. La tolerancia del tratamiento fue similar a la del placebo. Los estudios STRATOS, SOTI y TROPOS con 2 g/da de RSr, en mujeres osteoporticas, obtienen aumentos en la densidad mineral sea lumbar y reduccin en el riesgo relativo de fractura vertebral y no vertebral, sin efectos adversos importantes, lo cual se traduce en una mejora de la calidad de vida de los pacientes tratados. Tras la retirada del tratamiento, se ha observado una cada de los niveles de estroncio que se produce en dos fases diferentes: una primera rpida (vida media de 41 das) y una segunda ms lenta (vida media de 3 aos), probablemente en relacin con los diferentes lugares seos de acumulacin del elemento. El ranelato de estroncio se ha revelado como un frmaco antirresortivo, con un probable componente osteoformador, que puede tener un papel importante en el futuro para la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis postmenopusica. No obstante, an no se ha aprobado su utilizacin y ser necesario realizar ms estudios para comprobar su eficacia, as como su favorable perfil de efectos secundarios.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

FACTORES DE CRECIMIENTO
La hormona de crecimiento (GH) y el factor de crecimiento-I similar a la insulina (IGF-I), a diferencia de los antirresortivos, aumentan preferentemente la formacin sea frente a la resorcin. La GH se libera por la hipfisis en respuesta a los pptidos liberadores de GH. Estimula la sntesis de IGF-I en el hgado y en otros lugares, siendo el esqueleto la segunda fuente ms abundante de IGF-I, cuya funcin es promover la diferenciacin y crecimiento de los condrocitos, por lo que media la accin de la GH sobre las epfisis, as como incrementar la actividad de los osteoblastos. El IGF-I es un factor de importancia para el acoplamiento del recambio seo, ya que se acumula en la matriz esqueltica y se libera durante la resorcin sea. Varios estudios sugieren que los niveles de IGF-I en el suero y el esqueleto se relacionan con la masa sea, y en dos estudios los niveles bajos de IGF-I van asociados prospectivamente con un riesgo mayor de fracturas de cadera. Por tanto, hay datos para pensar en la GH y el IGF-I como agentes potencialmente anablicos; sin embargo, en algunos estudios los niveles de IGF-I en el suero y en los tejidos van asociados a un mayor riesgo de neoplasia. En el tratamiento de la osteoporosis con GH hay pocos estudios longitudinales de GH en pacientes osteoporticos y no existen ensayos clnicos que hayan valorado su incidencia en las fracturas vertebrales. Es, por tanto, difcil de juzgar la eficacia de la GH en el tratamiento de la osteoporosis. La GH estimula la actividad del remodelado seo y, por tanto, sera posible su utilizacin con antirresortivos. Sin embargo, en un estudio aleatorizado a 2 aos combinando GH y calcitonina intranasal, la DMO de la columna se increment un 2%, lo mismo que si se utilizara slo calcitonina, y mucho menos de lo observado con otros agentes antiresortivos. Hubo diversos efectos secundarios que limitaron su uso. Factor de crecimiento similar a la insulina-I (IGF-I) en el tratamiento de la osteoporosis: tericamente existan potenciales beneficios del hrIGF-I comparado con la hrGH, como la estimulacin ms directa de la formacin sea, cortocircuito de la resistencia a la GH en el esqueleto y reduccin de los efectos secundarios inducidos por la GH. Sin embargo hay pocos estudios sobre ello. Los ensayos clnicos proporcionan evidencia de que el IGF-I acta aumentando la velocidad de generacin de unidades de remodelado, promoviendo, por tanto, la resorcin y formacin sea. Se piensa que dosis bajas de hrIGF-I (menos de 30 mg/kg/da) pueden estimular diferencialmente la formacin sea. En un estudio en mujeres ancianas con dosis altas (60 mg/kg/da) frente a dosis bajas (15mg/kg/da) de hrIGF-I, durante 28 das, se vio que las dosis altas aumentaron los marcadores de resorcin y formacin sea y las dosis bajas produjeron incrementos en la osteocalcina srica y en el pptido carboxiterminal del procolgeno tipo I, pero no hubo efecto sobre la excrecin de piridinolina. Estos datos apoyan la teora de que dosis bajas de hrIGF-I pueden incrementar la funcin osteoblastica directamente con un mnino incremento de la resorcin sea. Son precisos ms estudios al respecto. Resultados de varios estudios sugieren que el factor de crecimiento recombinante puede ser anablico para las unidades de remodelado seo. Sin embargo, falta la evidencia de que el hrGH o el hrIGF-I puedan estimular diferencialmen-

Otros tratamientos: flor, flavonoides, estroncio, factores de crecimiento

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te la formacin sea por un perodo de tiempo sostenido en personas mayores. Por lo tanto, seran necesarias respuestas favorables en ensayos clnicos controlados antes de que el hrGH o el hrIGF-I puedan ser recomendados para el tratamiento de la OP.

BIBLIOGRAFA
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s s s s s

SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Anlisis crtico de los estudios sobre prevencin y tratamiento de la osteoporosis


Jos A. Riancho Moral
La ingente cantidad de publicaciones en el rea de la biomedicina supone para los mdicos un autntico reto a la hora de incorporar los nuevos conocimientos. Por otro lado, la calidad desigual de las publicaciones obliga al lector a hacer un anlisis crtico de las mismas antes de decidir que un determinado estudio aporta informacin relevante que deba ser tenida en cuenta para la prctica clnica. De ah el auge que ha tenido durante la ltima dcada la llamada Medicina Basada en la Evidencia, que en su formulacin operativa ms simple no es sino un conjunto de herramientas para ayudar a los mdicos a buscar la informacin relevante para la atencin de sus pacientes y a analizarla crticamente. A la hora de dicho anlisis hay que tener presentes algunas consideraciones generales, aplicables a cualquier campo de estudio, y otras de aplicacin particular en el caso de las enfermedades metablicas seas.

ASPECTOS GENERALES Tipo de estudio


El lector de un artculo cientfico espera que los resultados descritos reflejen efectivamente la realidad de los pacientes, es decir, que no tenga sesgos. Los sesgos se definen como las desviaciones sistemticas de la realidad. Algunos diseos estn ms expuestos a la aparicin de sesgos que otros. En general, los estudios tipo ensayo clnico son menos proclives a obtener resultados sesgados que los estudios observacionales, como las series de casos, en las que no hay una asignacin aleatoria de los tratamientos. Slo cuando la decisin acerca del tratamiento que recibi el paciente se produjo al azar podemos suponer que los distintos grupos eran comparables en cuanto a sus caractersticas iniciales y, por tanto, que los cambios observados posteriormente se deben a la influencia del tratamiento o tratamientos analizados. Adems, los clnicos encargados de la inclusin de pacientes no han de conocer la lista de aleatorizacin, es decir, no pueden conocer cul es el tratamiento que correspondera al siguiente paciente, en caso de ser incluido en el estudio. De esa manera se evitan los sesgos relacionados con la inclusin o exclusin preferente de determinados tipos de pacientes. El meta-anlisis es una metodologa para combinar varios estudios, de manera que el anlisis conjunto permite establecer con mayor precisin cul es el efecto del frmaco analizado. Por tanto, los meta-anlisis suelen aportar informacin muy til. Sin embargo, si los estudios incluidos en un meta-anlisis son de pobre calidad, las conclusiones de ste tambin lo sern.

231

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Anlisis de los resultados


Hay dos maneras generales de analizar los resultados de un ensayo clnico. Una es el llamado anlisis por protocolo en el cual se incluyen dentro del grupo tratamiento slo los pacientes que efectivamente tomaron el tratamiento de acuerdo con el plan inicialmente previsto. Frente a ello se encuentra el anlisis por intencin de tratar, en el que se analizan dentro del grupo tratado todos los pacientes que inicialmente lo componan, con independencia de lo que ocurriera posteriormente. Este ltimo tipo de anlisis es el que se recomienda generalmente, por considerarlo un mejor reflejo del efecto real del tratamiento. Efectivamente, la exclusin de los individuos que abandonan el tratamiento en un anlisis por protocolo tiende a sobrevalorar los efectos del frmaco, puesto que a menudo la tasa de abandonos es mayor entre los individuos que no experimentan mejora que entre los que s perciben beneficios. La frecuencia de efectos adversos puede variar tambin dependiendo del tipo de anlisis, aunque de manera difcil de predecir. Por un lado, los abandonos pueden ser ms frecuentes entre los que experimentan efectos adversos, pero, por otro, los individuos que permanecen en el estudio estn expuestos durante ms tiempo al frmaco y, por tanto, a algunos efectos secundarios, como los relacionados con la dosis total recibida. De ah que lo ideal es que los autores expongan los resultados obtenidos con ambos tipos de anlisis, por intencin de tratar y por protocolo. Se debe incluir tambin un anlisis de los sujetos perdidos para el seguimiento -con independencia de que abandonaran el tratamiento o no lo abandonaran-. En general, los estudios con prdidas de seguimiento elevadas (superiores al 25%) plantean dudas respecto a la interpretacin de sus resultados ya que, si las prdidas no se producen al azar, pueden sesgar los resultados de maneras diversas e impredecibles. Por ejemplo, prdidas en el grupo placebo superiores a las observadas en el grupo tratado pueden reflejar una peor evolucin entre los que no recibieron el frmaco, de manera que los resultados del estudio infravaloraran el efecto real del tratamiento. Por el contrario, prdidas mayores en el grupo tratado pueden deberse a mayor tasa de abandonos por efectos secundarios. Por otro lado, si hay diferencias en las tasas de prdidas dependiendo de la gravedad de los pacientes, tambin pueden obtenerse resultados sesgados, en sentido variable, dependiendo del efecto del frmaco.

Descripcin del resultado


Hay dos formas generales de valorar los resultados, como riesgo relativo y como riesgo absoluto. Supongamos un estudio en el que se observa una tasa de fracturas del 10% en el grupo control y del 6% en el grupo tratado. El riesgo relativo, definido como el cociente entre ambos, sera 6 entre 10, es decir, 0,6 60%. O sea, el riesgo en el grupo tratado sera slo el 60% del riesgo observado en el grupo control. Dicho de otra manera, hubo una reduccin relativa de riesgo del 40% (100 menos 60). Otra forma de valorar el efecto es como reduccin absoluta de riesgo, que se define como la diferencia entre el riesgo en el grupo control y el riesgo en el grupo tratado. En el ejemplo anterior sera del 4% (10 menos 6). Si bien la reduccin relativa de riesgo puede mantenerse ms o menos constante en diversas poblaciones, la reduccin absoluta de riesgo depende, no slo del efecto del frmaco, sino tambin del riesgo en el grupo control (es decir, de la frecuencia de la

Anlisis crtico de los estudios sobre prevencin y tratamiento de la osteoporosis

233

enfermedad en el grupo de poblacin estudiado). Por tanto, ese parmetro no es adecuado para comparar el efecto de diferentes frmacos, si stos se han estudiado en poblaciones con riesgos basales diferentes. La misma cautela es aplicable al nmero de pacientes que es necesario tratar para evitar un acontecimiento adverso (NNT), que se calcula dividiendo 100 entre la reduccin absoluta del riesgo.

ESTUDIOS SOBRE LA OSTEOPOROSIS


En los ensayos sobre prevencin y tratamiento de la osteoporosis se han de considerar, adems, otros aspectos.

Valoracin del efecto


Los estudios que aportan informacin ms til son los que valoran la aparicin de fracturas. Hay que tener en cuenta que, si bien existe una relacin evidente entre la densidad mineral sea (DMO) y la frecuencia de fracturas, la DMO no es el nico factor implicado en el riesgo de fractura. De hecho, se estima que los cambios en la DMO explican menos del 20% del efecto de los frmacos antiresortivos. Por tanto, la valoracin aislada de la DMO como medida del efecto es insuficiente. Por otro lado, el riesgo de fractura no es necesariamente comparable en todas las regiones del esqueleto. De ah que se deban valorar tanto las fracturas vertebrales como las perifricas y, en particular, las de cadera, que son las que tienen una mayor repercusin sobre la calidad y la expectativa de vida de los pacientes. La importancia de considerar este aspecto se pone de manifiesto por el hecho de que algunos frmacos han demostrado disminuir la frecuencia de fracturas vertebrales, al tiempo que carecen de efecto sobre las fracturas perifricas. Dentro de las fracturas vertebrales, es preciso analizar si se han valorado slo las fracturas clnicas, es decir, las asociadas a sntomas (que suponen nicamente alrededor del 20%) o la totalidad de las fracturas observadas por radiografa. Y, en este caso, cul ha sido el criterio de definicin de las fracturas.

Curso temporal
El efecto de los frmacos anti-osteoporticos no es inmediato. Incluso con los frmacos ms potentes suelen pasar algunos meses antes de que se empiecen a apreciar las diferencias entre el grupo control y el tratado. Idealmente, ese tiempo debera ser lo ms corto posible. Por otro lado, hay que valorar si el efecto preventivo de las fracturas se mantiene a lo largo del perodo de tratamiento (de manera que la diferencia en la tasa acumulada de fracturas entre el grupo tratado y el control va creciendo progresivamente) o si, por el contrario, el efecto desaparece tras un periodo inicial (en ese caso la diferencia entre ambos grupos se mantiene estable, o incluso decrece).

Caractersticas de los pacientes


Es especialmente importante analizar si el estudio se ha efectuado en varones o en mujeres, si se trata de osteoporosis idioptica o secundaria y cules eran las caractersticas basales respecto a la densidad mineral sea y la existencia o ausencia de fracturas previas.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Grupo control
A menudo el grupo control no recibe un placebo, sino un tratamiento menos activo, con frecuencia calcio, vitamina D o ambos. En esos casos, el efecto observado con el tratamiento activo ser el que aporta dicho frmaco sobre el alcanzado con calcio-vitamina D. Por tanto, en comparacin con stos, los estudios que apliquen al grupo control simplemente un placebo, o dosis insuficientes de calcio y vitamina D, tendern a sobrevalorar el efecto del frmaco en estudio.

BIBLIOGRAFA
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s s

SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

43

Seleccin de los pacientes a tratar


Jos A. Riancho Moral, Jess Gonzlez Macas

TRATAMIENTO SEGN EL NIVEL DE RIESGO


Es frecuente en medicina que no haya una relacin directa e inmediata entre el diagnstico de una enfermedad y la indicacin de un tratamiento. As, hay algunos procesos que no son tratados (por ej., sarcoidosis estadio I), mientras que otros se tratan siempre que son diagnosticados (por ej., meningitis bacteriana). En ocasiones, se prescribe el tratamiento incluso antes de la aparicin de la enfermedad (por ej., medicacin hipolipemiante con la intencin de prevenir el infarto de miocardio). En estos casos, la intencin suele ser corregir determinados factores de riesgo que favorecen el desarrollo posterior de la enfermedad. La tendencia actual es indicar el tratamiento considerando globalmente el nivel de riesgo del individuo, el cual a menudo depende de diversos factores, adems del que va a ser tratado especficamente. En el caso de la osteoporosis parece adecuada una aproximacin similar. Desde un punto de vista estrictamente diagnstico, la definimos en la actualidad en virtud de los valores densitomtricos y, en concreto, del ndice T. Sin embargo, lo verdaderamente relevante para los pacientes son las fracturas. De ah que los criterios para seleccionar quines son los individuos que deben ser tratados tendran que considerar cul es su riesgo de sufrir fracturas.

PERSPECTIVAS SOCIAL E INDIVIDUAL


De forma general, puede decirse que el tratamiento est indicado cuando los beneficios superan los costes (incluyendo en ellos no slo el coste econmico, sino tambin los efectos secundarios y las incomodidades del mismo). Igualmente, en los beneficios han de incluirse tanto los puramente clnicos, como las posibles ventajas econmicas resultantes de la prevencin o curacin de la enfermedad. No obstante, los estudios econmicos a menudo son cuestionables por la dificultad que presenta el anlisis de los costes indirectos. La valoracin del beneficio clnico puede hacerse desde dos puntos de vista diferentes. Por un lado, desde una perspectiva social o poblacional, valorando cuntos de los casos de enfermedad que iban a aparecer en la poblacin se evitan con el tratamiento (en el caso de la osteoporosis, cuntas fracturas son evitadas). Por otro lado, desde el punto de vista individual, el beneficio del tratamiento se valora por la reduccin de riesgo que le supone al paciente concreto que lo recibe. Es evidente que desde esta perspectiva son los pacientes con mayor riesgo basal los que ms se benefician del tratamiento. En efecto, supongamos que el tratamiento disminuye el riesgo de fractura en un 50%. Si

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

se aplica a un paciente que tiene un 20% de riesgo de sufrir una fractura de cadera en ausencia de intervencin, se conseguir reducir ste a un 10%; es decir, la reduccin absoluta de riesgo (RAR) ser del 10%. Sin embargo, si ese mismo tratamiento se aplica a un paciente con un riesgo basal de fractura del 4%, ste se reducir hasta el 2%, lo que significa una reduccin absoluta del 2%. De aqu se puede calcular el NNT o nmero de pacientes que es necesario tratar para prevenir una fractura, dividiendo 100 entre la RAR. En los ejemplos anteriores el NNT sera de 10 y 50, respectivamente. Debe destacarse que ambas perspectivas no son necesariamente equivalentes. A menudo se observa que, si se consideran todos los casos de enfermedad en la poblacin, muchos de ellos no se dan en los individuos de mayor riesgo, sino en los de riesgo moderado, que son mucho ms frecuentes que los de mximo riesgo individual. ste es el caso de la cardiopata isqumica (aunque los individuos con hipercolesteromia familiar extrema tienen un riesgo elevadsimo, la mayor parte de los infartos no se dan en ellos, sino en los sujetos con hipercolesterolemia moderada) y hasta cierto punto tambin de la osteoporosis: si bien el riesgo de fractura aumenta exponencialmente al disminuir la densidad mineral sea (DMO), buena parte de las fracturas se dan en sujetos con DMO relativamente conservada e ndices T por encima de -2,5. Esa circunstancia puede representar un dilema difcil de resolver. Una aproximacin frecuente es considerar las medidas preventivo-teraputicas en dos grupos: unas de coste bajo (econmico y en cuanto a efectos secundarios), aunque quizs menos potentes; y otras de mayor coste y eficacia. Las primeras seran aplicables a grandes grupos de poblacin, de riesgo bajo-moderado. Aunque la disminucin de riesgo absoluto conseguida en cada sujeto individual es relativamente pequea, al aplicarse a una poblacin grande, el nmero de casos prevenidos sera elevado. Las medidas teraputicas ms complejas o costosas se reservaran para los sujetos de mayor riesgo.

ELEMENTOS DE PREDICCIN DEL RIESGO DE FRACTURA


A la hora de valorar el riesgo de fractura disponemos de tres fuentes posibles de informacin: la DMO, los factores clnicos y los parmetros de remodelado. La DMO es el factor aislado con mayor poder predictivo. Se admite que, por cada desviacin estndar (DE) que se reduce la DMO, aumenta el riesgo de fractura aproximadamente al doble. En el caso de la fractura de cadera, el gradiente de riesgo puede ser an mayor, de manera que por cada DE que disminuye la DMO en la cadera, el riesgo de fractura a ese nivel se multiplica por un factor de 2,6. Entre los factores clnicos, la edad es el ms importante. La incidencia de fracturas osteoporticas aumenta con la edad, y lo hace en una proporcin mucho mayor que la explicable simplemente por la disminucin de la DMO propia del envejecimiento. El haber sufrido una fractura osteoportica es tambin un factor de riesgo para nuevas fracturas, aumentando la incidencia aproximadamente al doble o al triple (Van Staa, 2002). Hay otros factores clnicos que tambin aumentan el riesgo de fracturas, bien porque favorecen la disminucin de la DMO (como el dficit de hormonas sexuales de cualquier etiologa o el tratamiento con corticoides), bien porque favorezcan las cadas (trastornos de la marcha, etc.). Otros factores (tabaquismo, sedentarismo, mala nutricin, etc.) han mostrado

Seleccin de los pacientes a tratar

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una influencia variable en diferentes estudios y, desde luego, su papel parece claramente menos importante que el de los mencionados previamente. En cuanto a los parmetros bioqumicos de remodelado, en varios estudios se han encontrado una cierta relacin con el riesgo de fractura, independientemente de la DMO, pero la informacin existente es an insuficiente para poder considerarlos de manera rutinaria. En la actualidad, la mejor aproximacin para valorar el riesgo de fractura parte de la consideracin de la edad de los individuos y la DMO. De hecho, varios autores han publicado tablas de riesgo basadas en estos parmetros. Desgraciadamente, en la mayor parte de los casos las estimaciones se han hecho a partir de los datos de incidencia de fracturas en pases anglosajones y nrdicos y no son directamente aplicables a otras poblaciones, pues hay grandes diferencias en la tasa de fracturas entre las diversas reas geogrficas. De hecho, la tasa de fracturas en mujeres postmenopusicas en Escandinavia es doble de la observada en la Europa meridional. Y, puesto que no hay informacin suficiente para establecer hasta qu punto ello se debe a diferencias en la DMO, es difcil hacer extrapolaciones. No obstante, Black ha publicado un ndice de riesgo de fractura de cadera, elaborado a partir de algunos datos clnicos (incluyendo la edad y la existencia o ausencia de fracturas previas) y la DMO en la cadera (ver cap. 25). Aunque desarrollado en EEUU, este ndice se ha validado en una poblacin francesa, por lo que podra ser til como una aproximacin para la valoracin del riesgo en la poblacin de mujeres postmenopusicas latinas. No obstante, se precisa una validacin ms extensa para establecer su utilidad general (Tabla I).

UMBRAL DEL TRATAMIENTO


Una vez establecido cul es el riesgo de fractura de un paciente, la siguiente pregunta es cul es el nivel de riesgo por encima del que merece la pena iniciar tratamiento. Como hemos dicho antes, la respuesta a esta pregunta depende en parte del coste del tratamiento o, mejor, de la relacin coste/beneficio. Las medidas de tipo general y bajo coste (prevencin de cadas, asegurar ingesta adecuada de calcio y vitamina D, ejercicio) son aplicables a toda la poblacin susceptible, incluyendo desde luego las mujeres postmenopusicas y los varones de edad superior a 60 aos (en realidad, seran aplicables a toda la poblacin, de cualquier edad). En cuanto al empleo de frmacos ms potentes, la respuesta no est clara. Algunos estudios coste-beneficio efectuados en pases de alta incidencia de fracturas han sugerido que el tratamiento podra ser coste-efectivo cuando el riesgo de fractura de cadera es igual o superior al 10% en 10 aos, lo que equivaldra a 8 o ms puntos en el ndice Fracture. Resulta difcil precisar si ello es costeefectivo desde el punto de vista social (Tabla I), pues no existen estudios de coste-efectividad en nuestro medio. No obstante, la intervencin a partir de ese nivel de riesgo supone unos NNT similares a los asociados con otras intervenciones comnmente aceptadas, como las relacionadas con la prevencin de las enfermedades cardiovasculares. Pero merece la penar hacer algunas consideraciones a propsito de esta recomendacin. Primero, aunque las fracturas de cadera son las ms graves, otras fracturas osteoporticas son tambin causa de morbilidad y deterioro funcional, por lo que su

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Indice FRACTURE. Datos extrapolados a partir de su validacin en una

poblacin de mujeres francesas (Black, 2001)


Se indica el riesgo basal de fractura de cadera a 5 aos, as como el riesgo estimado con un frmaco que consiga una reduccin relativa de riesgo del 50%. Para calcular el ndice se suman los puntos resultantes de valorar: Edad: < 65, 0 puntos; 65-69,1 punto; 70-74, 2 puntos; 75-79, 3 puntos ; 80-84, 4 puntos; > 84, 5 puntos Antecedente de fracturas por encima de los 50 aos: 1 punto Antecedente de fractura de cadera en la madre: 1 punto Peso inferior a 57 kg: 1 punto Ser fumadora: 1 punto Imposibilidad para levantarse de una silla sin usar los brazos: 2 puntos DMO en cadera total: T > -1, 0 puntos; entre -1 y -2, 2 puntos; entre -2 y -2,5, 3 puntos; < -2,5, 4 puntos. Riesgo de fractura sin tratamiento (5 aos) <1 3 5 8 14 Riesgo de fractura con tratamiento (5 aos) <1 1,5 2,5 4 7

Puntos totales <6 6-7 8-9 10 11-14

NNT > 100 66 40 25 7

consideracin revela beneficios adicionales del tratamiento y tiende a rebajar el umbral de riesgo a partir del cual se considera el mismo, sobre todo en los individuos relativamente jvenes, en los que las fracturas de cadera suponen una menor proporcin del total de fracturas osteoporticas. Por ejemplo, en Suecia, una mujer de 70 aos con una T de -2,5 tiene un riesgo de fractura de cadera del 13% en 10 aos. Sin embargo, si se considera el riesgo de otras fracturas osteoporticas y se ponderan por el impacto de cada tipo de fractura sobre la calidad de vida, se puede considerar que el riesgo global sera de un 18% de equivalentes de fractura de cadera (Kanis, 2001). Segundo, el haber sufrido una fractura osteoportica aumenta el riesgo de sufrir nuevas fracturas, independientemente de la DMO, y supone una comprobacin de que la osteoporosis tiene ya consecuencias clnicamente relevantes, por lo que posiblemente est justificado el tratamiento intenso, con independencia de que existan o no otros factores de riesgo. Tercero, puesto que con la edad aumenta mucho el riesgo de fractura, la edad avanzada por s misma no es una contraindicacin para el tratamiento. De hecho, al ser mayor el riesgo basal, tambin lo es la RAR conseguida con el tratamiento. Son excepciones aquellos casos en los que la esperanza de vida sea corta (por ej., inferior a 5 aos), o el paciente est imposibilitado para deam-

Seleccin de los pacientes a tratar

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bular y, por tanto, no expuesto a las cadas. Sin embargo, hay que tener en cuenta que existen pocos estudios de calidad que hayan confirmado la eficacia de los frmacos anti-resortivos en la poblacin de edad superior a 80 aos. Cuarto, en los pacientes con alto riesgo de sufrir una prdida de masa sea acelerada (como aqullos en los que se inicia un tratamiento con corticoides a largo plazo, o en los que se observa una rpida disminucin de la DMO entre dos densitometras), merece la pena intervenir precozmente, antes de que descienda mucho la masa sea y se produzcan alteraciones irreversibles de la microarquitectura. Diversos autores y guas clnicas recomiendan el tratamiento con anti-resortivos a todos los pacientes con DMO inferior a - 2,5 T. De hecho, algunos anlisis econmicos efectuados en pases con alta incidencia de fractura de cadera, como Suecia, sugieren que ello puede ser coste-efectivo. Sin embargo, es difcil saber si esta medida, que supondra tratar al 38% de las mujeres de ms de 70 aos y al 70% de las de ms de 80 aos, sera razonable en otros pases con una incidencia de fracturas mucho menor. Por otro lado, hay que tener en cuenta que la proporcin de sujetos diagnosticados como osteoporticos es mayor si se aplica el criterio de < -2,5T en la columna que en la cadera. Y se debe ser cuidadoso con la poblacin de referencia utilizada, pues algunas de las incluidas en los programas de clculo de los densitmetros parecen ofrecer valores de referencia inadecuadamente altos (lo que se traduce en ndices T exageradamente bajos). En cuanto a los varones, si bien en su conjunto presentan una incidencia de fracturas osteoporticas claramente inferior a la de las mujeres, a igual DMO el riesgo en ambos sexos parece ser el mismo. De ah que exista controversia acerca de si los ndices T de los varones deben calcularse tomando como referencia a la poblacin joven masculina o la femenina (ver caps. 45 y 46). Por tanto, se precisan ms estudios epidemiolgicos y econmicos para poder definir mejor cules son los pacientes que deben ser tratados con frmacos antiresortivos. De todos modos, a la luz de los datos actualmente disponibles, en nuestra opinin se puede concluir que: La seleccin de los pacientes a tratar debe tener en cuenta tanto los factores clnicos como los valores densitomtricos. Est indicado el tratamiento con anti-resortivos u otros frmacos potentes en los pacientes que han sufrido una fractura osteoportica. Est tambin indicado en los que tienen factores de riesgo clnicos de gran influencia (hipogonadismo, corticoides), hayan tenido fracturas o no. En ausencia de fracturas o tales factores de riesgo, en el momento actual no est claro cul debe ser el criterio de seleccin de los pacientes para tratamiento. Algunos autores recomiendan el tratamiento en todos los que tienen osteoporosis densitomtrica (T < -2,5 en la cadera), pero parece razonable limitar el uso de anti-resortivos a aquellos que tengan un riesgo de fractura de cadera estimado como superior al 10% en los 10 aos siguientes. Las medidas de bajo coste son aplicables a toda la poblacin y, especialmente, a las mujeres postmenopusicas y los varones de edad superior a 60 aos.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

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s s s s s s s s s

SECCIN IV: OSTEOPOROSIS. PREVENCIN Y TRATAMIENTO

CAPTULO

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Esquema global del tratamiento de la osteoporosis


Jess Gonzlez Macas, Jos A. Riancho Moral

En el tratamiento de la enfermedad osteoportica deben distinguirse dos aspectos: el tratamiento de su complicacin (las fracturas) y el de la osteoporosis propiamente dicha.

TRATAMIENTO DE LAS FRACTURAS


El tratamiento de la fractura perifrica es competencia del traumatlogo (captulo 28). En cambio, la fractura vertebral, en trminos generales, no tiene tratamiento traumatolgico. Es posible que en el futuro se generalicen tcnicas del tipo de la vertebroplastia y la cifoplastia (ver indicaciones de las mismas en el captulo 31). Hoy por hoy, la prctica habitual consiste fundamentalmente en controlar el dolor, que en los primeros das puede ser muy intenso, si bien en general comienza a tolerarse mejor al cabo de unas dos semanas. En estos primeros quince das probablemente sea necesario aceptar que el paciente guarde reposo en cama, donde en general consigue encontrar una postura en que el dolor disminuye. Posteriormente convendr que el enfermo vaya reincorporndose a la vida activa, volviendo a ejercitar la musculatura y sobrecargar fisiolgicamente el esqueleto para que no se produzcan prdidas de masa sea. No suele ser necesario ingresar a ms del 5-10% de las fracturas vertebrales osteoporticas. En general son suficientes los analgsicos tipo AINE o el paracetamol, en su caso con ayuda de la codena. Debe tenerse en cuenta, si se recurre a sta, que el paciente puede ser ya proclive al estreimiento, por lo que es til prescribir laxantes simultneamente. Slo en casos excepcionales es preciso recurrir a otros productos mrficos.

TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS
Aqu nos vamos a centrar en el tratamiento medicamentoso, aunque no deben olvidarse otros aspectos (medidas higinico-dietticas, medidas de rehabilitacin, utilizacin de corss ortopdicos), que se han comentado en otros sitios (captulos 27,29 y 30).

Criterios de eleccin de un frmaco


1. Eficacia. Se valora mediante la capacidad para disminuir las fracturas, distinguindose si dicha capacidad se refiere slo a las fracturas vertebrales, o a las vertebrales y las perifricas. El efecto sobre la masa sea o sobre los marcadores de remodelacin por s solo no se considera prueba suficiente de eficacia.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

2. Grado de evidencia. Depende del tipo y calidad de los estudios realizados, nmero de los mismos y consistencia de sus resultados, etc. (captulo 42). 3. Inconvenientes y ventajas adicionales. Existen frmacos con efectos secundarios de mayor o menor importancia y, por el contrario, frmacos que pueden proporcionar efectos beneficiosos adicionales que aumentan su valor. 4. Caractersticas del paciente. El riesgo de fractura no es el mismo a todas las edades. Por otra parte, no todos los enfermos estn igualmente predispuestos a padecer efectos secundarios, ni todos ellos se benefician por igual de los potenciales efectos favorables.

Clasificacin de los frmacos en funcin de su eficacia y el grado de evidencia de los estudios disponibles Frmacos de referencia
Deben considerarse como tal los aminobisfosfonatos (alendronato y risedronato), que disminuyen tanto las fracturas vertebrales como las perifricas, con un alto grado de eficacia (entre un 35 y un 50%, dependiendo del tipo de fractura), probada en ensayos de buena calidad y de forma repetida (captulos 34 y 35). El raloxifeno es un frmaco del que se dispone de evidencia satisfactoria respecto a su eficacia en la columna. Sin embargo, no se ha demostrado su eficacia en las fracturas de las extremidades.

Frmacos complementarios
Incluimos en este apartado el calcio y la vitamina D, que parecen haberse mostrado eficaces -sin que las pruebas sean tan concluyentes como en los casos anteriores- en las personas deficitarias en ellos (ancianos que viven en residencias o estn confinados en sus domicilios). Su administracin se recomienda en todos los pacientes osteoporticos, por dos tipos de razones: a) debe evitarse que su dficit complique la evolucin de la osteoporosis; b) los ensayos clnicos en los que los frmacos utilizados en el tratamiento de la osteoporosis han mostrado su eficacia, han asociado habitualmente calcio y vitamina D.

Frmacos que en algn momento gozaron de gran predicamento, y hoy han pasado a un segundo plano
a) Terapia hormonal sustitutiva (THS). Considerada en un momento frmaco de eleccin, los resultados del estudio WHI han llevado a la conclusin de que, aunque efectivamente es til en la prevencin de las fracturas, el balance riesgo-beneficio le es desfavorable. Creemos que hoy slo tiene sentido en la postmenopausia inmediata, cuando las manifestaciones de deprivacin de estrgenos son marcadas, y por un breve perodo de tiempo. b) Calcitonina. Tal vez eficaz en la columna, pero no en la cadera, no se han podido an aportar ensayos clnicos convincentes al respecto. c) Etidronato. Tiene nicamente la ventaja de su precio, pero no es eficaz en la fractura perifrica. Un metaanlisis de ensayos insuficientes por s solos, ha permitido comprobar su eficacia en la columna.

Esquema global del tratamiento de la osteoporosis

243

d) Flor. Considerado en algn momento un frmaco ideal, por ser osteoformador, no se ha podido demostrar su eficacia.

Frmacos pendientes de acreditacin


a) El calcitriol, metabolito activo de la vitamina D, podra ser ms efectivo que sta, tal vez por eludir el control metablico que regula su sntesis. Las pruebas que hay de su eficacia son alentadoras pero no definitivas. b) Tibolona. Aumenta sin duda la masa sea, pero no se ha hecho con ella ningn ensayo que estudie su efecto sobre las fracturas.

Frmacos de uso en situaciones especiales


a) Osteoporosis especialmente grave. La rhPTH (1-34) parece ser muy efectiva (disminuye las fracturas entre el 50 y el 65%, segn el tipo) aunque tanto por su precio como por la va de administracin (inyectable), y tal vez por sus posibles efectos secundarios, se aconseja restringir su utilizacin para las osteoporosis especialmente intensas (vase el captulo 39). De ella disponemos prcticamente slo de un ensayo clnico, aunque su diseo y realizacin son convincentes. b) Situaciones en que debe evitarse la va oral en la administracin de bisfosfonatos. La existencia de contraindicaciones para la utilizacin de la va oral en la administracin de bisfosfonatos (enfermedad gastroesofgica, intolerancia digestiva, polimedicacin, etc.), puede hacer recomendable su utilizacin por va intravenosa, aunque la experiencia de que disponemos al respecto es menor. El captulo 35 se dedica a la revisin de los bisfosfonatos intravenosos (pamidronato, ibandronato, zoledronato).

Frmacos de uso en un futuro prximo.


Actualmente se encuentra en fase avanzada de estudio el estroncio, un frmaco de mecanismo de accin novedoso (inhibicin de la resorcin y estimulacin de la formacin, simultneamente), que ha acreditado su eficacia en la disminucin de la fractura vertebral. Los resultados sobre las fracturas no vertebrales estn pendientes de publicacin. Tambin se encuentra en fase avanzada de estudio el ibandronato, un aminobisfosfonato que se ha mostrado eficaz en la reduccin de las fracturas vertebrales, y que intenta aportar la ventaja de un mayor espaciamiento en la administracin del frmaco, bien por va oral o por va intravenosa. Sin embargo, no se ha demostrado su eficacia en la fractura no vertebral.

Asociaciones
Al margen de la que supone la administracin simultnea de calcio y vitamina D, no parece que sea de especial utilidad la asociacin de varios frmacos antiresortivos. Las asociaciones con PTH estn pendientes de evaluacin.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Inconvenientes y ventajas adicionales de los frmacos utilizados en el tratamiento de la osteoporosis


1. Aminobisfosfonatos. Sus principales inconvenientes son el de que pueden producir lesiones esofgicas y gstricas (si bien con los modernos preparados semanales parece que este inconveniente prcticamente se ha corregido) y el de que su absorcin intestinal es muy escasa, por lo que deben administrarse en ayunas, entre 1/2 y 1 h antes del desayuno. 2. Raloxifeno. Su tolerancia es muy buena y no presenta requisitos especiales para su ingesta. Un aspecto interesante es que disminuye la incidencia de cncer de mama en determinado tipo de mujeres. Los efectos desfavorables son poco importantes (sofocos) o infrecuentes (trombosis venosa profunda). 3. Calcio y vitamina D. La tolerancia a los mismos es buena y son baratos. Ocasionalmente producen algn malestar dispptico, y su administracin podra aumentar la incidencia de litiasis renal en enfermos con hipercalciuria. Debe tenerse en cuenta que la vitamina D asociada a tiazidas (que retienen calcio en el rin) puede producir hipercalcemia, por lo que se debe evitar dicha asociacin o vigilar la calcemia. 4. THS. Ya hemos comentado que los riesgos (cncer de mama, enfermedad vascular...) superan los beneficios, salvo en la postmenopausia inmediata si la mujer presenta manifestaciones marcadas de deprivacin estrognica. 5. Calcitonina. Es un frmaco muy bien tolerado cuando se administra por va nasal. Los pacientes con rinitis pueden tolerarla peor y, sobre todo, no aprovecharla. 6. Etidronato. A los inconvenientes generales de los bisfosfonatos (tal vez menos pronunciados) aade el de que puede dificultar la mineralizacin sea a altas dosis. 7. Calcitriol. Su principal inconveniente reside en la posibilidad de que determine hipercalcemia, por lo que los pacientes tratados con l deben ser vigilados peridicamente. Debe evitarse la asociacin con tiazidas. 8. PTH. Su elevado precio y el hecho de que se administre en forma inyectable suponen graves inconvenientes, por lo que se restringir a las formas graves de la enfermedad. Los antecedentes de desarrollo de tumores en animales tratados con ellos aconseja limitar su uso a un ao y medio o dos aos.

Caractersticas del paciente que pueden influir en la seleccin de tratamiento antiosteoportico Edad
a) Pacientes menores de 65 aos. A esta edad la probabilidad de sufrir una fractura -especialmente de cadera- en los 10 aos siguientes es muy baja. Ello hace que en este momento de la vida se pueda ser especialmente conservador y utilizar frmacos que protejan exclusivamente la columna, sobre todo si presentan algn otro efecto beneficioso adicional, como es el caso del raloxifeno.

Esquema global del tratamiento de la osteoporosis

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b) Pacientes de ms de 80 aos. Por encima de esta edad apenas se han realizado ensayos clnicos. nicamente se han probado la asociacin de calcio y vitamina D, y el risedronato. La primera se ha mostrado til en la reduccin de fractura de cadera en ancianos asilados (probablemente deficitarios en vitamina D y calcio). El segundo no se mostr eficaz en un estudio sobre fractura de cadera (los pacientes no haban sido seleccionados por la presencia de fracturas previas ni por la masa sea baja, aunque, dada la edad, la prevalencia de la osteoporosis debera haber sido alta). No obstante, anlisis post hoc del subgrupo de pacientes mayores de 80 aos de los estudios HIP y VERT parecen indicar que el risedronato podra ser til en la prevencin de la fractura vertebral a esta edad (Boonen, 2003).

Estado de salud del paciente


El padecimiento de determinadas enfermedades puede contraindicar ciertos tratamientos (enfermedad gastroesofgica y bisfosfonatos; trombosis venosa previa y raloxifeno, etc.). La coexistencia de otras enfermedades que requieran mltiples medicaciones (cosa especialmente frecuente en el anciano) puede obligar a establecer un orden de prioridad en los frmacos a prescribir. Una esperanza de vida corta puede, igualmente, desaconsejar un tratamiento. Tanto la enfermedad gastroesofgica como la polimedicacin pueden aconsejar la utilizacin de bisfosfonatos intravenosos.

Capacidad de respuesta
La respuesta, entendida como grado de beneficio obtenido con un frmaco, es tanto mayor cuanto ms grande sea el riesgo de fractura. As, el nmero de fracturas evitadas sometiendo a tratamiento a pacientes con osteoporosis y fracturas previas es mayor que el evitado tratando a pacientes con simple osteopenia. En este sentido, las relaciones riesgo/beneficio y coste/beneficio son mayores en el segundo caso que en el primero.

Intensidad de la enfermedad
En relacin con lo sealado en el prrafo anterior, a mayor intensidad de la enfermedad cabe esperar mayor beneficio con el tratamiento, lo que podra compensar posibles efectos secundarios. De ah que cuando el riesgo de fractura sea alto, compense utilizar el frmaco ms eficaz disponible, incluso aunque sus potenciales efectos secundarios sean mayores. Podemos aceptar tratamientos de eficacia parcial en situaciones menos acuciantes (sobre todo si el frmaco tiene otros aspectos positivos, como es el caso del raloxifeno), pero debemos preferir los frmacos ms completos en situaciones ms comprometidas (aminobisfosfonatos). Todava no se conoce con qu valor de masa sea las relaciones coste y riesgo/beneficio aconsejan instaurar el tratamiento. Posiblemente sera ms acertado plantearse a partir de qu grado de riesgo de fractura dichas relaciones justifican el tratamiento (por ejemplo, ms de un 10% en los 10 aos siguientes). De todos modos, la idea ms generalizada basada ms en la costumbre que en argumentos cientficos acepta instaurar tratamiento a partir de T < 2,5 (salvo que exista una fractura vertebral, en cuyo caso puede tratarse hasta con valores de T de < -1).

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Inadecuacin de la respuesta
En teora, puede considerarse que un frmaco no est siendo eficaz si los marcadores del recambio no disminuyen adecuadamente (captulo 13), o la masa sea contina perdindose (Bonnick, 2000) a un ritmo superior al 0,5% anual. (la repeticin de fracturas no sirve como ndice de fracaso teraputico, puesto que el tratamiento disminuye la incidencia de fracturas, pero no la anula). En buena lgica, en tal situacin deberamos cambiar el tratamiento. Sin embargo, asegurar en un paciente concreto que un tratamiento no est siendo til, y retirar un frmaco de eficacia reconocida, suele resultar difcil. Tal vez sea una de las pocas ocasiones en que estara justificado asociar un segundo frmaco (o probar la PTH).

PROPUESTA DE ESQUEMA TERAPUTICO


Se esquematiza en la figura 1. En ella se representa una escala de edad y, sobre ella, los momentos en que empieza a aumentar la incidencia de la fractura vertebral (65 aos) y la de la cadera (75 aos). En la parte inferior se sealan las edades a que puede estar ms indicado un frmaco u otro. Si la sintomatologa lo aconseja, los primeros aos de la postmenopausia puede utilizarse la THS. Al margen de ello, antes de los 65 aos puede recurrirse inicialmente al raloxifeno, dado que el riesgo inmediato de fractura de cadera es pequeo, y que el frmaco es eficaz en la prevencin de la fractura vertebral, adems de cmodo de tomar y til en la prevencin del cncer de mama. Si fuera aconsejable prevenir ya la fractura de cadera (densitometra baja en la cadera o antecedentes de fractura osteoportica), preferiremos un aminobisfosfonato. Entre los 65 y los 80 aos sin duda debe administrarse un frmaco til sobre los dos tipos de fracturas, como un aminobisfosfonato o, si la osteoporosis es muy intensa (por ej., varias fracturas vertebrales), PTH seguida de aminobisfosfonatos. Si los frma-

Fx. cadera Fx. vertebral 45 50 THS 60 70 Edad (aos) 80 PTH

Raloxifeno Alendronato/Risedronato Ca + vit D Etidronato, calcitonina (2 opcin) Protectores de la cadera


Figura 1. Tratamiento de la osteoporosis.

Esquema global del tratamiento de la osteoporosis

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cos de primera eleccin estn contraindicados, podemos recurrir a la calcitonina o el etidronato. En ambos perodos debe darse calcio y vitamina D. Despus de los 80 aos, dado que a esta edad an no est bien establecida la eficacia de los aminobisfosfonatos, no pueden recomendarse con tanta firmeza como en edades previas. Si la esperanza de vida es buena, se puede proceder como en stas. Alternativamente, ante las dudas de que la relacin coste-riesgo/beneficio sea adecuada, puede reservarse la utilizacin de aminobisfosfonatos para situaciones de mayor intensidad de la enfermedad (por ejemplo, presencia de fracturas T < -3,5). En cualquier caso, por encima de los 80 aos es particularmente importante la administracin de calcio y vitamina D, ya que es el nico tratamiento que se ha mostrado eficaz en personas de esta edad (o al menos en algunas de ellas, como se seal antes).

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s s

SECCIN V: FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS

CAPTULO

45

Osteoporosis del varn: epidemiologa y patogenia


Jess Gonzlez Macas

ANTECEDENTES
La osteoporosis es una enfermedad tradicionalmente considerada propia de la mujer. Sin embargo, con ella ocurre algo similar -aunque a la inversa- a lo que sucede con la enfermedad vascular: tradicionalmente considerada femenina, hoy se sabe que tambin tiene importancia en el sexo masculino.

CONCEPTO Y DIAGNSTICO
La osteoporosis puede definirse desde un punto de vista conceptual (disminucin de la masa sea con desconexin trabecular y tendencia a las fracturas [NIH consensus panel, 1993]) y desde un punto de vista operativo (masa sea inferior en 2,5 desviaciones estndar [DE] a la media juvenil [OMS, 1994]). La primera de estas dos definiciones es vlida para ambos sexos. Sin embargo, la segunda, en rigor, slo es vlida para la mujer, ya que los datos en que se bas la OMS para enunciarla correspondan exclusivamente a mujeres. No existe, pues, una definicin operativa (diagnstica) de la osteoporosis masculina. A falta de la misma, para su diagnstico se han propuesto fundamentalmente dos tipos de criterios. El primero de ellos defiende utilizar como punto de referencia el mismo valor absoluto de masa sea que para la mujer (la media juvenil femenina menos 2,5 DE); el segundo considera que es la media juvenil masculina menos 2,5 DE el valor que debe constituir el punto de referencia. Dado que este ltimo es ms alto que el primero (la media juvenil masculina es superior a la media juvenil femenina), deja por debajo un nmero de personas mayor, y por tanto, clasifica un mayor nmero de varones como enfermos (figura 1). El segundo criterio parece ser ms acorde con el nmero de varones que acaba padeciendo fractura osteoportica, por lo que se le tiende a considerar preferible.

EPIDEMIOLOGA
En las mujeres, la medicin de la densidad sea en cuello de frmur del esqueleto permite diagnosticar de osteoporosis aproximadamente al 15% de las que se encuentran en la postmenopausia (el porcentaje sube al 30% si la medicin se realiza en varios lugares). En los varones, en cambio, la medicin de la densidad sea en una nica localizacin clasifica como osteoporticos slo al 4 al 7% de los mismos, segn utilicemos como punto de referencia la media juvenil femenina o la media juvenil masculina (NHANES).

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Masa sea
Media juvenil masculina Media juvenil femenina

2,5 DE

2,5 DE Osteoporosis Osteoporosis

Figura 1. Proporcin de varones diagnosticados de osteoporosis segn el criterio utilizado.

Los datos son menos equvocos si nos ocupamos de la epidemiologa de las fracturas, y especialmente de la fractura de cadera. Aunque la incidencia de sta aumenta exponencialmente con la edad en ambos sexos, en el varn lo hace con un retraso de 5 y 10 aos respecto a la mujer. El resultado es que el nmero de varones que padece fractura de cadera es menor que el de mujeres. La relacin mujer/varn, en trminos absolutos, es de 3, a lo que contribuye la mayor longevidad de la mujer. Si se corrige por la edad, para neutralizar el efecto de sta, pasa a ser de aproximadamente 2. Respecto a las fracturas vertebrales, el nmero de las mismas identificable radiolgicamente en personas de ms de 50 aos es igual en ambos sexos. Sin embargo, entre los 50 y los 65 aos es mayor en el varn, mientras que por encima de dicha edad lo es en la mujer. Seguramente, el exceso de fracturas masculinas por debajo de los 65 aos se debe a una mayor exposicin del varn a sobrecargas mecnicas. En cambio, el exceso de fracturas femeninas por encima de dicha edad probablemente se deba a la mayor frecuencia de osteoporosis en la mujer. Por otra parte, las fracturas vertebrales sintomticas son menos frecuentes en el hombre (vienen a suponer un tercio de las de la mujer). En EE.UU. se calcula que el riesgo que tiene una mujer de 50 aos de sufrir en el resto de su vida cada una de las tres grandes fracturas osteoporticas (cadera, columna, mueca) es de un 15%, y el de sufrir cualquier fractura osteoportica, del 40-50%. Las cifras que se calculan para el varn son aproximadamente un tercio de las anteriores.

ETIOPATOGENIA Etiologa
Para estudiar la etiologa de la osteoporosis del varn es til distinguir dos formas: la osteoporosis determinante de una fractura vertebral (o sndrome de aplastamiento vertebral), y la osteoporosis determinante de una fractura perifrica (y ms en concreto, de fractura de la cadera). En ltimo lugar, cabe distinguir la osteoporosis asintomtica. a) Sndrome del aplastamiento vertebral. Las causas del sndrome del aplastamiento vertebral osteoportico difieren en ambos sexos (figura 2). En la

Osteoporosis del varn: epidemiologa y patogenia

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Osteoporosis secundaria

Osteoporosis secundaria

Osteoporosis postmenopusica Osteoporosis idioptica Varn Mujer

Figura 2. Etiologa del sndrome de aplastamiento vertebral en el hombre y en la mujer.

mujer que ya ha pasado la menopausia, la mayor parte de las veces se debe a la propia menopausia (osteoporosis postmenopusica), y slo en un 2530% de los casos lo hace a otras razones (osteoporosis secundaria). En el varn, por definicin, no existe osteoporosis postmenopusica, y las formas secundarias vienen a constituir la causa del sndrome de aplastamiento vertebral osteoportico en algo ms del 50% de los casos. El resto de las formas masculinas de este sndrome constituyen la denominada forma idioptica (sta, por definicin, no se considera en las mujeres despus de la menopausia, ya que, en ellas, cualquier osteoporosis sufrida en este momento de su vida y no atribuible a otro factor se califica de postmenopusica). Desde un punto de vista prctico, es importante tener en cuenta que, entre las causas de osteoporosis secundaria en el varn, destacan tres: el alcoholismo, el tratamiento esteroideo y el hipogonadismo. Dentro de este ltimo debe hacerse hincapi en el hipogonadismo inducido yatrognicamente, bien durante el tratamiento de la enfermedad prosttica, o bien por el uso de cistostticos (ver Osteoporosis y cncer). Tambin es relativamente tpica del varn la osteoporosis acompaante de la hipercalciuria idioptica. Por lo dems, pueden producir osteoporosis secundaria las mismas causas que en la mujer. Respecto a la forma idioptica, se ha sealado la posible intervencin en su gnesis de un dficit de IGF-1 (Ljunghall et al, 1992). Recientemente se ha implicado tambin a los estrgenos, cuya importancia en el mantenimiento de la homeostasis esqueltica masculina se ha puesta de manifiesto a raz de la descripcin de osteoporosis en varones con alteraciones genticas de los receptores de los estrgenos y del enzima que transforma los andrgenos en estrgenos (aromatasa). Como en la mujer, tambin en el varn la concentracin de estrgenos disminuye con la edad, si bien de forma progresiva, sin la brusquedad de la menopausia. Respecto a la posible intervencin de la disminucin de los estrgenos en la gnesis de la osteoporosis masculina, merece tenerse en cuenta, sin embargo, que la deplecin de hormonas sexuales conduce a una osteoporosis de alto recambio (como la que se observa en la mujer con osteoporosis postmeopusica o en el varn con osteoporosis hipogonadal), lo que est en desacuerdo con el patrn observado en la forma idioptica del varn, en la que el recambio no est aumentado.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

b) Fracturas perifricas. La fractura de cadera (y, en general, cualquier fractura perifrica, si excluimos la de mueca) tiende a darse en el anciano, y sus principales mecanismos patgenos estn asociados al fenmeno del envejecimiento. Este hecho determina que, desde el punto de vista etiolgico, la osteoporosis responsable de este tipo de fractura sea ms parecida en uno y otro sexo de lo que lo es la osteoporosis responsable del sndrome de aplastamiento vertebral. c) Osteoporosis sin fractura. En la osteoporosis asintomtica, cuanto ms joven sea el paciente, ms cabe aplicar lo comentado para la fractura vertebral, y cuanto mayor sea, sirve lo comentado para la de cadera.

Razones de la diferente incidencia de osteoporosis en ambos sexos


Las razones de la diferente incidencia de osteoporosis en ambos sexos son varias, y pueden sistematizarse en dos grandes grupos.

1. Factores seos
Pueden, a su vez, clasificarse en dos tipos: diferencias cuantitativas y diferencias cualitativas. Existen dos razones para que haya diferencias cuantitativas. La primera, el hecho de que al finalizar el desarrollo, el varn posee una masa sea mayor (en un 25-30%) que la de la mujer. Debe precisarse que esta mayor masa sea, cuando se divide por el mayor volumen del esqueleto masculino, proporciona una densidad similar. Cuando la masa sea no se refiere al volumen, sino al rea, como ocurre con los resultados proporcionados por la DXA, se obtiene en el varn un valor un 10-15% superior. En todo caso, al ser mayor el tamao del esqueleto del varn, su resistencia es tambin mayor. La segunda razn de que existan diferencias cuantitativas entre ambos sexos es la de que el hombre no experimenta un fenmeno equivalente al de la menopausia que, por la brusca deplecin hormonal que supone, determina una prdida sea acelerada en la mujer. Las diferencias cualitativas tienen que ver con las diferencias en la remodelacin (recambio) y la modelacin seas entre ambos sexos. Empezaremos por considerar las diferencias en la primera. Como ya hemos comentado previamente, la osteoporosis postmenopusica es una osteoporosis de alto recambio, mientras que la osteoporosis del varn, en su forma idioptica, no lo es. La existencia de un aumento de recambio seo significa la presencia de un mayor nmero de unidades de remodelacin sea, lo que tiene dos tipos de consecuencias. En primer lugar, ya que cada unidad constituye un espacio carente de hueso, y, por tanto, un lugar de menor resistencia, el incremento de su nmero disminuye la resistencia de las estructuras seas en que asientan. En segundo lugar, ya que cada unidad conduce a prdida de masa sea una vez que se encuentra en balance negativo (lo que ocurre a partir de, aproximadamente, los 40 aos), la presencia de un nmero excesivo de ellas, actuando continuamente, determina una acumulacin de prdida de masa sea, que se traduce en la perforacin y desaparicin de las trabculas. En definitiva, en la mujer se produce una desconexin trabecular, con presencia en las trabculas conservadas

Osteoporosis del varn: epidemiologa y patogenia

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de lugares de menor resistencia. En la osteoporosis idioptica del varn, dado que el recambio seo es menor, simplemente se produce un adelgazamiento de las trabculas, sin desconexin de las mismas, y el nmero de lugares de menor resistencia debidos a las unidades de remodelacin tambin es menor. En cuanto a las diferencias en la modelacin sea, no repercuten fundamentalmente sobre el hueso trabecular, como ocurra con las de la remodelacin, sino sobre el cortical. Efectivamente, en ambos sexos se produce a lo largo de la vida en los huesos tubulares una resorcin endocavitaria, que tiende a adelgazar la cortical, junto a una aposicin sea subperistica, que tiende a compensar lo anterior. Sin embargo, la formacin de hueso en la superficie externa es inferior en la mujer que en el hombre, lo que acenta las diferencias en la masa sea y en la resistencia esqueltica.

2. Factores extraseos
Desde este punto de vista deben considerarse dos aspectos: la mayor longevidad de la mujer y su mayor tendencia a las cadas. El hecho de que la mujer alcance edades superiores a las del hombre supone un mayor tiempo de exposicin al padecimiento de fracturas. Buena muestra de la importancia de este fenmeno es el hecho, ya comentado, de que, mientras que la relacin mujer/varn de fractura de cadera en trminos absolutos es de aproximadamente 3, tras corregir por la edad es slo de 2. Respecto a las cadas, por razones no bien esclarecidas, y a igualdad de edad, la mujer tiende a caerse ms que el hombre, lo que, lgicamente, la pone ms veces en situacin de riesgo de fractura.

ACTITUD CLNICA
La actitud clnica ante una osteoporosis masculina debe ser similar a la femenina, con alguna matizacin, que sealamos a continuacin.

Protocolo de estudio
Debe incluir una determinacin de testosterona y hormonas gonadotrficas, por si el proceso se debiera a un hipogonadismo clnicamente poco llamativo (de todos modos, debemos ser conscientes de que, aunque esta sea la conducta adecuada, si no existe sospecha clnica de hipogonadismo, las probabilidades de llegar a diagnosticarlo son escasas). Se ser especialmente cuidadoso en la determinacin del calcio urinario, ya que existe la idea de que en el varn es ms frecuente la asociacin de osteoporosis con hiperalciuria (y, en su caso, con litiasis).

Diagnstico diferencial
Debe tenerse presente, a la hora de realizar el diagnstico diferencial, que en el varn son ms frecuentes los aplastamientos metastsicos (por lo que se pondr especial atencin en descartarlos), y ms frecuentes tambin las formas secundarias.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Pronstico
El pronstico de la fractura de la cadera es peor en el hombre que en la mujer. Un trabajo reciente, que ha valorado la mortalidad por fractura de la cadera al ao en ambos sexos, seala la cifra del 17% en la mujer y del 32% en el hombre.

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s s s

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SECCIN V: FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS

CAPTULO

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Tratamiento de la osteoporosis del varn


Jess Gonzlez Macas

A diferencia de lo que ocurre con la osteoporosis femenina, no disponemos de estudios concluyentes respecto al tratamiento de la osteoporosis del varn. La mayor parte de los trabajos realizados no han tenido como objetivo primario la fractura, sino la masa sea, y son de tamao muestral muy pequeo. Por otra parte, con frecuencia no se han seleccionado poblaciones de estudio homogneas, de manera que no podemos asegurar a qu tipo de osteoporosis masculina cabe aplicar los resultados. Todo ello hace que, en gran medida, basemos nuestra conducta teraputica respecto a la osteoporosis del varn en extrapolaciones desde lo conocido en la mujer. Sin embargo, no todos los autores estn de acuerdo con esta conducta, ya que la patogenia de la osteoporosis postmenopusica (con aumento del recambio) parece muy distinta de la patogenia de la osteoporosis idioptica del varn (sin tal aumento).

CALCIO Y VITAMINA D
nicamente hay un trabajo (Orwoll et al 1990) que se haya ocupado de estudiar especficamente el efecto del calcio y la vitamina D en el varn. Se administraron 1.000 mg/da de calcio y 25 g/da de vitamina D, sin encontrar ningn efecto beneficioso. El estudio, sin embargo, presentaba la limitacin de haberse llevado a cabo en sujetos con ingesta alta de calcio. Otros estudios han valorado el efecto del calcio y la vitamina D en poblaciones mixtas, de hombres y mujeres, con resultados beneficiosos en trminos de disminucin de fracturas vertebrales (Dawson-Hughes et al, 1997) o de cadera (Chapuy et al, 1992). En ellos, sin embargo, el efecto especfico sobre los varones no queda claro. En el trabajo de Heikinheimo et al (1992), que administraron una inyeccin anual de ergocalciferol (150.000-300.000 IU) a ancianos de ambos sexos, slo se observ disminucin de las fracturas (fundamentalmente en la extremidad superior y las costillas) en las mujeres. Al igual que ocurre en la mujer, hay acuerdo en recomendar el uso del calcio y la vitamina D en los pacientes con osteoporosis, aun cuando carezcamos de pruebas claras respecto a su eficacia, a fin de evitar las consecuencias negativas que, al menos tericamente, podra tener su carencia.

TIAZIDAS
Las tiazidas retienen calcio en el tbulo renal, por lo que, adems de ser eficaces en el tratamiento de la hipercalciuria, lo son en la prevencin de la prdida de masa sea, como se seala en el metaanlisis realizado por Jones et al (1995). Ese efecto

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

haba sido comprobado especficamente para el varn por Wasnich et al (1983) con anterioridad. No obstante, el trabajo ms interesante a este respecto probablemente sea el de Adams et al (1999), aunque tenga un diseo de serie de casos, y una muestra muy limitada de ellos. Estos autores administraron 25 mg de hidroclorotiazida dos veces al da durante un ao a cinco pacientes con hipercalciuria (tres con litiasis), comprobando, por una parte, la correccin de la hipercalciuria y, por otra, un aumento de masa sea que fue del 8% en la columna y del 3% en la cadera. Pese a que ninguno de los trabajos rene las caractersticas de un ensayo clnico riguroso, s parece poder concluirse el inters de las tiazidas en los pacientes que padecen al mismo tiempo hipercalciuria y osteoporosis

CALCITONINA
En 1997, Erlacher et al administraron 100 U subcutneas por semana a 9 pacientes, 3 meses s y 3 no, durante un ao. Comprobaron un aumento de la densidad, tanto en la columna como en la cadera, del 2,5-3%. Recientemente, Trovas et al, (2002) han estudiado el efecto de 200 UI diarias intranasales en 24 varones con osteoporosis idioptica, en un ensayo clnico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. En los enfermos tratados la densidad sea aument en la columna lumbar un 4,7% ms que en el grupo de control. En la cadera no hubo cambios. Es obvio que se necesitan ms trabajos antes de considerar que la calcitonina es til en la osteoporosis del varn, pero estos datos son esperanzadores.

BISFOSFONATOS
Se han estudiado tanto el etidronato como el alendronato.

Etidronato
Los trabajos realizados con el etidronato se han publicado mayoritariamente como resmenes. Aparte de un estudio retrospectivo, que no comentamos por su diseo, slo se ha publicado un trabajo, sin grupo control, que encuentra un aumento de la densidad del 3% en la columna y de algo menos de un 1% en la cadera (Anderson et al 1997). No disponemos, pues, de pruebas que justifiquen la utilizacin del etidronato en la osteoporosis del varn, ms all de lo que lo permita la extrapolacin a partir de los datos existente en la osteoporosis femenina.

Alendronato
Un primer trabajo (Ho et al, 2000), realizado en pacientes de ambos sexos de forma diferenciada, permite concluir que el alendronato aumenta la masa sea en los varones tanto en la columna como en la cadera. Pero sin duda el trabajo ms interesante (Orwoll et al, 2000) es un ensayo aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego, desarrollado en 241 varones con osteoporosis, diagnosticados bien por presentar masa sea baja o bien fracturas, a los que se administraron 10 mg de alendronato diarios durante dos aos. La modificacin de la masa sea (objetivo principal del estudio) fue significa-

Tratamiento de la osteoporosis del varn

257

tiva, y supuso un aumento del 7,1% en la columna y del 2,5% en el cuello de fmur. Por otra parte, se analiz (como objetivo secundario) la incidencia de fracturas vertebrales, que disminuy significativamente (RR, 0,11) [curiosamente, dicha significacin se observ al valorar las fracturas de forma cuantitativa (RR, 0,11), pero no al hacerlo de forma semicuantitativa (RR, 0,38; ns)].

Risedronato
En el 25 Congreso de la ASBMR se han presentado datos que parecen indicar la eficacia del risedronato en el tratamiento de la osteoporosis del varn (Ringe et al, 2003).

Conclusin
En definitiva, los estudios llevados a cabo con etidronato son prometedores, aunque claramente insuficientes, y los realizados con alendronato, aunque ms convincentes, deben completarse con nuevos trabajos que tengan la fractura como objetivo principal. En cuanto al risedronato, habr que esperar a que sean publicados los datos preliminares mencionados.

ESTRGENOS Y SERM
No se ha planteado la utilizacin de estrgenos en el tratamiento de la osteoporosis masculina, aun cuando los nuevos conocimientos sobre la trascendencia de estas hormonas en la homeostasis esqueltica del varn permitan considerar tericamente tal posibilidad. En relacin con ello, cabe especular con la posible efectividad de los SERM, y se estn realizando estudios en este sentido.

PTH
Su carcter osteoformador podra hacerle especialmente recomendable en la osteoporosis masculina. En un estudio realizado en 23 varones con osteoporosis idioptica o hipogonadal (Kurland et al, 2000), la administracin de 20 /da (400 UI) de teriparatida (rhPTH[1-34]) durante 18 meses aument la densidad en la columna lumbar un 13,5%, mientras que no hubo cambios en el grupo placebo. En el cuello femoral hubo un aumento del 3% (p < 0,05) con respecto a la basal. No se detectaron cambios en el radio. Obviamente, son deseables estudios que tengan la fractura como objetivo principal. Mientras tanto, la FDA ha aprobado el uso de la teriparatida en varones con osteoporosis idioptica o hipogonadal grave con la indicacin de aumentar la masa sea .

FLOR
Al igual que en el caso de la PTH, su carcter osteoformador podra hacerle especialmente recomendable en la osteoporosis masculina. Hay un nico trabajo sobre el efecto del flor (Ringe et al, 1998) en la osteoporosis del varn. Se trata de un ensayo controlado, aleatorizado, que valora el efecto del monofluorofosfato en dosis equivalentes a 15 mg/da de flor, admi-

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

nistrado tres meses s y uno no, durante tres aos. Est realizado en 64 varones con osteoporosis sin fracturas. La masa sea aument casi un 9% en columna y un 2% en la cadera. La incidencia de fracturas vertebrales (en trminos de pacientes con nuevas fracturas) fue un 75% inferior (RR 0,25) en el grupo tratado con flor que en el tratado con placebo. Las fracturas no vertebrales tambin disminuyeron, aunque no de forma significativa. Pese a lo alentador de los resultados, diversas caractersticas del ensayo (tamao, carcter abierto, alta incidencia de fracturas en el grupo placebo), y la falta de coherencia con los datos de que disponemos en mujeres, nos obligan a considerar el flor como un tratamiento experimental.

TESTOSTERONA
El hecho de que su concentracin disminuya con la edad, ha llevado a plantear su posible utilidad en el tratamiento del componente senil de la osteoporosis masculina. Un ensayo clnico aleatorizado, controlado y doble ciego, ha probado la eficacia de la testosterona en parches en varones de ms de 65 aos (Zinder et al, 1999). Las diferencias entre el grupo tratado y el grupo control no llegaron a ser significativas, pero se observ que el aumento de la masa sea fue inversamente proporcional a los niveles basales de testosterona. Un estudio no controlado (Anderson et al, 1996) ha valorado la eficacia de administrar 250 mg de testosterona cada dos semanas durante 6 meses a varones con aplastamientos vertebrales por osteoporosis idioptica. Se observ un aumento de la masa sea del 5% en la columna lumbar. No hubo cambios en la cadera. En definitiva, no disponemos an de pruebas que permitan considerar la utilizacin de la testosterona ms all de la osteoporosis genuinamente hipogonadal.

HORMONA DE CRECIMIENTO E IGF-1


El tratamiento de la osteoporosis masculina con GH o IGF-1 tiene su fundamento en que, tanto la GH como el IGF-1, disminuyen con la edad, y en que algunos autores han implicado un descenso de IGF-1 en la osteoporosis idioptica del varn. Rudman et al (1990) y Papadakis et al (1996) han valorado el efecto de la GH sobre la masa sea de los varones de ms de 60 aos no deficitarios en GH. Ambos han observado un aumento en la columna lumbar del 1-2%. En el primer trabajo se midi tambin la masa sea en la cadera, sin observar cambios. El IGF-1 se ha estudiado slo utilizando los marcadores de recambio como criterio de valoracin (Johansson et al, 1996), observndose un aumento tanto de los marcadores de formacin como de los de resorcin. Hoy por hoy no estamos en condiciones de recomendar el tratamiento de la osteoporosis del varn con GH o IGF-1.

CONCLUSIN
No existen datos que permitan asegurar la eficacia inequvoca de ningn frmaco en el tratamiento de la osteoporosis del varn. Por otra parte, se discute

Tratamiento de la osteoporosis del varn

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si nuestros conocimientos sobre el tratamiento de la osteoporosis femenina son extrapolables al hombre, en virtud de la distinta patogenia de la osteoporosis idioptica de ste y la osteoporosis postmenopusica de la mujer. No obstante, deben tenerse en cuenta dos hechos: 1, que las diferencias patgenas disminuyen con la edad (el componente senil es similar en ambos sexos); 2, con independencia de la patogenia, la induccin de un aumento de la masa sea sugiere un efecto beneficioso sobre las fracturas. En definitiva, de todo lo expuesto en este captulo, creemos que pueden extraerse las siguiente conclusiones: 1. El frmaco de eleccin en el tratamiento de la osteoporosis masculina parece ser el alendronato. Es probable que el risedronato pueda acompaarle en esta consideracin, aunque para poder afirmarlo debemos disponer de alguna publicacin que lo justifique. 2. En casos especialmente graves puede estar aconsejado el uso de teriparatida. 3. Por las mismas razones que en la mujer, es recomendable la administracin de calcio y vitamina D a todos los pacientes. 4. Cuando se detecte hipercalciuria debe administrarse una tiazida. Ello obvia la necesidad de dar calcio, puesto que el frmaco lo retiene en el rin. En tales circunstancias, la vitamina D slo se aadir a dosis bajas, ya que la asociacin tiazidas-vitamina D puede determinar hipercalcemia a dosis superiores. 5. Si por alguna razn no puede administrarse alendronato (o risedronato), podra sustituirse por etidronato o calcitonina. 6. Los andrgenos slo estn justificados si existe hipogonadismo franco. Aun en ese caso, probablemente deban asociarse aminobisfosfonatos si la masa sea es muy baja. Si se administra testosterona deben vigilarse las enzimas hepticas, los niveles de lpidos, el hematcrito y el antgeno prosttico especfico (PSA). 7. La GH o el IGF-1, hoy por hoy, no pueden recomendarse en la osteoporosis del varn.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

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SECCIN V: FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS

CAPTULO

47

Osteoporosis esteroidea
Jos Manuel Olmos

La asociacin entre el exceso de glucocorticoides y la osteoporosis fue sealada hace ms de 70 aos por Harvey Cushing al describir la enfermedad que lleva su nombre. Posteriormente, tras la introduccin de los glucocorticoides como frmacos antiinflamatorios, se pudo comprobar que el hipercortisolismo exgeno era tambin perjudicial para el esqueleto, de manera que actualmente se considera la osteoporosis esteroidea como la forma de osteoporosis secundaria ms frecuente en nuestro medio.

EFECTOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES SOBRE EL HUESO


La osteopenia inducida por los glucocorticoides afecta predominantemente al hueso trabecular y es ms intensa durante los primeros meses de tratamiento, en los que se llega a perder hasta un 20% de la masa sea. Tiende a estabilizarse despus, y mejora de forma notable tras la suspensin del tratamiento. La prdida de masa sea depende en gran medida del frmaco utilizado (la afectacin sea es proporcional a la potencia antiinflamatoria) de la dosis (diaria y acumulada) y de la duracin del tratamiento. En adultos, las dosis superiores a 7,5 mg al da de prednisona (o una dosis equivalente de otros esteroides) provocan una prdida significativa de hueso. Las dosis menores no parecen tener un efecto osteopenizante. Sin embargo, se ha comprobado que el riesgo de sufrir una fractura aumenta tambin en los pacientes que toman dosis bajas de esteroides. La pauta de administracin tambin parece influir en ello. La administracin continua parece ser ms perjudicial que los ciclos cortos. No est demostrado que la pauta a das alternos sea menos lesiva que la pauta diaria. En cuanto a la va de administracin, los efectos son menores cuando los glucocorticoides se administran localmente. Las dosis bajas de glucocorticoides inhalados (< 800 g de beclometasona o budesonida) no parecen tener un efecto osteopenizante. Las dosis mayores de estos agentes son capaces de reducir la masa sea y los marcadores bioqumicos de la remodelacin, pero no est claro que aumenten la incidencia de fracturas. El efecto osteopnico es mayor en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide. Finalmente, la edad, el sexo o el estado hormonal de los pacientes tambin influye en ello, al igual que sucede con la capacidad de aclaramiento del frmaco, que depende en cada persona de la actividad de las deshidrogenasas que intervienen en la interconversin de la cortisona en cortisol. Al igual que sucede en la osteoporosis primaria, la osteoporosis inducida por corticoides se hace sintomtica cuando aparecen las fracturas. Lo habitual es que se afecten los cuerpos vertebrales. Tambin son caractersticas las fracturas cos-

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tales y pubianas, generalmente poco dolorosas, as como los callos de fractura exuberantes (pseudocallos). A pesar de que la epidemiologa de las fracturas esteroideas no es bien conocida, se estima que la incidencia de fracturas atraumticas en pacientes que reciben tratamiento prolongado con glucocorticoides oscila entre un 30% y un 50%, cifra que coincide tambin con la descrita en el sndrome de Cushing. En un reciente estudio de casos y controles que incluy a casi medio milln de individuos, se pudo comprobar que el riesgo de sufrir una fractura aumentaba significativamente en la columna (RR: 2,60) y en la cadera (RR: 1,61) en los pacientes que reciban tratamiento. El efecto de los esteroides era dosis dependiente y se comprob que el riesgo de sufrir una fractura vertebral apareca incluso con dosis menores de 2,5 mg/da (RR: 1,55). Tambin conviene sealar que en algunos estudios se ha observado que la incidencia de fracturas vertebrales es mayor en las enfermas con osteoporosis esteroidea (en torno a un 15% anual) que en la osteoporosis postmenopusica (5% anual), a pesar de que la DMO de las primeras era sensiblemente superior (T: -1,7) a las de las segundas (T: -2,5). Se ha sugerido que el posible efecto de los glucocorticoides para alterar, no slo la cantidad sino tambin la calidad del hueso (tal vez a travs de modificaciones en los osteocitos), podra explicar estos hallazgos. Los corticoides determinan una depresin en la actividad de los osteoblastos y un acortamiento de la vida de estas clulas. Ambos fenmenos determinan un balance negativo en torno al 30% en cada unidad de remodelacin. Adems, los parmetros de resorcin estn exaltados, por lo que la prdida de masa sea es mayor.

PATOGENIA
Es bien conocido que los glucocorticoides reducen la absorcin intestinal del calcio y favorecen su excrecin renal, lo que determina un aumento de la secrecin de PTH con la consiguiente activacin de la reabsorcin sea. Estos efectos no parecen ser secundarios a una disminucin en los metabolitos de la vitamina D, por lo que se ha sugerido que los glucocorticoides podran actuar a nivel postranscripcional o modificando los receptores del calcitriol en las clulas diana. Por otra parte, los esteroides actan directamente sobre los osteoblastos. Inhiben la replicacin y diferenciacin de estas clulas, favoreciendo tanto su apoptosis como la de los osteocitos. Adems disminuyen su actividad funcional, inhibiendo la sntesis de algunas protenas de la matriz sea (disminuyen la transcripcin del gen del colgeno tipo I, de la osteocalcina, fosfatasa alcalina y fibronectina). Merece la pena sealar que tambin favorecen la degradacin del colgeno ya formado, al estimular la actividad de las colagenasas de la matriz. El efecto negativo de los glucocorticoides sobre el esqueleto puede tambin guardar relacin con la disminucin de las hormonas sexuales. Producen una inhibicin de la ACTH, con atrofia de las glndulas suprarrenales y disminucin de la sntesis de hormonas gonadales suprarrenales. Adems, reducen la secrecin de gonadotropinas hipofisarias y alteran la funcin ovrica y testicular. Adems de sus efectos directos e indirectos sobre los osteoblastos y osteoclastos, los glucocorticoides pueden actuar sobre las clulas seas modificando la sntesis y la liberacin de algunos factores locales, e incluso alterando la unin

Osteoporosis esteroidea

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de estos factores con sus receptores celulares. Por ejemplo, inhiben la sntesis del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (IGF-1) y la sntesis del receptor para el IGF-2 que actan favoreciendo la diferenciacin de los precursores de los osteoblastos e inhibiendo las colagenasas de la matriz. Adems impiden la accin del factor de crecimiento transformante (TGF) con lo que se bloquea su accin estimuladora de los osteoblastos. Tambin disminuyen la expresin del factor de transcripcin Cbfa1 (core binding factor 1) que desempea un papel esencial en la diferenciacin y activacin de los osteoblastos. Por ltimo, recientemente se ha sealado que los glucocorticoides aumentan la expresin del ligando del receptor activador del factor nuclear k-B (RANKL) y disminuyen los niveles de osteoprotegerina (OPG), favoreciendo con ello la activacin y diferenciacin de los preosteoclastos.

Glucocorticoides

Absorcin intestinal de calcio

Excrecin urinaria de calcio

Estrgenos y testosterona

Actividad osteoblstica

Calcemia PTH

Modulacin Factores locales

Resorcin

Formacin

Masa sea

Figura 1. Patogenia de la osteoporosis esteroidea.

EVALUACIN, PREVENCIN Y TRATAMIENTO


Todos los pacientes que vayan a recibir tratamiento con corticoides a dosis altas (ms de 7,5 mg al da de prednisona) durante mas de tres meses, deben considerarse en riesgo de sufrir una fractura osteoportica. Por ello, en estos casos es conveniente realizar una densitometra sea que incluya la columna lumbar, repitindola al ao si contina el tratamiento esteroideo. Adems, conviene conocer la concentracin del calcio urinario y, en los varones, valorar los niveles de testosterona. La prevencin de la osteoporosis esteroidea debe comenzar intentando que la dosis de glucocorticoides sea la ms baja y se administre durante el mnimo tiempo posible. Siempre que se pueda se utilizar la va tpica (inhalada en el

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

asma, rectal en la enfermedad inflamatoria intestinal, etc.) y es preferible utilizar ciclos cortos con dosis altas, antes que la terapia continuada. Se debe insistir en las medidas generales: correccin de los factores de riesgo, ejercicio fsico. Se prestar una especial importancia a una ingesta adecuada de calcio (1.0001.500 mg/da) y vitamina D (400-800 U/da). Pueden usarse tambin otros derivados de la vitamina D como el calcitriol, aunque los resultados no parecen mejores y, adems, hay que controlar peridicamente la calcemia y la calciuria. La restriccin salina y las tiazidas disminuyen la excrecin renal de calcio y pueden, por tanto, atenuar la prdida de hueso.

Tratamiento esteroideo > 3 meses Fracturas atraumticas o alto riesgo a? S Ca + Vit D y modificar factores de riesgo + bisfosfonatos Otras opciones b No DMO: T < -1,5 S No Ca + Vit D y modificar factores de riesgo

Repetir DMO en 6-12 m Prdida significativa?

Alto riesgo: Dosis altas (> 20 mg/da de prednisona o similar). Mujeres postmenopusicas Alto riesgo de cadas b Otras opciones: Estrgenos/raloxifeno en mujeres postmenopusicas Testosterona en varones hipogonadales Calcitonina Tiazidas

No Continuar tratamiento conservador

Figura 2. Prevencin y tratamiento de la osteoporosis esteroidea.

Osteoporosis esteroidea

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Al igual que sucede con la osteoporosis postmenopusica, el tratamiento de base consiste en la administracin de frmacos antirresortivos (bisfosfonatos, estrgenos, raloxifeno y calcitonina). En diversos ensayos clnicos se ha demostrado que los bisfosfonatos pueden prevenir la prdida de masa sea inducida por los esteroides y, en su caso, disminuir la incidencia de fracturas vertebrales. El etidronato evita la prdida de hueso en la columna y el trocnter y reduce la incidencia de fracturas vertebrales, fundamentalmente en las mujeres postmenopusicas. El alendronato aumenta la DMO a todos los niveles y reduce el riesgo de fracturas vertebrales (40-90%) tanto en los varones como en las mujeres que reciben tratamiento con glucocorticoides. El risedronato tambin ha demostrado su eficacia en la prevencin y tratamiento de la osteoporosis esteroidea. Consigue aumentar la DMO y disminuir la incidencia de fracturas vertebrales (6070% en personas de ambos sexos. El clodronato y el pamidronato tambin mejoran la DMO, aunque se desconoce su efecto sobre las fracturas. El tratamiento estrognico consigue evitar la prdida de hueso en la columna lumbar en mujeres postmenopusicas que reciben tratamiento esteroideo, aunque no parecen ser tiles para modificar la DMO en la cadera, y se desconoce su efecto sobre las fracturas. En cualquier caso, si tenemos en cuenta sus efectos sobre la enfermedad vascular y el cncer de mama, no deberan considerarse como frmacos de primera eleccin. La experiencia con los moduladores selectivos de los receptores estrognicos (raloxifeno) es an escasa. Los varones con hipogonadismo inducido por los glucocorticoides deberan beneficiarse del tratamiento con testosterona, aunque no parece ser eficaz en los varones eugonadales. La calcitonina reduce la prdida de masa sea, aunque no ha demostrado ser eficaz para reducir el riesgo de fracturas. Tambin se han utilizado algunos frmacos osteoinductores. La PTH, administrada de forma intermitente, se ha mostrado eficaz en pacientes postmenopusicas tratadas con esteroides que adems reciban estrgenos (ver captulo 20). Cabe la posibilidad de que en un futuro prximo se puedan utilizar tambin otros agentes osteoinductores (GH, IGF-1, OPG, etc.). Finalmente, en la figura 2 se representa un algoritmo con las recomendaciones para prevenir y tratar la osteoporosis esteroidea.

NECROSIS ASPTICA
La necrosis asptica o avascular es una complicacin que se presenta en el 525% de los pacientes que reciben tratamiento esteroideo. Las lesiones pueden aparecer en mltiples huesos, aunque la cabeza femoral y los cndilos femorales son las localizaciones ms frecuentes. Este trastorno se ha atribuido al aumento de la presin intrasea causado por microembolias grasas y a la dificultad para reparar las microfracturas debida a la alteracin de los osteocitos. La presentacin clnica depende de la edad y de la localizacin y extensin del proceso, aunque el dolor domina el cuadro clnico.

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SECCIN V: FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS

CAPTULO

48

Osteoporosis transitoria idioptica


Miriam Almirall, Josep Blanch

La osteoporosis transitoria idioptica es una entidad infrecuente, de etiologa desconocida, autolimitada (duracin mxima de 6 a 12 meses), que se caracteriza por dolor articular espontneo, de ritmo inflamatorio, sin antecedente de traumatismo previo, radiologa simple que muestra osteopenia difusa (aparece entre las 4 y 8 semanas posteriores al inicio de la sintomatologa) y RNM que evidencia edema medular seo sin otras lesiones especficas. Afecta a hombres y mujeres de mediana edad (de la cuarta a la sexta dcadas de la vida), siendo ms frecuente en mujeres en el segundo o tercer trimestre del embarazo. Se localiza habitualmente en las caderas (76% de los casos descritos), aunque tambin puede afectar a las rodillas, tobillos o pies. Curtiss y Kincaid la describieron por primera vez en 1959 en tres mujeres durante el tercer trimestre del embarazo, las cuales presentaron coxalgia y desmineralizacin sea transitoria evidenciada radiolgicamente. En 1968, Lequesne utiliz el trmino osteoporosis transitoria de la cadera para describir este sndrome. Desde entonces se han utilizado diferentes trminos para denominar esta entidad: desmineralizacin sea transitoria, sndrome de edema transitorio de la mdula sea, algodistrofia de la cadera u osteoporosis regional migratoria cuando se afectan varias articulaciones en el mismo individuo.

ETIOPATOGENIA
Es una enfermedad de causa desconocida aunque se han postulado diferentes teoras sobre su etiopatogenia. Las tres ms aceptadas son: fase precoz o reversible de osteonecrosis (lesin microvascular que causa isquemia tisular con edema seo y necrosis celular limitada), consecuencia de situaciones de estrs o microtrauma seo continuo con el subsiguiente edema reactivo y forma de distrofia simptico-refleja (secundaria a una lesin vasomotora). Si se tiene en cuenta la primera teora, que la considera una fase inicial de osteonecrosis, los factores predisponentes seran los mismos en ambas entidades: glucocorticoides, hiperlipidemia, arterioesclerosis, diabetes, embarazo, enolismo, esteatosis heptica, displasias, hiperuricemia, pancreatitis, osteomalacia, enfermedades de Caisson, Gaucher o Weber-Christian, depranocitosis, radioterapia, transplante renal o heptico, tumores, citotxicos, tromboflebitis

CLNICA
Se presenta en forma de dolor agudo, de ritmo inflamatorio, en la articulacin afecta, de aparicin espontnea, sin ningn antecedente traumtico previo, que

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

se intensifica con la movilizacin y el apoyo de la extremidad, y limitacin funcional de grado variable. Habitualmente se aprecia una resolucin completa en un perodo de 6 a 12 meses y el pico de dolor mximo ocurre entre la cuarta y la octava semanas. En la exploracin fsica destaca dolor a la movilizacin activa y pasiva y, en ocasiones, limitacin funcional y atrofia de la musculatura secundaria a la inmovilizacin.

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS
No hay alteraciones valorables en la analtica general. En caso de hallarlas es necesario realizar un minucioso diagnstico diferencial o pensar en otras patologas concomitantes. En la radiologa simple, entre las 4 y 8 semanas posteriores al inicio de la sintomatologa, se aprecia osteopenia difusa alrededor de la articulacin dolorosa. Hay que descartar la presencia de fracturas de estrs, lesiones degenerativas o neoformativas, colapso subcondral, erosiones seas o afectacin del espacio articular. En la gammagrafa sea se observa hipercaptacin homognea de la regin afecta en las fases sea y vascular. La RNM es la prueba esencial en el diagnstico de esta entidad y evidencia un patrn de edema medular seo, caracterizado por una o ms reas intramedulares, difusas, heterogneas y mal delimitadas, hipointensas en secuencias T1 e hiperintensas en secuencias T2 y STIR, sin otras lesiones especficas. Es imprescindible descartar la presencia de otras alteraciones en el hueso, espacio articular o partes blandas compatibles con el diagnstico de edema seo reactivo a otros procesos (principalmente postraumticas, inflamatorias, infecciosas, tumorales o degenerativas).

Figura 1. Gammagrafa sea marcada con tecnecio-99 en un paciente con osteoporosis transitoria bilateral de caderas donde se observa la hipercaptacin homognea del trazador en ambas cabezas femorales.

Osteoporosis transitoria idioptica6

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Figura 2. RNM de caderas que muestra el patrn de edema seo difuso de ambas cabezas y cuellos femorales sin otras lesiones acompaantes, caracterstico de la osteoporosis transitoria.

La biopsia sea slo est indicada en casos dudosos en que no sea posible excluir otras entidades. En general muestra: reas difusas o parcheadas de lquido intersticial e intrasinusoidal con infiltrado linfoplasmocitario, degradacin y necrosis grasa, mnima resorcin osteoclstica, aumento difuso de la formacin sea, cartlago conservado y hueso trabecular portico en diversos grados. Se ha observado, mediante estudio densitomtrico, una disminucin de la densidad mineral sea que sera la explicacin de la osteopenia radiolgica observada en estos pacientes. Debido a las similitudes histopatolgicas halladas con la osteonecrosis en estadios iniciales, algunos autores consideran que representan la misma enfermedad pero en diferente estadio evolutivo y que el aumento difuso de la formacin sea es un indicador de la capacidad suficiente de reparacin y podra ser la clave de la reversibilidad del proceso.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Se efecta principalmente con las siguientes entidades: osteonecrosis, edema seo postraumtico o fracturas de estrs y edema seo reactivo a patologa degenerativa, inflamatoria, infecciosa, tumoral o vasomotora. Algunos autores diferencian la osteoporosis transitoria del sndrome de edema transitorio de la mdula sea, en el cual no hay evidencia de osteopenia radiolgica, pero hay otros que las consideran la misma entidad, aunque en diferente estadio evolutivo. En todo caso, ambas se caracterizan por la misma clnica y las mismas imgenes gammagrficas y de RNM, y lo importante es diferenciarlas del resto de procesos que cursan con edema seo en RNM, por su diferente evolucin y pronstico. El diagnstico de osteonecrosis mediante RNM es patognomnico cuando se evidencia una lesin focal y segmentaria, bien delimitada, hipointensa en secuencias T1 e hiperintensa en secuencias T2, rodeada de la clsica doble lnea en T2 (lnea interna hiperintensa que refleja el edema o el tejido de granulacin y

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Tabla I. Diagnstico diferencial de la osteoporosis transitoria 1. 2. 3. Osteonecrosis Edema seo postraumtico o fracturas de estrs Edema seo reactivo a: a) Patologa degenerativa b) Artritis inflamatoria o infecciosa c) Osteomielitis d) Tumores seos primarios o metastsicos e) Mieloma mltiple f) Procesos infiltrativos medulares g) Distrofia simptico-refleja

lnea externa hipointensa que refleja la fibrosis). Pero, a veces, se presenta como una lesin difusa, mal delimitada, sin la caracterstica doble lnea que dificulta la diferenciacin con edema seo u osteoporosis transitoria. En estos casos, la observacin cuidadosa de los cambios subcondrales (pequeas reas subcondrales hipointensas en T2 y que no se realzan con contraste) confiere la diferenciacin entre lesiones irreversibles y transitorias. Es importante destacar que en casos dudosos son recomendables las RNM seriadas en el seguimiento de estas lesiones. Diferenciar el edema seo postraumtico es fcil si existe un antecedente claro de traumatismo previo, pero a veces es el estrs continuo sobre el hueso el que puede desencadenar procesos mecnicos secundarios. En estos casos, la distribucin del edema y las lesiones especficas en los tejidos blandos adyacentes (sobre todo la afectacin ligamentosa) nos ayudan a la diferenciacin e incluso pueden determinar el mecanismo de la lesin traumtica. Es importante destacar que, en ocasiones, en las fracturas de estrs, slo se visualiza la lnea de fractura cuando el edema est en vas de resolucin. Finalmente, cabra descartar todos los procesos osteoarticulares que cursan con edema reactivo acompaante: inflamatorias, infecciosas, tumorales o degenerativas. Hallazgos especficos en RNM, como la afectacin del espacio articular, la presencia de erosiones, reacciones o colecciones peristicas, secuestros seos, la interrupcin o irregularidad de la cortical sea o la afectacin de estructuras neurovasculares o tejidos blandos adyacentes, en asociacin con la clnica, la alteracin de la analtica, u otras tcnicas de imagen, como la radiologa simple o la gammagrafa sea, nos permiten llegar al diagnstico definitivo.

EVOLUCIN
Algunos autores consideran la osteoporosis transitoria una entidad diferenciada e independiente, autolimitada, con resolucin espontnea en un perodo de 6 a 12 meses, y otros como una fase inicial (habitualmente reversible) de la osteonecrosis. Se considera que la presencia, en las imgenes de RNM, de lesiones subcondrales hipointensas (con un grosor mayor o igual a 4 mm y una longitud

Osteoporosis transitoria idioptica6

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mayor o igual a 12,5 mm) en secuencias T2 y Stir, que no se realzan con contraste, y de deformidades del contorno epifisario confiere la diferenciacin entre lesiones irreversibles y transitorias. Es imprescindible realizar un seguimiento adecuado de estos pacientes mediante clnica y tcnicas de imagen, fundamentalmente la RNM, para estudiar su curso evolutivo e impedir diagnsticos y teraputicas inadecuados en casos controvertidos.

TRATAMIENTO
Debido a su curso, en principio autolimitado, el tratamiento es conservador, mediante reposo, descarga de la articulacin afecta y antinflamatorios no esteroideos, aunque ya hemos indicado que es necesario realizar un seguimiento adecuado por la hiptesis de que se trate de una forma inicial o revesible de osteonecrosis. Se ha evaluado tambin la eficacia del tratamiento con bisfosfonatos, concretamente con la infusin intravenosa de pamidronato, observndose la resolucin del cuadro clnico durante los dos primeros meses posteriores al tratamiento y la normalizacin de las imgenes de RNM durante los tres primeros meses. Los posibles mecanismos de accin propuestos han sido: modulacin de la respuesta inflamatoria (mediante la inhibicin de la secrecin de citocinas proinflamatorias), reduccin de la solubilidad de la matriz sea mineralizada y estabilizacin de la estructura sea (mediante la inhibicin de la disolucin de los cristales de hidroxiapatita), efecto citotxico en la lnea mononuclear-fagocitaria y actuacin sobre la formacin sea (mediante el retraso en la apoptosis de los osteoblastos). Tambin se ha descrito que la descompresin sea quirrgica provoca la desaparicin de la sintomatologa en menor tiempo, pero se considera un procedimiento demasiado agresivo e innecesario y nicamente se recomendara en casos refractarios.

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SECCIN V: FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS

CAPTULO

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Osteoporosis juvenil
Beatriz Oliveri, Carlos A Mautalen

La osteoporosis es una enfermedad poco frecuente en nios y adolescentes. La mayora de los casos son secundarios a otras enfermedades (endocrinolgicas, nutricionales, crnicas, oncolgicas, genticas), a la toma de medicamentos que alteran el metabolismo seo y mineral o a la inmovilizacin (por ejemplo, en pacientes neurolgicos) (tabla I). Ante un nio o adolescente con osteoporosis, es fundamental realizar una adecuada historia clnica, examen fsico y estudios complementarios para descartar las posibles causas de osteoporosis secundarias antes de efectuar el diagnstico de osteoporosis juvenil primaria (OJP).

Tabla I. Causas de osteoporosis en pediatra Osteoporosis primarias Osteognesis imperfecta Osteoporosis juvenil idioptica Osteoporosis secundarias Enfermedades endocrinolgicas: hipogonadismo, hipertiroidismo, dficit de la hormona de crecimiento, sndrome de Cushing, diabetes, hiperparatiroidismo primario Trastornos nutricionales: anorexia nerviosa, sndrome de malabsorcin (enfermedad celaca) Enfermedades crnicas: renales, cardiovasculares, hepticas, artritis reumatoide Neoplasias: leucemia, linfoma Frmacos: corticoides, anticonvulsivantes, quimioterapia, inmunosupresores. Miscelnea: inmovilizacin, homocistinuria, enfermedad de Gaucher

CLNICA Y EVOLUCIN
La osteoporosis juvenil primaria o idioptica es un proceso poco comn, en general transitorio, potencialmente reversible y con similar incidencia en ambos sexos. Habitualmente se presenta en un nio previamente sano, sin antecedentes familiares; a menudo en la edad prepuberal, aunque se han observado casos con edades entre 1 y 13 aos. Las formas de presentacin pueden ser variadas: dolor de espalda; dolor de caderas, rodillas, tobillos o pies; dificultad en la deambulacin; fracturas vertebrales, o fracturas de huesos largos (principalmente, zonas metafisarias). El examen fsico puede ser totalmente normal. A veces se observan alteraciones secundarias a las fracturas vertebrales, como una relacin del segmento superior (vrtice craneal-pelvis) con respecto al segmento inferior (pelvis-taln)

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menor de 1 y deformidades progresivas de columna y de trax (cifosis, escoliosis). En relacin con las fracturas de huesos largos, pueden existir deformidades de los miembros inferiores. A veces puede observarse alteracin de la marcha y cojera. La historia clnica y el examen fsico de los nios con osteoporosis secundaria suele poner de manifiesto ms la enfermedad de base que los signos de osteoporosis (tabla I). Pueden encontrarse antecedentes familiares de enfermedades hereditarias, de inmovilizacin, de administracin de frmacos (anticonvulsivantes, corticoides, quimioterapia) o de la enfermedad primaria (alteracin del crecimiento, prdida de peso, visceromegalias, etctera). La evolucin ms frecuente de la OJP es hacia la recuperacin espontnea en un tiempo de 2 a 5 aos, coincidiendo con el perodo puberal. No obstante, algunos pacientes pueden quedar con secuelas importantes y diversos grados de incapacidad, incluso confinados a una silla de ruedas y con alteracin de la funcin cardiorrespiratoria por la afectacin del esqueleto torcico. Recientemente se ha descrito un caso de osteoporosis del embarazo con fracturas vertebrales en una joven con antecedentes de OJP.

FISIOPATOLOGA
El mecanismo patgeno no est totalmente aclarado, aunque se han descrito diferentes alteraciones en estos pacientes, incluyendo: 1) balance de calcio negativo (que se hace positivo en la etapa de recuperacin); 2) aumento de la resorcin sea; 3) disminucin de los niveles de 1,25(OH)2D; 4) disminucin de la absorcin intestinal de calcio; y 5) alteracin de la funcin osteoblstica y disminucin de la formacin sea. Una posible secuencia de los mecanismos implicados en la gnesis de la OJP sera: aumento de la resorcin sea (manifestado en algunos pacientes por aumento de la calciuria y la hidroxiprolinuria), lo que producira una leve hipercalcemia, que a su vez inhibira la secrecin de parathormona, con la consiguiente disminucin de 1,25(OH)2D y menor absorcin de calcio, causando un balance negativo de ste.

DIAGNSTICO Laboratorio
Debe realizarse una analtica de rutina que incluya hemograma, velocidad de sedimentacin, creatinina, enzimas hepticas, proteinograma y orina completa. En caso de que la clnica oriente a algn trastorno subyacente causante de osteoporosis secundaria, se solicitarn exmenes especficos para confirmarlo (hormonas tiroideas, anticuerpos antigliadina y antiendomisio, etctera). El laboratorio mineral mnimo deber incluir calcemia, fosfatemia, fosfatasa alcalina, calciuria y creatininuria en orina de 24 horas. Es conveniente determinar tambin algn marcador de formacin sea (fosfatasa alcalina sea), un marcador de resorcin sea en orina (crosslaps, NTX, D-Pyr o hidroxiprolina) y metabolitos de vitamina D [25(OH)D y 1,25(OH)2D]. No existen hallazgos bioqumicos patognomnicos en los pacientes con OJP, ni tampoco una alteracin endocrina caracterstica. Las determinaciones pueden

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ser normales, aunque en algunos pacientes se han descrito ciertas alteraciones, como aumento de los parmetros de resorcin sea (calciuria, hidroxiprolina, deoxipiridinolina), disminucin de los niveles de 1,25(OH)2D, leve hipercalcemia y balance negativo de calcio.

Radiologa
Se puede observar una osteopenia generalizada. Son caractersticas las fracturas metafisarias de huesos largos (ms frecuentes en tibia distal), que pueden ser bilaterales, simtricas y, ocasionalmente, presentar durante la evolucin reas de aumento de densidad similares a las fracturas de estrs. El espesor de la cortical de los huesos largos es normal. En la columna se observan fracturas vertebrales (aplastamientos, biconcavidad, acuamientos) (figura 1A). Existe un signo patognomnico descrito por Dent, sobre todo en los chicos con alta velocidad de crecimiento, que se manifiesta en las metfisis: el hueso nuevo formado (que tiene menor densidad sea) se observa como una banda radiolcida, lo que l denomin neosseous osteoporosis u osteoporosis del hueso nuevo.

Densitometra
La densitometra detecta disminucin de la densidad mineral sea (DMO) antes de que aparezcan las alteraciones radiogrficas. Adems, permite monitorizar la evolucin y la respuesta al tratamiento (Figura 1C). La disminucin de la DMO es significativa en la columna y el fmur proximal, mientras que los valores en el antebrazo pueden encontrarse disminuidos o ser normales.

1,4

Densidad Mineral L2-L4* g/cm2

1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2

2 4 6 8 10 12 14 16 18

Edad

Figura 1. A) Paciente de 14 aos con OJP con fracturas vertebrales en el momento del diagnstico. B) Se observa tendencia a recuperacin de la forma vertebral luego de dos aos de tratamiento con alendronato. C) Recuperacin significativa de la DMO de columna lumbar del mismo paciente bajo tratamiento con alendronato.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Histomorfometra
No se realiza de rutina, pero se ha efectuado en algunos casos, con la intencin de aclarar la fisiopatologa de la OJP. Se han sealado diversas alteraciones. Entre ellas, reduccin de la actividad de los osteoblastos; disminucin del volumen del hueso trabecular, trabculas de grosor disminuido, y muy baja tasa de formacin sea en las superficies trabeculares y en la cortical interna. Sin embargo, se hallaron normales los parmetros de remodelado cortical y de formacin en la cortical externa. Tambin se ha observado aumento de la resorcin sea.

DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Antes de establecer el diagnstico de OJP, es importante descartar las causas de osteoporosis secundaria, ya que en stas el tratamiento de la enfermedad de base es el fundamental. En algunas enfermedades, como la leucemia, la aparicin de osteoporosis puede preceder a otros signos clnicos de la enfermedad. El diagnstico diferencial con la osteognesis imperfecta (OI) se basa fundamentalmente en la clnica, la radiologa y la historia familiar positiva. En la OJP no existen antecedentes familiares y generalmente el comienzo es prepuberal, con dolor de espalda, alteracin de la marcha, fracturas metafisarias o vertebrales y con una duracin de 2 a 5 aos. Por el contrario, en la OI la historia familiar puede ser positiva, las fracturas pueden estar presentes desde el nacimiento o comenzar en la infancia, y los pacientes pueden presentar otros signos clnicos, como hiperlaxitud ligamentaria, dentinognesis imperfecta y esclerticas azules. La OI dura toda la vida, aunque se observa mejora con la pubertad. Desde el punto de vista radiolgico, en los pacientes con OJP las corticales de los huesos largos tienen espesor normal y las fracturas suelen ser metafisarias y vertebrales; en la OI las corticales estn adelgazadas, las fracturas raramente son metafisarias y a menudo se producen deformidades.

TRATAMIENTO
Son importantes las medidas generales que tienen como objetivo proteger el esqueleto de nuevas fracturas y evitar una desmineralizacin mayor. Se debe evitar la sobrecarga excesiva sobre la columna y los huesos que soportan peso. Se aconseja evitar la inmovilizacin prolongada e instituir una pronta rehabilitacin de las fracturas. Los pacientes deben tener una adecuada ingesta de calcio y vitamina D, ya que en la fase de recuperacin la demanda de calcio es elevada y requieren pasar de un balance clcico negativo a uno positivo. Los tratamientos especficos utilizados en la osteoporosis podran indicarse en aquellos casos en los cuales el problema es grave y se observa un empeoramiento progresivo, con riesgo de quedar con incapacidad o deformidades permanentes. El esquema de tratamiento que sugerimos en esos casos es la administracin de alendronato oral en dosis de 35 a 70 mg por semana, segn que el peso corporal sea menor o mayor a 40 kg. Se aade calcitriol (0,25 g/ da) en los pacientes con niveles bajos de 1,25(OH)2D. Otros tratamientos propuestos a veces en la literatura son el calcitriol como frmaco nico, otros bisfosfonatos (pamidronato oral o endovenoso) y, en menor medida, hormona del crecimiento, flor y calcitonina. En cualquier caso, es dif-

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cil evaluar la respuesta y aseverar la efectividad del tratamiento, dada la tendencia a la recuperacin espontnea.

BIBLIOGRAFA
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s s s s

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SECCIN V: FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS

CAPTULO

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Osteoporosis asociada al trasplante


Nuria Guaabens, Ana Monegal

INTRODUCCIN
En los ltimos aos numerosos pacientes con una enfermedad terminal han conseguido un aumento de la esperanza de vida gracias a un trasplante de rgano slido. Sin embargo, han aparecido una serie de procesos asociados o secundarios al trasplante, entre los que destaca la patologa metablica sea, cuya manifestacin en forma de fracturas esquelticas representa una importante causa de morbilidad. La prevalencia de fracturas despus del trasplante oscila en funcin del rgano trasplantado, y es superior en los pacientes sometidos a un trasplante heptico, cardaco o de pulmn que en el trasplante renal. Sin embargo, entre los receptores de un trasplante renal existen subpoblaciones, como los diabticos y las mujeres posmenopusicas, en ls cuales el riesgo de desarrollar fracturas es elevado. En la aparicin de osteoporosis tras el trasplante intervienen diversos factores. As, existen caractersticas intrnsecas al individuo y otros factores relacionados con la enfermedad previa al trasplante que pueden favorecer el desarrollo de patologa sea. No obstante, la terapia inmunodepresora es, probablemente, el factor desencadenante ms importante tras el trasplante. En la mayora de los estudios se observa una importante prdida de masa sea durante los primeros meses postrasplante, coincidiendo con la inmovilizacin y la administracin de dosis elevadas de frmacos inmunodepresores. Posteriormente, la tendencia se invierte y se evidencia un progresivo aumento de masa sea (figura 1). En el primer perodo, durante los primeros 6 12 meses postrasplante, es cuando los pacientes desarrollan un mayor nmero de fracturas esquelticas. Sin embargo, actualmente se estn mejorando las pautas inmunodepresoras y es posible que en el futuro observemos cambios favorables en la evolucin de la masa sea y en la incidencia de fracturas. Es difcil analizar el efecto real de los diferentes inmunodepresores sobre el metabolismo seo, aunque, existen evidencias de que los glucocorticoides son el tratamiento que ms influye en el desarrollo de osteoporosis en estos pacientes. La ciclosporina A y el tacrolimus provocan una prdida de masa sea asociada a un aumento del remodelado; no obstante, en estudios en pacientes sometidos a trasplante renal en que estos frmacos se administraron sin glucocorticoides, favorecan el aumento de la masa sea. Los estudios con rapamicina y micofenolato mofetil no son concluyentes, aunque la rapamicina puede afectar al crecimiento seo y est contraindicada en nios.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

1,05 g/cm2 0,95 0,85 0,75 antes 3 6 meses 12 18 24

lumbar

cuello femoral

Figura 1. Evolucin de la densidad mineral sea de la columna lumbar y cuello femoral despus de un trasplante heptico.

DIAGNSTICO
Despus de un trasplante de rgano slido hay una alta incidencia de fracturas y no existe un factor de riesgo concreto o una prueba complementaria que permita identificar con exactitud a los pacientes que van a desarrollar fracturas. Sin embargo, la aplicacin de una estrategia diagnstica cuando el paciente est en lista de espera para un trasplante de rgano o, por lo menos, en el perodo inmediato despus del trasplante, facilita la identificacin de los pacientes que tienen un mayor riesgo de fractura. Esta estrategia diagnstica debe incluir un anlisis de los factores de riesgo de fractura y de masa sea baja, la medicin de la densidad mineral sea y la determinacin de pruebas de laboratorio referidas al metabolismo mineral.

Factores de riesgo de fractura y masa sea baja


Los factores que se asocian a un riesgo elevado de fractura despus de un trasplante cardaco, heptico o pulmonar, son similares, con matizaciones segn los estudios y el rgano trasplantado. En la tabla I se exponen los factores de riesgo ms importantes. Entre ellos destacan, por su relacin con el desarrollo de fracturas, la etiologa de la enfermedad de base que motiva el trasplante y, especialmente, una masa sea baja y/o la presencia de fracturas antes del trasplante. En el trasplantado renal, la duracin de la dilisis, la nefropata diabtica y el trasplante simultneo de rin y pncreas, son los principales factores de riesgo de fractura. En el perodo del postrasplante el factor de riesgo ms importante, comn a todos ellos, es el tratamiento inmunodepresor, en particular los glucocorticoides. Considerando la evaluacin del paciente que va a ser sometido a un trasplante de rgano slido, caben destacar los siguientes aspectos. En el trasplante heptico, los pacientes con mayor riesgo de desarrollar fracturas despus del trasplante son aquellos que tienen una osteoporosis, diagnosticada por criterios densitomtricos o por la presencia de fracturas vertebrales, antes del trasplante.

Osteoporosis asociada al trasplante

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Tabla I.Factores de riesgo y mecanismos determinantes de fractura y prdida de masa sea en el trasplante de un rgano slido Pretrasplante Masa sea baja Antecedente de fracturas Etiologa de la enfermedad de base Duracin de la dilisis en el trasplante renal Frmacos inmunodepresores, en particular glucocorticoides Hipogonadismo? Aumento de la resorcin sea Aumento de la hormona paratiroidea

Postrasplante

Otros

Edad avanzada Predisposicin individual Sexo femenino

De forma similar, los trasplantados cardacos que desarrollan fracturas tras el trasplante tienen una masa sea basal inferior a la de los trasplantados sin fracturas, pero el riesgo es similar en los pacientes con osteopenia y con osteoporosis. Los factores de riesgo de fractura tras el trasplante de pulmn han sido menos analizados, pero nuevamente destaca una asociacin entre masa sea baja antes del trasplante, que se relaciona con la exposicin a glucocorticoides, y el desarrollo de fracturas. Otro aspecto a considerar es la enfermedad de base que motiva el trasplante. As, los pacientes con colestasis crnica, cardiopata isqumica y con nefropata diabtica, son los que desarrollarn ms fracturas tras el trasplante de rgano. Otros factores asociados a masa sea baja o al desarrollo de fracturas, con una mayor o menor relevancia segn el rgano trasplantado, son la edad avanzada, el sexo femenino y una predisposicin individual determinada genticamente.

Medicin de la densidad mineral sea y radiologa vertebral


Considerando los factores de riesgo de fractura, es indudable la utilidad de la medicin de la densidad mineral sea y de la radiologa de columna vertebral en los pacientes que van a ser sometidos a un trasplante. Sin embargo, existe un subgrupo de pacientes que desarrollan fracturas tras un trasplante de rgano slido y que tienen una densidad sea normal antes del trasplante. Por ello, se considera que la densidad sea no predice de forma inequvoca el riesgo de fractura en un paciente con un trasplante de rgano slido, aunque unos valores bajos son indicativos de un alto riesgo de su desarrollo. Adems, la densitometra sea permitir identificar a los pacientes con una prdida acelerada de masa sea despus del trasplante, proceso que suele ocurrir durante los primeros meses. De forma similar, la realizacin de radiografas de la columna vertebral, antes y en el perodo inicial del postrasplante, permite identificar a los pacientes con fracturas prevalentes, que indican un aumento del riesgo de futuras fracturas, y analizar su incidencia en el perodo de mayor riesgo despus del trasplante.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Pruebas de laboratorio
Existen otros factores o mecanismos implicados en el desarrollo de la osteoporosis antes y despus de un trasplante de rgano slido, que pueden ser detectados mediante pruebas de laboratorio. Entre ellos destacan el hipogonadismo, el dficit de vitamina D, el aumento de la resorcin sea y de la hormona paratiroidea (PTH). Por ello, es recomendable evaluar en todos los pacientes, antes y unos meses despus del trasplante, los valores sricos de calcio, fsforo, fosfatasa alcalina, PTH, 25-hidroxivitamina D y de testosterona en el varn. Tambin se pueden determinar marcadores bioqumicos de formacin (osteocalcina y fosfatasa alcalina sea) y de resorcin sea (telopptidos amino y carboxiterminal del colgeno I, NTx y CTx), aunque su utilidad se centra ms en la investigacin clnica de este proceso. En caso de su determinacin, es importante recordar que los valores pueden estar interferidos por la enfermedad de base, en concreto por la insuficiencia renal, o bien por la hepatopata crnica si se valoran marcadores seos relacionados con el colgeno. Estas alteraciones del metabolismo mineral se han relacionado con la prdida de masa sea en el perodo del postrasplante. As, el aumento de los valores de PTH durante los primeros aos despus de un trasplante heptico se relaciona con el porcentaje de cambio de la densidad mineral sea de cuello de fmur y el aumento persistente de PTH desempea un papel importante en la prdida de masa sea del trasplantado renal. Adems, el dficit de vitamina D y el hipogonadismo, muy prevalentes en los pacientes con una enfermedad terminal, se normalizan, aunque no en todos los pacientes, despus del trasplante.

TRATAMIENTO
No existe en este momento un consenso sobre qu pacientes deben recibir tratamiento para evitar el desarrollo de una patologa sea despus del trasplante, ni sobre cul es el ms adecuado para ello. Debemos considerar los factores de riesgo que confluyen en cada caso (tabla I), evaluar a los pacientes (tabla II) y descartar la presencia de una osteopenia u osteoporosis, pero no podemos olvidar que los pacientes con densidad mineral sea normal tambin pueden desarrollar fracturas despus de un trasplante. La mayora de los estudios realizados en los pacientes sometidos a un trasplante de rgano slido tienen importantes limitaciones metodolgicas; existen pocos ensayos aleatorizados, muchos se han realizado con un nmero escaso de pacientes y en la mayora de las ocasiones su objetivo ha sido evaluar la eficacia del tratamiento sobre la densidad mineral sea y se carece de datos sobre su eficacia en la reduccin de las fracturas vertebrales o perifricas. Adems, se
Tabla II. Evaluacin de los pacientes candidatos a un trasplante de rgano slido Radiologa de la columna dorsal y de la lumbar Densitometra de la columna lumbar y del fmur Determinaciones sricas del calcio, fsforo, 25 hidroxivitamina D y hormona paratiroidea Marcadores bioqumicos del remodelado seo (opcionales)

Osteoporosis asociada al trasplante

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han extrapolado los resultados obtenidos de un trasplante de rgano a otros y se han incluido pacientes con diferentes pautas de inmunodepresin cuya respuesta no siempre es similar, lo que hace an ms difcil realizar recomendaciones basadas en evidencias objetivas y obliga a apoyarse en las recomendaciones de los expertos y en la experiencia personal. Considerando la elevada prevalencia de fracturas en estos pacientes, en todos los casos debemos tomar medidas adecuadas para evitar un riesgo innecesario. Es imprescindible que reciban un aporte adecuado de calcio (entre 1.000 y 1.500 mg de calcio elemento) y de vitamina D (400-800 UI), se debe estimular la movilizacin precoz y recomendar que se utilicen pautas de inmunodepresin menos nocivas para el esqueleto reduciendo, en lo posible, las dosis de glucocorticoides. La prdida de masa sea y las fracturas se desarrollan especialmente en los primeros meses, por tanto se debe iniciar el tratamiento lo ms precozmente posible tras el trasplante. Hace algunos aos se sugiri que el tratamiento con bisfosfonatos, en particular con pamidronato en administracin endovenosa, prevena la prdida de masa sea y el desarrollo de fracturas tras el trasplante heptico. Sin embargo, estudios posteriores aleatorizados no confirmaron estos resultados, que an estn en debate. Tambin en estos pacientes, dos estudios aleatorizados en los que se analizaba la eficacia del tratamiento con calcitonina en la preservacin de la densidad mineral sea han obtenido resultados contradictorios. En los pacientes sometidos a un trasplante cardiaco se ha demostrado que el tratamiento con clodronato, etidronato cclico o calcitriol, mantiene la densidad sea en la columna lumbar. Adems, un ensayo en el que se analizaba el efecto del tratamiento con calcitriol con calcitonina o pamidronato mostr que ambas pautas tenan un efecto semejante sobre la densidad mineral sea. Un estudio reciente que valoraba la eficacia del tratamiento con alendronato o con calcitriol en pacientes sometidos a transplante cardiaco mostr que ambos frmacos reducan la prdida de densidad mineral sea en columna lumbar y fmur proximal, sin embargo; los pacientes tratados con calcitriol presentaban con ms frecuencia hipercalemia e hipercalciuria. De forma similar, en pacientes sometidos a un trasplante de pulmn el etidronato y el calcitriol reducen la prdida de densidad mineral sea en la columna lumbar, mientras que la administracin endovenosa de pamidronato aumenta la densidad mineral sea tanto en la columna lumbar como en el cuello femoral. Los estudios aleatorizados realizados en pacientes sometidos a trasplante renal sugieren que la administracin de 1,25 dihidroxivitamina D o de 1 alfa hidroxivitamina D asociados a calcio reducen la prdida de masa sea. Sin embargo, los bisfosfonatos inducen un mayor incremento de densidad mineral sea. Actualmente no existen estudios comparativos entre los diferentes bisfosfonatos por lo que es difcil seleccionar el ms eficaz. Los ensayos realizados con zoledronato, clodronato y alendronato han demostrado que estos frmacos aumentan de forma significativa la densidad mineral sea en la columna lumbar; sin embargo, slo el tratamiento con alendronato aumentaba la densidad sea a nivel femoral. En las mismas circunstancias, el tratamiento con ibandronato reduce la incidencia de fracturas vertebrales.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Considerando los resultados de los ensayos publicados, se puede concluir que el tratamiento con calcio y metabolitos activos de la vitamina D es til para reducir la prdida de masa sea despus del trasplante y que los bisfosfonatos seran ms eficaces para aumentar la densidad mineral sea. Sin embargo, hay que recordar que no existen resultados concluyentes de su capacidad para reducir el riesgo de fractura, especialmente en el trasplante de corazn, pulmn e hgado y, por tanto, es necesario que se realicen ensayos diseados adecuadamente para confirmar estas afirmaciones.

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SECCIN V: FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS

CAPTULO

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Osteoporosis en las enfermedades endocrinas


Federico Hawkins, Alicia Serraclara

DIABETES MELLITUS Y OSTEOPOROSIS


Desde que Albright y Reifenstein en 1948 describieron la coexistencia de diabetes mellitus (DM) y osteoporosis, han sido numerosos los estudios al respecto. En la DM tipo 1 es frecuente encontrar una osteopenia caracterizada por una disminucin de aproximadamente un 10% 1 desviacin estndar (DE) de la masa sea (Hawkins et al, 2002). En la DM tipo 2, en cambio, no suele haber menor masa sea, sino que con frecuencia se observa, tal vez en relacin con la obesidad, un aumento de la densidad mineral sea (DMO).

Mecanismo de la prdida sea


Se han propuesto diferentes hiptesis para explicar la osteopenia de la DM tipo 1 (Bouillon et al, 1991). Una primera posibilidad es que la diuresis osmtica determinada por la glucosuria provoque hipercalciuria con balance clcico negativo y aumento de la PTH (figura 1). A ste podra contribuir un aumento en las prdidas de magnesio. Los niveles de 1,25(OH)2D3 podran ser normales o bajos; Diabetes Glucosuria Metabolismo anormal vitamina D Diuresis osmtica Hipercalciuria Balance negativo Ca Osteopenia
Figura 1. Esquema general de regulacin del metabolismo mineral. Las hormonas calciotropas actan sobre los rganos diana y regulan tanto los niveles de calcio srico como el fsforo y el magnesio.

Deficiencia insulina Osteoblasto IGF1

Deplecin crnica Mg + hipoparatiroidismo Absorcin intestinal de Ca

Reabsorcin tubular de Ca

Formacin sea disminuida

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

en cualquier caso, en situaciones de cetoacidosis grave, se ha descrito disminucin del 1,25(OH)2D3 srico. Otros autores no han encontrado anormalidades en el metabolismo mineral, en pacientes bien controlados, especialmente en nios (Leon et al, 1989). Es posible que el estricto control de la glucemia en la insulinoterapia intensiva tenga un efecto beneficioso en la prevencin del deterioro de la osteopenia diabtica. Adems de evitar las alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y sus consecuencias, la insulina parece estimular la funcin osteoblstica a travs de un receptor especfico. En los pacientes con DM tipo 1 se han descrito niveles bajos de IGF-1 y de IGFBP-3. La IGF-1 es un importante regulador de la formacin sea, por lo que su disminucin podra inducir disminucin de la masa sea. En cambio los niveles de IGFBP-1 se encuentran elevados, configurando un caracterstico desequilibrio de las IGFBPs que puede contribuir a disminuir la bioactividad de la IGF-1 e incluso, como se ha postulado, a aumentar el sndrome de resistencia a la GH. El remodelado seo se encuentra disminuido, con mayor afectacin de la formacin que de la resorcin sea. Los niveles de osteocalcina srica estn bajos (Olmos et al, 1994). A ello pueden contribuir tanto el dficit de insulina como el de IGF1. En algunos pacientes con DM tipo 1, se ha descrito la presencia en el hueso de productos avanzados de glicosilacin (AGE) en una proporcin de hasta tres veces lo normal, lo que contribuira al desarrollo de un colgeno menos fuerte. La formacin de estos AGE provocara la ruptura de las interacciones clulas-matriz sea, afectacin de la proliferacin y diferenciacin celulares, y alteracin de las interacciones de las citocinas y los factores de crecimiento con la matriz, adems de impedir la ligazn de la protena sea morfogentica-2. Aunque se ha intentado asociar la microangiopata con la prdida sea de los diabticos, no se ha podido demostrar. Como se ha comentado, la historia natural de la enfermedad sea en la DM tipo 1 supone la disminucin gradual de la masa sea los pacientes mal controlados. En algunos casos la osteopenia se instaura desde los primeros aos del inicio de la enfermedad, aunque en la mayora de los casos tiene lugar ms tarde (Pascual et al, 1995). Estos resultados podran explicarse en relacin con la funcin residual de las clulas beta pancreticas. Los diabticos pueden tener diferentes grados de funcin beta en el momento del diagnstico, e incluso puede anteceder la afectacin al comienzo de la clnica. Sera posible que aquellos con dficit de masa sea en su diagnstico fueran pacientes con dficit de insulina previo, agravado por una insulinoterapia posterior inadecuada. Con relacin al sexo, no parece poder concluirse que las nias con DM tipo 1 tengan un dficit ms importante de masa sea que los nios. Estudios realizados en nuestro pas en pacientes adultos con DM tipo 1 sealan una prevalencia de osteoporosis del 20%, con afectacin de ambos huesos cortical y trabecular. La prdida sea es mayor en pacientes con retinopata proliferativa, nefropata y neuropata, lo que parece apoyar la hiptesis de la intervencin de microvasculopata sea en estos pacientes.

Prdida sea y DM tipo 2


En la DM tipo 2 se ha descrito la existencia de densidad mineral sea baja, normal o incluso aumentada, en todas las zonas estudiadas (lumbar, radial y cue-

Osteoporosis en las enfermedades endocrinas

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llo femoral), siendo las dos ltimas posibilidades las ms frecuentes. Estas discrepancias pueden venir dadas en parte por la heterogeneidad de las poblaciones analizadas (por ejemplo, en cuanto al peso, dada la frecuente asociacin de la enfermedad con obesidad). El turnover seo en los pacientes con DM tipo 2 bien controlados es igual al de los controles.

Fracturas y diabetes
Existe controversia respecto a la relacin entre fracturas y diabetes. En algunos estudios epidemiolgicos de pacientes con fracturas, se ha referido un aumento de la prevalencia de la diabetes, habindose valorado la posibilidad de que intervengan factores ajenos a la propia osteoporosis, como la tendencia a las cadas por la presencia de neuropata o angiopatia diabticas. Un estudio reciente en EE.UU., no encontr aumento de fracturas en los diabticos, excepto las del malvolo medial en mujeres diabticas, posiblemente en relacin con la neuropata. Un estudio reciente de carcter prospectivo ha sealado un riesgo relativo de fractura de cadera y de antebrazo en pacientes con DM tipo 1 de 6,9 (Forsen et al, 1999). Este elevado riesgo fue incluso mayor (12,5) para las fractura de cadera en un estudio poblacional en el que se realiza ajuste por factores de riesgo, e incluso por THS (Nicodemus et al, 2001). Con relacin a la DM tipo 2, los resultados son ms inconsistentes, posiblemente porque en los estudios se han incluido pacientes en tratamiento con insulina y pacientes con frmacos orales. Varios estudios sealan un mayor riesgo para las fracturas de cadera en DM tipo 2 con y sin obesidad, especialmente a partir de los cinco aos de evolucin. Por otro lado, se seala que las mujeres mayores con DM tipo 2 tienen una mayor propensin a las cadas que las no diabticas, en particular las sometidas a insulinoterapia, debido en parte a una mayor prevalencia de factores de riesgo (artritis, desequilibrios, enfermedad cardiovascular, depresin, escasa visin, medicaciones) (Scwartzz et al, 2001). Tanto en la DM tipo 1 como en la tipo 2, se ha descrito retraso en la curacin de las fracturas, que se correlaciona con el turnover seo disminuido.

Prevencin y tratamiento
En los enfermos con DM tipo 1 puede estar aconsejado estudiar su metabolismo mineral y realizarse una densitometra sea, como punto de referencia para seguimiento de su osteopenia y, en su caso, su tratamiento. Los pacientes con DM tipo 2 tambin deben ser evaluados, sobre todo en presencia de factores de riesgo que favorezcan la prdida sea. En este caso podra ser rercomendable la administracin de calcio y vitamina D. Recientemente se ha insistido (Andersson et al, 2002) en la utilidad de los moduladores selectivos de los receptores estrognicos, inhibidores de la resorcin sea con efecto sobre los lpidos y sobre la proliferacin mamaria, que no alteran la sensibilidad insulnica a los hipoglucemiantes. Los criterios teraputicos de la osteoporosis en la diabetes son los mismos que para los no diabticos.

ENFERMEDAD SEA DEL HIPERTIROIDISMO


La afectacin sea que se produce en el hipertiroidismo se debe a un estado de alto recambio. Debido a que la resorcin sea excede la formacin, se produce

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prdida de hueso, que facilita el desarrollo de la osteoporosis. Hay aumento de los marcadores de resorcin que se correlacionan con los niveles de hormona. Al iniciar el tratamiento antitiroideo se produce una inversin de estos marcadores, con un incremento de los de formacin sea (Garnero et al, 1994). El aumento de la resorcin sea provoca tendencia al aumento del calcio inico srico, con inhibicin de la PTH, que a su vez disminuye la produccin renal de 1,25(OH)2D3 y, por tanto, la absorcin intestinal de calcio; junto a ello, tiene lugar una mayor excrecin urinaria de calcio, condicionando un balance negativo del mismo (Ross et al, 1994). La prdida de masa sea afecta tanto al hueso cortical como al trabecular. Con el tratamiento antitiroideo se produce un balance positivo de calcio (Pantazi et al, 2000). De esta manera se establece una recuperacin de la DMO (Diamond et al, 1994), que no es completa en todos los casos (Campos-Pastor et al, 1993). Las mujeres postmenopusicas con historia de hipertiroidismo tienen un 70% ms de riesgo de fractura de cadera que las mujeres sin este antecedente (Cummings et al, 1995). La etiologa del hipertiroidismo parece que no interviene en la intensidad de la afectacin sea. Como recomendaciones podramos concluir que, si existen antecedentes de hipertiroidismo es razonable realizar una densitometra sea, especialmente en mujeres postmenopusicas. Adems en mujeres menopusicas y perimenopusicas con hipertiroidismo activo podra estar justificado el tratamiento con frmacos antirresortivos o estrognicos, con el objetivo de conseguir la recuperacin completa de la masa sea perdida, y as evitar posibles fracturas a largo plazo. Otro aspecto de importancia en relacin con la hormona tiroidea se refiere al efecto de la administracin de la misma, que puede producir prdida sea, especialmente en nios. Parece, por tanto, prudente el seguimiento densitomtrico de los pacientes con tratamiento supresor, que debe estar limitado a los pacientes con cncer de tiroides.

HIPOGONADISMO MASCULINO Y MASA SEA


La relacin entre osteoporosis e hipogonadismo est bien establecida tambin en los varones, tanto se trate de hipogonadismo primario como de hipogonadismo secundario (Jackson et al, 1992). Los adultos con antecedente de retraso puberal, y los nios con este proceso, tienen una masa sea menor de la que les corresponde (Finkelstein et al, 1992). La administracin de testosterona en los varones con hipogonadismo es eficaz en la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis, disminuyendo la resorcin sea e incluso aumentando la formacindel mismo. Parte de las manifestaciones seas de la insuficiencia gonadal son debidas por la deficiencia estrognica relativa asociada. Se han descrito distintos sndromes de resistencia a la accin de la testosterona caracterizados por el fenotipo eunucoide con marcada osteoporosis (Bilezikian et al, 1998). A este respecto, cabe distinguir los cuadros por resistencia debida a una mutacin en el receptor estrognico y los debidos a un defecto de la aromatasa, enzima que convierte la testosterona en estrgenos; en estos ltimos la administracin de estrgenos es capaz de corregir la prdida sea, cosa que no ocurre en los primeros. En un estudio realizado en varones delincuentes que fueron castrados, la masa sea disminuy muy rpidamente, al igual que ocurre en la ablacin farmacol-

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gica por cncer de prstata (Stepan et al, 1989). En este ltimo caso se ha comprobado que el riesgo de fracturas aumenta con la duracin del tratamiento, llegando al 20% al cabo de los diez aos de supervivencia. Aparte de la conveniencia de asociar calcio y vitamina D, as como la prctica del ejercicio moderado junto a medidas de estilo de vida sana, la densidad mineral sea de estos pacientes hipogonadales aumenta notablemente con la administracin sustitutiva de testosterona. El efecto es de una gran magnitud en los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrpico, que tienen un esqueleto inmaduro y requieren terapia prolongada.

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SECCIN V: FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS

CAPTULO

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Osteoporosis en las artropatas inflamatorias


Joan Miquel Nolla

En los ltimos aos ha aumentado el inters por los procesos comrbidos que presentan los pacientes afectos de una artropata inflamatoria. Determinados procesos asociados, como las neoplasias, las infecciones, la lcera pptica, la arteriosclerosis y la osteoporosis, explican buena parte de la morbimortalidad del paciente reumtico.

ETIOPATOGENIA DE LA OSTEOPOROSIS EN LAS ARTROPATAS INFLAMATORIAS


En estas enfermedades concurren diversas circunstancias que favorecen la aparicin de osteoporosis (tabla I). Al analizar la prdida sea de un paciente afecto de una artropata inflamatoria, adems de considerar el papel que desempean los factores intrnsecos del individuo (edad, gnero, estado hormonal, ndice de masa corporal, base gentica), debe tenerse en cuenta que habitualmente en un mismo enfermo coexisten diversos factores extrnsecos causantes de osteoporosis, dependientes de la enfermedad de base (actividad inflamatoria, inmovilidad, alteraciones hormonales en el eje hipotlamo-hipofiso-suprarrenal -que incluyen hiperprolactinemia-, desnutricin) y de la teraputica instaurada (glucocorticoides -sin duda el factor fundamental-, inmunosupresores) (figura 1). La inflamacin contribuye a la osteoporosis a travs, probablemente, de los linfocitos T, cuya importancia en la gnesis de la prdida sea que acontece en la vecindad de las articulaciones inflamadas es conocida. La activacin de los linfocitos T conlleva un incremento en la expresin del ligando de la osteoprotegerina (RANKL) que determina la diferenciacin de los macrfagos sinoviales hasta los osteoclastos. Es posible que los linfocitos T activados participen tambin en la regulacin de la remodelacin sea sistmica.
Tabla I. Principales circunstancias favorecedoras de la aparicin de osteoporosis en las enfermedades reumticas de naturaleza inflamatoria Importante predominio femenino Existencia de una situacin de inflamacin mantenida Compromiso de mltiples rganos y sistemas corporales Limitacin funcional (inmovilizacin) Necesidad de recurrir a los glucocorticoides y, en ocasiones, a los inmunosupresores para intentar controlar la actividad del proceso

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Factores intrnsecos

DMO Enfermedad de base

Tratamiento

Figura 1. Determinismo de la densidad mineral sea (DMO) en las artropatas inflamatorias.

Existe controversia en cuanto a si los inmunosupresores ejercen una accin nociva sobre el hueso cuando se utilizan como agentes inductores de remisin en las artropatas inflamatorias. Segn lo que parece desprenderse de estudios prospectivos, el metotrexato administrado a dosis bajas (7,5-15 mg/semana), no causa toxicidad sea. No obstante, podra ocurrir que, a dosis ms elevadas, a las que se tiende actualmente, s lo haga. Asimismo, se est investigando el efecto que tienen sobre el hueso las terapias biolgicas (infliximab, etanercept), que recientemente se han incorporado al arsenal teraputico. Cabe considerar que en algunas enfermedades, especialmente en la artritis reumatoide, existe una alteracin sinovial y musculoligamentosa de las extremidades que determina un aumento del riesgo de cada y una disfuncin de los mecanismos protectores frente al impacto.

PARTICULARIDADES DEL PROCESO EN LAS ENFERMEDADES REUMTICAS MS FRECUENTES Artritis reumatoide


Los pacientes con artritis reumatoide presentan una menor densidad mineral sea que la poblacin general. Los factores con un mayor peso en la determinacin de la densidad mineral sea son la edad, el ndice de masa corporal, el grado de actividad y la duracin de la enfermedad, el estado funcional y el tratamiento con glucocorticoides. La prdida sea acontece fundamentalmente al inicio de la enfermedad y con posterioridad se estabiliza. La prevalencia de la osteoporosis depende de las caractersticas de la poblacin estudiada. En un estudio noruego de base poblacional en el que se evaluaron mujeres premenopusicas y posmenopusicas, la prevalencia de osteoporosis, definida por un ndice-T menor de -2,5, fue del 16,8% en la columna lumbar y del 14,7 % en el cuello femoral; en un trabajo de nuestro grupo en el que se estudiaron mujeres posmenopusicas tratadas con dosis bajas de glucocorticoides, la prevalencia fue del 38% en columna lumbar y del 34% en el cuello femoral. En varones, la preva-

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lencia de masa sea baja, definida por un Z-score menor de -1, parece situarse alrededor del 30-35%, tanto en la columna lumbar como en el cuello femoral. La incidencia de las fracturas de naturaleza osteoportica est aumentada. En pacientes tratadas con glucocorticoides a dosis bajas, la prevalencia de las deformidades vertebrales se sita en alrededor del 25% y la de las fracturas vertebrales clnicas alrededor del 10%. En ocasiones, la fragilidad sea se traduce en forma de fracturas de ramas isquiopubianas y de tibia o peron.

Lupus eritematoso sistmico (LES)


Las mujeres con LES presentan una DMO disminuida y un aumento del riesgo de fractura. En varones, estas circunstancias no estn aclaradas. En la prdida sea se han implicado el tratamiento glucocorticoideo, el hiperparatiroidismo secundario a la insuficiencia renal, la actividad inflamatoria, la duracin de la enfermedad y la existencia de hipovitaminosis D por falta de exposicin solar suficiente. En mujeres jvenes existe una asociacin entre la presencia de una densidad mineral sea disminuida y un aumento del ndice de placa arteriosclertica en la arteria cartida; adems, la densidad mineral sea disminuida parece asociarse a la presencia de calcificaciones en las arterias coronarias. Ello abre una interesantsima va de investigacin; dos de los ms importantes procesos comrbidos que afectan a las pacientes con LES, la arteriosclerosis y la osteoporosis, podran tener una etiopatogenia comn: la inflamacin mantenida.

Polimialgia reumtica. Arteritis de la temporal


Los pacientes presentan una menor densidad mineral sea que la poblacin general. La prevalencia de las fracturas de naturaleza osteoportica oscila entre un 10 y un 20%. Es la enfermedad en la que los factores intrnsecos adquieren ms importancia. Dado que los pacientes presentan una edad avanzada en el momento del diagnstico, los factores extrnsecos causantes de prdida sea, esencialmente el tratamiento con glucocorticoides a dosis elevadas y la inflamacin mantenida, inciden sobre una poblacin que, por lo general, ya presenta una baja densidad mineral sea.

Espondilitis anquilosante
Es una enfermedad especialmente interesante, dado que habitualmente no se utilizan los glucocorticoides en el tratamiento del paciente. Clsicamente se aceptaba que la aparicin de una fractura constitua un evento excepcional; se asuma que los sindesmfitos actuaban como un factor protector. En la actualidad est perfectamente establecido que los enfermos con espondilitis anquilosante presentan un riesgo aumentado de fractura vertebral, como consecuencia de la existencia de una prdida sea en la columna lumbar; la osteopenia est en relacin con el grado de actividad de la enfermedad. En trabajos recientes se estima en un 15% la prevalencia de las fracturas vertebrales no traumticas; stas aparecen fundamentalmente en pacientes con una enfermedad de larga evolucin que presentan sindesmfitos vertebrales.

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TRATAMIENTO Consideraciones generales


Debe controlarse al mximo la actividad de la enfermedad de base. Se instaurar tratamiento con glucocorticoides slo cuando sea estrictamente necesario y siempre a la mnima dosis efectiva.

Medidas no farmacolgicas
Se indicar al paciente que deje de fumar y que la ingesta enlica sea moderada. Se fomentar la prctica regular de ejercicio fsico. Si se evidencia que se est instaurando una miopata, se programarn ejercicios especficos de potenciacin de la musculatura cuadricipital. Debern corregirse las posibles insuficiencias nutricionales; deber asegurarse que el paciente ingiera 1.500 mg de calcio al da. La ingesta de sodio se restringir al mximo. Se informar al enfermo que debe evitar la realizacin de actividades que impliquen una solicitacin excesiva de la columna vertebral y se actuar de forma integral sobre el riesgo de cada.

Medidas farmacolgicas
No existen estudios metodolgicamente rigurosos en que se haya probado la eficacia de las distintas opciones farmacolgicas en pacientes afectos de una artropata inflamatoria en concreto. La informacin acerca de la eficacia de los distintos frmacos se infiere a partir de los resultados de los ensayos clnicos realizados en el mbito de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. De hecho, la mayora de los pacientes incluidos en estos estudios estaban afectos de una artropata inflamatoria. Los ensayos realizados con etidronato, alendronato y risedronato, son los que cumplen mejor los requerimientos que se exigen en la actualidad para aceptar la eficacia de un frmaco. Los tres frmacos han demostrado capacidad de aumentar la densidad mineral sea y de reducir el riesgo de fractura vertebral. Ninguno de ellos ha demostrado capacidad de reducir el riesgo de fractura femoral en la osteoporosis esteroidea, y no se han realizado estudios comparativos de eficacia entre las tres opciones farmacolgicas.

ACTUACIN EN LA PRCTICA ASISTENCIAL


No existen unas directrices ampliamente consensuadas acerca de cul debe ser la actitud a adoptar para minimizar el efecto nocivo de la enfermedad reumtica sobre el hueso. El hecho de que no exista consenso no parece justificar la falta de intervencin. Tampoco parece justificable no intervenir por el hecho de no aumentar el nmero de frmacos, de por s ya muy alto, que recibe el paciente. La prctica clnica pone de manifiesto que una explicacin razonada de los motivos por los que se prescribe el tratamiento determina un alto grado de cumplimiento.

Osteoporosis en las artropatas inflamatorias

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Conceptualmente, se pueden contemplar tres escenarios: el paciente afecto de una artropata inflamatoria al que se prescribe por primera vez teraputica glucocorticoidea, el enfermo que ha recibido tratamiento con glucocorticoides durante un perodo prolongado y el paciente al que nunca se le han administrado estos frmacos. En todos los casos se aplicarn las medidas no farmacolgicas descritas con anterioridad. Para conseguir que el paciente tome 1.500 mg/da de calcio, habitualmente es necesario recurrir a los suplementos farmacolgicos. Asimismo, para asegurar su correcta absorcin es necesario prescribir vitamina D, a dosis de 400 U/da en los pacientes de edades inferiores a 60 65 aos y a dosis de 800 U/da en los de edades superiores. Estas medidas, aplicadas a lo largo de un ao, podran ser suficientes si previamente se ha planificado que la duracin del tratamiento con glucocorticoides va a ser inferior a 3 meses, circunstancia poco habitual. Si se presupone que la teraputica glucocorticoidea va a durar ms de tres meses, o si, con independencia de la asuncin inicial, se prolonga ms all de este tiempo, es aconsejable aadir sistemticamente un tratamiento antirresortivo, especialmente si la dosis diaria es superior a 7,5 mg de prednisona o equivalentes; por las evidencias existentes, los bisfosfonatos constituyen la teraputica de eleccin. Esta pauta de actuacin tambin regira en aquellos casos en que el clnico contacta por primera vez con un paciente que crnicamente ha recibido glucocorticoides y al que nunca se ha prescrito un tratamiento encaminado a disminuir la yatrogenia sobre el hueso. Es aconsejable practicar una densitometra antes de iniciar la teraputica glucocorticoidea o en los primeros das tras su instauracin; asimismo, se debera realizar en el primer contacto con el paciente afecto de una artropata inflamatoria que ha seguido un tratamiento glucocorticoideo prolongado. Cabe tener presente que en la toma de decisiones la densitometra no tiene un papel tan relevante como en el mbito de la osteoporosis posmenopusica. La relacin densidad mineral sea-riesgo de fractura no es aqu tan estrecha, fundamentalmente como consecuencia de la accin nociva de los glucocorticoides sobre la calidad del hueso. No obstante, el estado de la masa sea puede matizar la pauta de intervencin. As, aunque la teraputica glucocorticoidea no fuera a durar ms de tres meses, ante una densidad mineral sea inicial baja, podra contemplarse la posibilidad de instaurar un tratamiento con bisfosfonatos. O a la inversa, si la densidad mineral sea de partida fuera estrictamente normal, a pesar de que la duracin prevista del tratamiento fuera superior a tres meses, podra considerarse la posibilidad de intervenir nicamente con la aplicacin de las medidas no farmacolgicas y con la administracin de calcio y vitamina D. Con independencia de la opcin elegida, una vez transcurrido un ao de tratamiento se debera practicar una nueva densitometra. Si el paciente sigue recibiendo glucocorticoides, y se observa ganancia sea o una prdida no superior al 3%, se continuar con el tratamiento instaurado; si, por contra, la prdida es superior a esa cifra, se considerar la posibilidad de cambiar la opcin inicial. Se aconseja seguir practicando una densitometra de control cada ao o, a lo sumo, cada dos aos mientras el paciente est sometido a teraputica glucocorticoidea, y plantearse ante cada resultado la conveniencia o no conveniencia de cambiar el tratamiento. Probablemente tambin deba contemplarse un cambio si aparece una fractura osteoportica.

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Si el enfermo ya no recibe glucocorticoides, el manejo ulterior se decidir en base a los resultados obtenidos en la densitometra de control. En los pacientes afectos de una artropata inflamatoria de larga duracin y que nunca hayan recibido glucocorticoides, es aconsejable practicar una evaluacin densitomtrica al menos en una ocasin, especialmente en las mujeres posmenopusicas y en los enfermos de edad avanzada. En virtud de los resultados se decidir la estrategia ulterior.

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SECCIN V: FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS

CAPTULO

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Osteoporosis en las enfermedades digestivas


Jess Hurtado

El conocimiento de la enfermedad metablica sea (EMO) asociada a las enfermedades gastrointestinales y hepticas es importante, tanto para prevenir su aparicin, como para instaurar el tratamiento adecuado si ya se ha desarrollado. En este captulo se revisan las principales enfermedades del aparato digestivo que se asocian a EMO y las causas que en cada una de ellas la inducen.

PATOGENIA
Los mecanismos patognicos responsables de la EMO en las enfermedades digestivas comprenden tanto la alteracin en la absorcin del calcio y la vitamina D, como otros factores asociados a la enfermedad de base o al tratamiento de la misma. La absorcin de calcio y vitamina D se altera en las enfermedades digestivas por diferentes causas: 1) aporte insuficiente en la dieta; 2) alteraciones en la integridad funcional del intestino, del pncreas o del hgado, que impiden la absorcin normal de la vitamina D; 3) alteracin del primer paso en la activacin de la vitamina D en las enfermedades hepticas; 4) interrupciones del circuito entero-heptico que impiden la secrecin por la bilis y posterior absorcin en el intestino de los metabolitos de la vitamina D; 5) dficit de sntesis en el hgado de albmina y de la protena transportadora de vitamina D, con un aporte inadecuado a los rganos diana; y 6) respuesta alterada del intestino enfermo al metabolito activo de la vitamina D. Adems, tambin pueden estar implicados otros, entre ellos, los efectos de los tratamientos con corticosteroides o inmunosupresores utilizados en la teraputica de la enfermedad de base, la frecuente asociacin con hipogonadismo y la secrecin, en relacin con la inflamacin asociada a la enfermedad, de citoquinas con actividad pro-resortiva.

CIRUGA GSTRICA
La EMO se desarrolla en ms del 70% de los pacientes sometidos a una gastrectoma o a los procedimientos, ms modernos, de colocacin de grapas en el estmago como tratamiento de la obesidad. La prevalencia aumenta en las mujeres y con la edad. En estudios en los que se han comparado pacientes gastrectomizados con ulcerosos no intervenidos, se ha demostrado en los operados un descenso significativo de la densidad mineral sea (DMO), una mayor incidencia de dolor seo y un mayor nmero de fracturas y pseudofracturas. La afectacin sea puede manifestarse en forma de osteomalacia o de osteoporosis, siendo esta ltima la ms frecuente. La enfermedad sea aparece aos despus de la

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intervencin, por lo que en la clnica se expresa a menudo como una osteoporosis en relacin con la edad avanzada, en la que, con frecuencia, coexisten otros factores patognicos. Los factores implicados en la EMO son: una baja ingesta de calcio, para evitar la diarrea por el sndrome de vaciado gstrico rpido; los cambios anatmicos postquirrgicos, que alteran la absorcin de vitamina D y calcio; y el uso de anticidos, que pueden producir deplecin de fsforo al quelarlo en el intestino. El tratamiento debe ir dirigido a conseguir una normalizacin de la 25(OH)D circulante mediante un aporte adecuado de calcio y vitamina D. Con ello se corregir el componente osteomalcico, pero no la osteoporosis, que debe ser tratada con estrategias similares a las que se utilizan en las osteoporosis de otro origen.

ENFERMEDAD CELACA
La prevalencia de la afectacin sea en la enfermedad celaca depende de la edad de los pacientes. El 80% de los adultos no tratados tienen DMO baja al detectarse la enfermedad. Sin embargo en los nios el tratamiento adecuado en edades tempranas puede permitir alcanzar el pico ptimo de masa sea. La patogenia de la EMO en la enfermedad celaca est en relacin con el deficit en la absorcin de calcio y vitamina D, tanto exgeno como endgeno, debido al dao de la mucosa intestinal. Los niveles de calcio en sangre y orina estn bajos, mientras que la PTH, la fosfatasa alcalina (FA) y los marcadores de reabsorcin estn elevados. La 25(OH)D est descendida en ms del 20% de los pacientes no tratados y sus niveles se correlacionan con la DMO. En la biopsia sea se encuentra evidencia tanto de osteoporosis como de osteomalacia. El tratamiento es la dieta sin gluten. El aporte de calcio y vitamina D se reservar para los casos que no alcancen a normalizar los parmetros alterados.

ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL


La osteoporosis se asocia con frecuencia a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), siendo ms comn en la enfermedad de Crohn que en la colitis ulcerosa. Los estudios en la poblacin afecta muestran una incidencia del 30%, con un descenso promedio de la DMO del 10% y mayor riesgo de fracturas. Los pacientes con EII desarrollan osteoporosis por dficit de vitamina D y calcio, por los tratamientos con corticosteroides, por deficit de las hormonas sexuales y por la actividad inflamatoria de la propia enfermedad, con produccin de citoquinas estimuladoras de la resorcin sea. La clnica sea se solapa con el resto de las manifestaciones de la enfermedad. Puede encontrarse una elevacin de la FA y unos niveles de 25(OH)D bajos en ms del 65% de los pacientes. En la biopsia sea se encuentra un patrn mixto de osteoporosis y osteomalacia. El tratamiento debe individualizarse, monitorizando los niveles de 25OHD y calcio en sangre y orina. Se deben reponer los dficit de vitamina D y de hormonas sexuales. En pacientes con esteatorrea debe utilizarse el calcifediol, por su mejor absorcin. Como aporte del calcio puede ser preferible el citrato clcico, que corrige la acidosis metablica asociada a la diarrea y disminuye el riesgo de

Osteoporosis en las enfermedades digestivas

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nefrolitiasis. En las pacientes postmenopasicas se podra considerar la terapia hormonal sustitutiva (THS) (ver caps. 36, 37). En los varones en tratamiento con corticosteroides es necesario medir los niveles de testosterona, para instaurar tratamiento sustitutivo si estn bajos. Los bisfosfonatos, por su relativa mala tolerancia digestiva y la baja biodisponibilidad por va oral, han sido poco utilizados en la EII. Sin embargo, el alendronato se ha mostrado til en pacientes con resecciones intestinales menores de 100 cm y escaso volumen de heces. Tambin el pamidronato a dosis medias (30 mg iv) se ha mostrado eficaz. Adems es recomendable el ejercicio moderado, pues se ha demostrado que produce un aumento significativo de la DMO a nivel de la cadera en pacientes con enfermedad de Crohn.

BY-PASS YEYUNO-ILEAL
Esta tcnica quirrgica para el tratamiento de la obesidad est siendo abandonada, dadas sus complicaciones, entre las que se encuentra la enfermedad sea. Tras la intervencin se produce un descenso del calcio y del magnesio sricos, junto con un aumento de la FA. La 25(OH)D desciende y la PTH aumenta. La biopsia sea muestra osteomalacia. La causa est en la malabsorcin del calcio, magnesio y vitamina D, por la exclusin de parte del yeyuno y del leon. El tratamiento comprender el aporte de calcio y de vitamina D ( o sus metabolitos). La antibioterapia puede ser til si existe sobrecrecimiento bacteriano. En ocasiones se ha tenido que llegar a la reanastomosis del segmento excluido.

INSUFICIENCIA PANCRETICA
En ausencia de otros factores asociados, la insuficiencia pancretica aislada no suele inducir EMO. Sin embargo sta s tiene una incidencia importante en los pacientes con fibrosis qustica (FQ) que alcanzan la edad adulta, en los que se ha demostrado un descenso de la DMO y un mayor riesgo de fracturas. Los pacientes con FQ tienen mltiples factores para desarrollar EMO, tales como malnutricin, absorcin reducida de calcio y vitamina D, baja actividad fsica, enfermedad pulmonar, hipogonadismo, tratamiento con corticosteroides y aumento de los niveles de citoquinas circulantes. La EMO en estos pacientes se ha puesto en evidencia de forma clara en aquellos que han recibido un trasplante de pulmn, ya que tras la intervencin aument la incidencia de fracturas por efecto de la medicacin inmunosupresora. El tratamiento en los pacientes con FQ deber incluir aportes adecuados de calcio y vitamina D, correccin de los dficit hormonales, ejercicio regular y evitar, en la medida de lo posible, los tratamientos con corticosteroides. Slo existen dos estudios en los que se hayan utilizado teraputicas antirreabsortivas, en concreto pamidronato. En uno de ellos, en pacientes en espera del transplante de pulmn, se consigui un aumento de la DMO. Sin embargo su uso en la FQ parece estar limitado por el dolor seo asociado al tratamiento (Brenckmann, 2001).

ENFERMEDADES HEPTICAS
Como se ha indicado anteriormente, el dao heptico, tanto del parnquima como de la va biliar, origina alteraciones en el metabolismo fosfo-clcico que condicionarn EMO en forma de osteoporosis u osteomalacia.

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MANUAL PRCTICO DE OSTEOPOROSIS Y ENFERMEDADES DEL METABOLISMO MINERAL

Colestasis crnica
Tanto la cirrosis biliar primaria (CBP) como la menos comn colangitis esclerosante crnica se asocian con EMO. La colestasis produce tanto osteoporosis como osteomalacia. Los pacientes con osteoporosis presentan dolores seos relacionados o no con fracturas espontneas, especialmente vertebrales y costales. La osteoporosis en la CBP tiene, caractersticamente, un remodelado bajo, con inhibicin de la formacin y reabsorcin normal o baja. Los niveles de vitamina D son normales. Se cree que la propia colestasis condiciona la inhibicin de la funcin osteoblstica, al acumularse sustancias capaces de producir este efecto tales como la bilirrubina no conjugada, el cobre y las sales biliares (Janes 1995). El tratamiento debe incluir aporte de calcio. En las mujeres postmenopusicas podra considerarse la THS. La calcitonina y el bisfosfonato de primera generacin etidronato no han demostrado ser eficaces. Sin embargo, aunque no existe mucha evidencia de tratamientos a largo plazo, los bisfosfonatos ms potentes, como el alendronato y el risedronato, pueden ser tiles. La terapia futura con PTH es una alternativa a tener en cuenta. La osteomalacia por dficit de vitamina D se ve con poca frecuencia en la CBP. La clnica es similar a la de la osteoporosis. El tratamiento consistir en el aporte de 25(OH)D para mantener unos niveles normales en plasma.

Otras hepatopatas
En la hepatitis crnica activa la afectacin sea se relaciona directamente con el tratamiento con corticosteroides. En las hepatitis virales, tanto B como C, se ha demostrado una osteoporosis de alto remodelado con niveles bajos de vitamina D y PTH alta. El aumento del remodelado se cree debido al nivel alto de citoquinas circulantes por la inflamacin crnica. El tratamiento antiviral parece ser el ms eficaz, si bien los bisfosfonatos pueden tener algn papel, reduciendo la resorcin sea, aunque no existen estudios controlados. La EMO asociada a la hepatopata etlica se relaciona con la toxicidad misma del alcohol sobre el hueso. En otro captulo se revisa la EMO asociada al trasplante heptico.

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SECCIN V: FORMAS ESPECIALES DE OSTEOPOROSIS

CAPTULO

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Osteoporosis del embarazo y la lactancia


Manuel Daz-Curiel, Jos Espinoza

La osteoporosis, asociada con el embarazo y la lactancia, es una forma poco frecuente de osteoporosis idioptica juvenil que constituye un grave problema, aunque el pequeo porcentaje de enfermos afectados y su variada clnica dificulta su reconocimiento. De hecho, los casos descritos estn estudiados siguiendo normas heterogneas y muchas de las conclusiones patognicas carecen de sustrato cientfico. Tampoco se conoce si la asociacin es coincidente o causal, ya que las descripciones clnicas aparecen en sujetos aislados. Fue descrita por vez primera por Nordin en 1955, quien comunic cinco casos de fracturas vertebrales postparto. Desde entonces las distintas investigaciones han arrojado resultados conflictivos. ltimamente, varios trabajos han actualizado esta entidad. Tambin se han publicado diversas series en nuestro pas. Sin embargo, investigar la osteoporosis durante el embarazo es difcil por la imposibilidad de efectuar estudios radiolgicos durante este perodo.

CLNICA
Suele manifestarse en las ltimas semanas de embarazo, poco despus del parto o de forma ms tarda. Puede aparecer con el primer embarazo o tener antecedentes de embarazos previos sin problemas. Los sntomas de presentacin ms frecuenets son el dolor de espalda en el 91% de los casos, dolor en la cadera en el 30% de stos, disminucin de la altura en un 30% y dificultad para coger pesos en el 17%. Tambin puede iniciarse la clnica con fracturas, preferentemente con compresin vertebral y deformidad bicncava de las mismas, aunque tambin se ven afectados otros huesos, particularmente los pies y las costillas, sin describirse fracturas por compresin metafisaria. En otros casos se ha descrito una asociacin a la distrofia simptica refleja, con afectacin mltiple simultnea, o bien regresar en un lugar y afectar secuencialmente a otros. Es tambin tpica la aparicin en el embarazo de una osteoporosis transitoria de la cadera con colapso localizado de la cabeza femoral. El proceso tiende a la recuperacin espontnea en unas semanas o meses tras el parto y no suele recurrir en embarazos posteriores.

ETIOPATOGENIA
Es difcil el estudio de los factores etiolgicos, pues las enfermas suelen ser referidas despus del parto y en general los sntomas mejoran pocos meses despus del mismo, comportndose como un proceso autolimitado. La osteoporosis o fracturas por compresin vertebral no empeoran o no recurren en

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embarazos posteriores, aunque hay casos de empeoramiento de la densidad mineral sea (DMO) en relacin con dos embarazos sucesivos en una paciente, con recuperacin parcial postparto en ambas ocasiones. Por ello se ha sugerido que la causa de la osteoporosis est relacionada especficamente con el embarazo. Ante ello, no deben estar, necesariamente, contraindicados futuros embarazos, aunque sera necesaria una cuidadosa monitorizacin de la DMO despus del parto para valorar el riesgo de fracturas futuras. Cualquier enfermedad que condicione un bajo pico de masa sea en la mujer joven facilita, como factor de riesgo, la aparicin de sntomas de osteoporosis en el embarazo. En nuestro medio, la herencia, la dieta y las alteraciones menstruales son las causas ms frecuentes de ello. Otros factores como la falta de ejercicio, el tabaco, ciertas modas dietticas y el alcohol, no deben menospreciarse en la mujer moderna. No obstante, conviene descartar diversas causas de osteoporosis secundarias que aparecen en mujeres en edad frtil y que, naturalmente pueden complicar un embarazo. Entre ellas, enfermedades congnitas como la osteognesis imperfecta (OI), o la administracin de drogas como los anticonvulsivantes y los esteroides. Enfermedades endocrinas como la anorexia nerviosa, el sndrome de Cushing, el hipertiroidismo y el sndrome de silla turca vaca son otras causas de baja DMO en la mujer en edad frtil. La administracin de heparina durante el embarazo ha sido objeto de atencin especial. A este frmaco, indicado generalmente para las complicaciones tromboemblicas, se le atribuye un cuadro parecido a la necrosis de la cabeza femoral, como forma de osteoporosis circunscrita. Otras causas de osteoporosis asociada al embarazo se reconocen con la hipertensin arterial y con la lactancia. Durante la lactancia hay una prdida de masa sea, ms llamativa en mujeres adolescentes, dependiendo de la cantidad de leche producida y de la duracin de la lactancia. Los cambios hormonales inducidos por la lactancia y las mayores necesidades para mantener un balance positivo de calcio en esta fase de la vida contribuyen, de algn modo, a la patogenia de esta prdida de masa sea. Entre esos cambios hormonales figuran los niveles elevados de prolactina, que producen un estado hipoestrognico, de hecho, tras seis meses de lactancia hay una importante disminucin de la masa sea, que se recupera posteriormente al ao. Por su parte, las mujeres que no lactan tienen ms masa sea que las que lactan. Tambin se ha encontrado que las mujeres que reanudaron precozmente sus ciclos menstruales perdieron menos hueso y se recuperaron ms rpidamente que quienes reiniciaron sus ciclos tardamente. Durante el embarazo hay un aumento neto de las necesidades de calcio, para calcificar el hueso fetal y para aumentar la masa esqueltica materna como preparacin a la demanda de calcio en la lactancia. A la vez, hay un aumento del calcio urinario, con lo que se produce un balance negativo de calcio. En mujeres normales, se ha calculado un promedio de prdida de calcio durante el embarazo y la lactancia entre 50 y 80 gramos, lo que supone el 5 y el 8% del contenido corporal total de calcio, que suele ser prximo a los 1.000 g. Esta necesidad normalmente se compensa por un aumento en la absorcin intestinal de calcio, secundaria a una mayor produccin de 1,25(OH)2D. Al mismo tiempo, hay un incremento en la secrecin de calcitonina que previene la resor-

Osteoporosis del embarazo y la lactancia

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cin sea. Recientemente se ha confirmado el papel del pptido relacionado con la PTH (PTHrP) en el control del metabolismo mineral durante el embarazo y lactancia; de hecho, sus niveles estn aumentados en la circulacin materna. Por tanto, la osteoporosis podra estar causada por un fallo en el aporte de calcio al hueso materno (ya sea por disminucin del calcio de la dieta, de su absorcin intestinal o por aumento de sus prdidas urinarias), por un fallo en la supresin de la resorcin sea (ya sea por exceso de hormona paratiroidea o por un defecto en la secrecin de calcitonina) o por un aumento de las necesidades del calcio fetal. Todo ello podra estar agravado por un pico de masa sea disminuido basalmente, ya sea por causa gentica, ya por factores nutricionales. Cuando se encuest a las familias de estas enfermas, un 48% de las madres de las mujeres con osteoporosis en el embarazo haban tenido algn tipo de fractura, frente a un 21% de fracturas en madres de personas de un grupo control. Ello plantea la posibilidad de que exista algn factor hereditario en esta asociacin, probablemente un defecto del colgeno.

DIAGNSTICO
El diagnstico se basa en datos clnicos y radiolgicos. La gammagrafa sea y la tomografa axial computerizada pueden ser tiles, pero la biopsia sea no es necesaria. La radiologa suele mostrar fracturas vertebrales o de cadera y osteopenia. En algunas series, un 78% de las enfermas mostraban osteoporosis con acuamientos vertebrales tracolumbares; un 9%, fractura de cadera, y todas, un grado variable de osteopenia. Los niveles sricos de calcio, fsforo y fosfatasa alcalina generalmente son normales. Se ha descrito en algn caso una ligera hipofosfatemia, asociada a una disminucin de reabsorcin tubular de fosfatos, o un discreto aumento de la fosfatasa alcalina srica. En otros casos se ha descrito una hipercalciuria relativa o un defecto en la calcitonina, unos niveles plasmticos de 1,25(OH)2 D reducidos o un aumento de la secrecin espontnea de IL1 en cultivo de monocitos sanguneos.

TRATAMIENTO
Se aconseja limitar la carga de pesos, lo que alivia los sntomas, por lo que es importante su diagnstico precoz. El sntoma dolor debe ser tratado con analgsicos. A ello debe asociarse proteccin contra fracturas de esfuerzo y teraputica fsica par evitar las contracturas. Dada la tendencia a una curacin espontnea, el apoyo farmacolgico (calcitonina, bisfosfonatos, vitamina D, etc.) debe plantearse con cautela. La asociacin de osteoporosis al embarazo plantea tres cuestiones de cara al futuro: 1) cul es el riesgo de fractura a largo plazo; 2) qu papel tienen la lactancia, la proteccin de una dieta rica en calcio o el ejercicio durante el embarazo; y 3) qu ocurre en los siguientes embarazos. Respecto a esto ltimo, la experiencia de la literatura sugiere que la osteoporosis est relacionada con un embarazo concreto. Por tanto, no necesariamente estn contraindicados futuros embarazos; aunque sera necesario monitorizar la DMO despus del parto para valorar el riesgo de fracturas futuras. El acceso de la densitometra sea facilita este control.

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SECCIN VI: OTRAS OSTEOPATAS

CAPTULO

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Osteomalacia y raquitismo
Jos A. Riancho Moral

En el proceso de remodelado normal, una vez que termina la fase de resorcin los osteoblastos sintetizan el colgeno y los dems componentes de la matriz sea, que se va depositando en forma de laminillas paralelas que constituyen el osteoide. Tras un pequeo perodo de unos 10-15 das (mineral lag time o tiempo de demora de la mineralizacin) el osteoide se va mineralizando; es decir, se van depositando en l las sales clcicas caractersticas del tejido seo maduro. La osteomalacia consiste en un trastorno de esa mineralizacin de la matriz sea, lo que conduce al acmulo de osteoide no mineralizado y disminuye la resistencia del hueso. Cuando el trastorno de la mineralizacin se produce en nios, afecta a las placas epifisarias del crecimiento y da lugar al raquitismo.

ETIOLOGA
Para que se produzca normalmente la mineralizacin del osteoide se necesitan dos condiciones principales: por un lado, que haya calcio y fsforo en concentraciones suficientes; por otro, que no existan inhibidores que impidan la mineralizacin. Se necesitan unos niveles normales de metabolitos de la vitamina D para mantener las concentraciones de calcio y fsforo; de hecho, la 1,25(OH)2D es un importante estimulador de la absorcin intestinal de estos elementos. Existe controversia sobre si adems esos metabolitos ejercen sobre las clulas seas una accin directa favorecedora de la mineralizacin. En todo caso, la 1,25(OH)2D in vitro promueve la diferenciacin de los osteoblastos y la sntesis de fosfatasa alcalina. Y esta enzima s es imprescindible para una mineralizacin normal de la matriz, pues hidroliza el pirofosfato, que es un inhibidor fisiolgico de la mineralizacin. El acmulo de hidrogenoiones propio de las situaciones de acidosis tambin impide la mineralizacin normal. Igual ocurre con la acumulacin de aluminio, que puede complicar en ocasiones la insuficiencia renal avanzada (ver cap. 58) o la nutricin parenteral prolongada. El tratamiento continuo prolongado con etidronato o flor tambin puede producir osteomalacia. Desde un punto de vista prctico, los procesos causantes de osteomalacia y raquitismo se pueden dividir en tres grupos: a)los que cursan con alteraciones de la vitamina D, b) las hipofosfatemias de otro origen, hereditarias o adquiridas (ver cap. 72), y c)los que suponen un acmulo de inhibidores de la mineralizacin (tabla I). Una ingesta muy pobre en calcio puede producir raquitismo en los nios pero, por s misma, en los adultos no suele producir osteomalacia, sino osteoporosis.

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Tabla I. Causas de osteomalacia y raquitismo Alteraciones de la vitamina D Deficiencia de vitamina D Insuficiencia renal Deficiencia de 1-alfa-hidroxilasa (raquitismo vitamina D-dependiente tipo I) Anomalas en los receptores (raquitismo vitamina D-dependiente tipo II) Hipofosfatemias no relacionadas con la vitamina D Osteomalacia oncognica Tubulopatas adquiridas (sndrome de Fanconi, etc.) Raquitismos hipofosfatmicos hereditarios Ingesta excesiva de anticidos Inhibidores de la mineralizacin Hipofosfatasia Acidosis crnica Intoxicacin alumnica Flor Etidronato Otras Ingesta de calcio deficiente (nios) Osteomalacia axial Fibrognesis imperfecta

Deficiencia de vitamina D (osteomalacia nutricional)


En nuestro medio, la mayor parte de los casos de osteomalacia se deben a una deficiencia de vitamina D. La sntesis cutnea inducida por las radiaciones ultravioleta es la fuente principal de vitamina D. Por tanto, la deficiencia de vitamina D suele aparecer en individuos con pobre exposicin solar (a menudo, ancianos o con deficiencia mental). Una ingesta alimentaria pobre favorece la aparicin del trastorno, al comprometerse tambin el aporte diettico de vitamina D. Otros factores que pueden conducir a la deficiencia de vitamina D son los tratamientos con antiepilpticos (que aceleran el catabolismo de la vitamina D al inducir la formacin de metabolitos polares inactivos en el hgado); las hepatopatas graves (en las que disminuye la capacidad de sntesis de 25-hidroxivitamina D) y los sndromes de malabsorcin intestinal (en los que no slo disminuye la absorcin de la vitamina D de la dieta, sino que se altera la circulacin entero-heptica de metabolitos de la vitamina D que son normalmente excretados en la bilis y reabsorbidos posteriormente).

Raquitismos hereditarios
Los raquitismos dependientes de la vitamina D se deben a alteraciones en el metabolismo de la vitamina D o sus receptores. Los raquitismos resistentes a la vitamina D son raquitismos debidos a prdidas renales de fosfato que producen hipofosfatemia.

Osteomalacia y raquitismo

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Raquitismo dependiente de la vitamina D tipo I (RVDD-I)


Se debe a una ausencia de 1-alfa-hidroxilasa renal, la enzima que convierte la 25(OH)D en 1,25(OH)2D, por mutacin del gen que la codifica. Se transmite con herencia autosmica recesiva. Suele manifestarse en los dos primeros aos de vida. Se corrige con la administracin de dosis fisiolgicas de 1,25(OH)2D.

Raquitismo dependiente de la vitamina D tipo II (RVDD-II)


Es una alteracin gentica del receptor de la vitamina D, necesario para la accin de la 1,25(OH)2D o calcitriol. Por tanto, tambin se conoce con el trmino de raquitismo hereditario resistente al calcitriol. Se transmite en forma autosmica recesiva. Las manifestaciones suelen aparecer en los dos primeros aos de vida, aunque se han descrito casos espordicos leves de aparicin ms tarda. Adems de las manifestaciones tpicas del raquitismo, dos tercios de los pacientes presentan alopecia. El tratamiento requiere dosis muy elevadas de calcio y calcitriol.

Raquitismos resistentes a la vitamina D


Se deben a la prdida anormal de fosfato por el rin. a) Raquitismo hipofosfatmico ligado al cromosoma X. Es el ms comn de los raquitismos resistentes a la vitamina D (VDRR), suponiendo el 80% de los casos. La prevalencia est en torno a 5/100.000. Se debe a una mutacin en el gen PHEX (phosphate regulating gene with homologies to endopeptidases on the X chromosome). Este gen, situado en el cromosoma X, codifica la sntesis de una metaloproteasa cuyo substrato fisiolgico no est plenamente identificado. El gen se expresa en el hueso y otros tejidos, pero no en el rin. La patogenia es compleja. En primer lugar, la deficiencia de PHEX parece provocar una alteracin directa de la mineralizacin del hueso. Segundo, PHEX sera responsable en condiciones normales de degradar un factor estimulador de la fosfaturia (fosfatonina). Al faltar PHEX, aumentaran los niveles de dicho factor, lo que se traducira en un aumento de la fosfaturia y, en consecuencia, hipofosfatemia. En tercer lugar, dicho factor inhibira adems la sntesis de 1,25(OH)2D. Ese factor fosfatrico (y eventualmente depresor de la sntesis de 1,25[OH]2D) no ha sido identificado con certeza, pero varios estudios recientes sugieren que puede tratarse del FGF23 (factor de crecimiento fibroblstico 23). Se transmite ligado al cromosoma X, con carcter dominante. En general las manifestaciones aparecen en los dos primeros aos de vida, pero la expresividad clnica es variable y hay casos menos graves que se manifiestan como osteomalacia en la edad adulta. b) Raquitismo hipofosfatmico autosmico. Parece deberse a mutaciones del gen que codifica el FGF-23, situado en el cromosoma 12, resultando un FGF-23 ms resistente a la degradacin por proteasas. Se transmite con carcter autosmico dominante, pero la penetrancia es incompleta y la expresin clnica, variable. Algunos casos se manifiestan en la infancia, con caractersticas similares a las del raquitismo ligado al cromosoma X. Otros se manifiestan como osteomalacia en la edad adulta.

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c) Raquitismo hipofosfatmico con hipercalciuria. Es muy raro, slo se han descrito unas pocas familias con l. El trastorno gentico responsable no ha sido bien aclarado, pero presumiblemente est relacionado con defectos en las protenas implicadas en la reabsorcin tubular renal del fsforo. La expresividad clnica es muy variable. A diferencia de otros raquitismos hipofosfatmicos, cursa con aumento de la calciuria y de los niveles sricos de 1,25(OH)2D.

Osteomalacia oncognica
Es un trastorno poco frecuente (unos 150 casos descritos en la literatura), asociado generalmente a tumores poco agresivos de origen mesenquimal. Las caractersticas clnicas y bioqumicas son similares a las de los raquitismos hipofosfatmicos hereditarios. Se supone que se debe a la produccin excesiva de FGF-23 u otros factores promotores de fosfaturia por las clulas tumorales.

CLNICA
El hueso osteomalcico tiene menor resistencia y est predispuesto a las fracturas, que a veces pueden ser la primera manifestacin de la enfermedad. Adems, a menudo estos pacientes presentan dolores seos, aun sin fracturas evidentes. Los sntomas miopticos, sobre todo la debilidad muscular proximal, son frecuentes, como consecuencia de la hipofosfatemia y quiz de la prdida del efecto directo de los metabolitos de la vitamina D sobre las clulas musculares. Cuando existe hipocalcemia, pueden aparecer manifestaciones tetnicas (ver cap. 68). A veces pueden aparecer sinovitis o cuadros similares a la distrofia simptica refleja. La hipofostemia puede asociarse tambin a calcificaciones ligamentosas y sacroiletis, que pueden simular una espondilitis anquilosante. Los sntomas osteomalcicos, a veces acompaados de adelgazamiento, pueden ser la primera manifestacin de un sndrome de malabsorcin oculto. Esa combinacin de dolores seos mltiples y prdida de peso con cierta frecuencia lleva a sospechar la existencia de un tumor con metstasis seas (lo que, adems, puede parecer confirmarse con los hallazgos gammagrficos ver ms adelante). En los nios raquticos se dan adems deformidades seas (genu valgo o varo, deformidades craneales y costales, etc.), alteraciones dentarias y retraso de crecimiento.

DIAGNSTICO
En la osteomalacia por deficiencia de vitamina D, que es la causa ms frecuente de osteomalacia, suelen existir: niveles sricos de calcio bajos o normales-bajos, hipocalciuria, hipofosfatemia (consecuencia de la deficiencia vitamnica y de la elevacin de la PTH secundaria a la tendencia a hipocalcemia) y aumento de la fosfatasa alcalina y de la PTH. Los niveles de 25(OH)D, que son los que mejor reflejan la dotacin de vitamina D, estn tambin bajos, pero los de 1,25(OH)2D son variables y carecen de valor diagnstico en esta situacin. En nuestra experiencia, la fosfatasa alcalina y la PTH intacta son los parmetros ms sensibles para el diagnstico, estando elevados en ms del 90% de los pacientes (en la tabla II se exponen las caractersticas bioqumicas de los diversos tipos de osteomalacia y raquitismo). La radiologa suele mostrar hallazgos inespecficos, como osteopenia o prdida de altura de los cuerpos vertebrales. Algunos pacientes presentan signos ms

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Tabla II. Caractersticas bioqumicas de los diversos tipos de osteomalacia/raquitismo (V= variable) Calcio Deficiencia de vitamina D Txicos (flor, aluminio) VDDR-I (dficit de 1-hidroxilasa) VDDR-II (alteracin receptor vit D) Raquitismo hipofosfatmico (hereditario o adquirido) Osteomalacia oncognica Hipofosfatasia /N N N N N Fsforo /N N N 25(OH)D N N N N N N 1,25(OH)D V N/ /N N PTH V N/ N F Alc V /N

caractersticos de osteomalacia, como las pseudofracturas o lneas de LooserMilkman, que aparecen como lneas radiolucentes, sobre todo en las ramas plvicas y el borde interno del fmur. En los nios raquticos son tpicas las alteraciones de las metfisis, que estn ensanchadas y son irregulares. En las gammagrafas aparecen focos hipercaptadores mltiples, que no deben confundirse con las metstasis. El diagnstico definitivo de osteomalacia requiere la realizacin de una biopsia sea, previa administracin de tetraciclinas que se fijan en los lugares que estn siendo mineralizados (ver cap. 14). Se observa un aumento de la superficie osteoide, que llega a recubrir la mayor parte de las trabculas. Adems, el grosor de las vetas de osteoide est tambin aumentado (ms de 4 laminillas o 15 micras). En consecuencia, el volumen total de osteoide est aumentado, siendo superior al 10%. Las superficies marcadas con tetraciclinas estn disminuidas y a menudo con una disposicin anormal. El estudio histomorfomtrico pone de manifiesto tambin un retraso de la mineralizacin (superior a 100 das). En los casos ms graves puede llegar a faltar el depsito de tetraciclinas, indicando la ausencia, prcticamente completa, de mineralizacin. En los casos menos avanzados hay signos de aumento de la actividad osteoclstica, reflejo del hiperparatiroidismo secundario acompaante. En ausencia de biopsia sea, se puede establecer un diagnstico de presuncin de osteomalacia por deficiencia de vitamina D ante un cuadro clnico compatible acompaado por los siguientes datos: a) hipocalcemia, hipofosfatemia, aumento de la fosfatasa alcalina o pseudofracturas; b) aumento de PTH o disminucin de 25(OH)D; c) ausencia de insuficiencia renal; y d)resolucin tras tratamiento con vitamina D.

TRATAMIENTO
Si es posible, se efectuar un tratamiento causal (tratamiento diettico de la malabsorcin, etc.). Se debe asegurar una ingesta de calcio adecuada, de 1-2 g/da.

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Las necesidades diarias de vitamina D estn en torno a 400-800 U/da. En caso de osteomalacia por deficiencia de vitamina D se deben administrar cantidades mucho mayores, de unas 30.000-100.000 unidades semanales, en una o varias dosis, durante varios meses. Si existe malabsorcin, es necesario administrar dosis algo mayores, de unas 200.000 unidades semanales. Tambin se pueden utilizar los metabolitos hidroxilados de la vitamina D. stos pueden ser preferibles en presencia de malabsorcin o colestasis pues, al ser ms polares, se absorben ms fcilmente que la propia vitamina D. El calcidiol [25(OH)D] se utiliza en dosis de 50-150 microgramos/da; el calcitriol [1,25(OH)2D], en dosis de 0,5-1 microgramos/da. Sin embargo, la respuesta individual es difcilmente predecible, por lo que se deben controlar peridicamente los niveles de calcio srico y urinario, fosfato y fosfatasa alcalina, con el fin de comprobar la mejora progresiva de las alteraciones previas y evitar la aparicin de hipercalcemia o hipercalciuria. Una vez corregido el trastorno, lo que suele necesitar un perodo de tiempo promedio de unos 6 meses, se mantiene la administracin de vitamina D a dosis fisiolgicas. En caso de persistir un sndrome de malabsorcin o tratamiento antiepilptico, las dosis deben ser mayores a las habituales (equivalentes a unas 2.000 u/da). Las osteomalacias por hipofosfatemia se tratan con suplementos de fosfato y calcitriol.

BIBLIOGRAFA
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SECCIN VI: OTRAS OSTEOPATAS

CAPTULO

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Enfermedad de Paget: clnica y diagnstico


Antonio Morales, Javier Bachiller

EPIDEMIOLOGA
La enfermedad sea de Paget (EP) es la osteopata ms frecuente en los pases de nuestro entorno, despus de la osteoporosis. Afecta slo a personas adultas, y el diagnstico es raro antes de los 40 aos. La mxima frecuencia se alcanza a los 65 aos debido a la acumulacin de casos. Hay un ligero predominio en los varones. Presenta una distribucin geogrfica irregular: es frecuente en el Reino Unido, Australia y Estados Unidos, y rara en frica y Asia. Hay notables diferencias de prevalencia entre regiones vecinas y enclaves con acumulacin de casos. El ms conocido de estos "focos" es el de Lancashire (Gales), donde afecta al 7% de la poblacin mayor de 55 aos, frente al 4,5% en el conjunto del Reino Unido. No hay datos fiables sobre la prevalencia en Espaa, aunque se considera una zona de frecuencia media: 1,5% en la poblacin mayor de 55 aos. Se ha demostrado agregacin familiar en ms del 40% de los casos. Aunque compatible con la accin de un factor exgeno que acte de forma horizontal sobre personas que comparten el mismo ambiente, ello sobre todo sugiere la existencia de factores genticos. Esto, adems, resultara acorde con la desigual predisposicin segn el grupo tnico.

ETIOPATOGENIA
El primer hecho de inters fue el hallazgo, en el ncleo de los osteoclastos pagticos, de unas inclusiones similares a las estructuras vricas. Ms tarde, se comunic que contenan protenas del virus del sarampin y del sincitial-respiratorio, as como secuencias de ARN del distemper, agente causal del moquillo canino. En un principio se consideraron especficas de la EP aunque, con el tiempo, se han descrito partculas similares en otras entidades. Otros trabajos no han confirmado la presencia de material gentico de ningn virus. Otro hecho de inters es la existencia, en el 20% de los casos, de unas calcificaciones vasculares peculiares, visibles en las radiografas: calcificaciones de tipo Monckeberg, que afectan a la tnica media o a la muscular. La presencia de estas calcificaciones, junto a la asociacin espordica al pseudoxantoma elstico y a las estras angioides del fondo de ojo, indujo a sugerir que la EP poda estar relacionada con las abiotrofias genticas del tejido conjuntivo. El estudio del sistema HLA no dio resultados concluyentes y la investigacin se orient al anlisis del ligamiento con marcadores polimrficos. La demostracin del ligamiento entre una rara enfermedad que comparte ciertos rasgos con la EP,

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la osteolisis expansiva familiar, y algunos marcadores del cromosoma 18 situados en la regin q21.1-q22, marc el comienzo de la bsqueda. Se han publicado dos trabajos que demuestran la existencia del ligamiento entre estos marcadores y algunas familias. Sin embargo, en otras familias no se ha encontrado ligamiento con esta regin, lo que apoya la idea de que estn implicados varios locus, situados en diferentes zonas del genoma (heterogeneidad gentica). Esto acaba de ser confirmado en un trabajo realizado en varias familias canadienses de origen francs en el que, adems de excluir la regin 18q21-22, encuentran una fuerte evidencia del ligamiento a la regin 5q35-qter.

MANIFESTACIONES CLNICAS
Hay una gran variabilidad clnica, desde casos asintomticos, que se detectan de forma casual, hasta formas con complicaciones graves. En la prctica hospitalaria, la proporcin de casos sin sntomas alcanza el 40%, y se incrementa hasta el 80% en estudios realizados en la poblacin general.

Sntomas locales y cardiovasculares


El sntoma ms frecuente es el dolor seo, que suele ser de comienzo insidioso e intensidad moderada, no aumenta con el movimiento y, a menudo, va acompaada de deformidad local. El arqueamiento se produce en la direccin de menor resistencia: el fmur y el hmero lateralmente, la tibia hacia delante ("tibia en sable"). En la piel adyacente se puede apreciar un aumento de temperatura y una circulacin sangunea superficial prominente. La redistribucin del flujo que supone la dilatacin de los vasos cutneos y el aumento de la circulacin sangunea sea aumenta el retorno venoso y el volumen latido. Como consecuencia, se produce un aumento del gasto cardiaco que puede dar lugar a cardiomegalia y a un estado hiperdinmico que, en ocasiones, precipita una insuficiencia cardiaca.

Artropata de vecindad
Las lesiones prximas a las superficies articulares pueden ocasionar una artropata degenerativa de vecindad (artropata pagtica). La articulacin afectada con mayor frecuencia es la cadera (coxopata pagtica). A diferencia del dolor seo primario, el debido a la coxopata aumenta con el movimiento. Es frecuente el desarrollo de una protrusin acetabular que, en casos avanzados, da lugar a una diferencia de longitud de las extremidades inferiores y a la cojera.

Complicaciones neurolgicas
Las lesiones vertebrales pueden originar sndromes medulares, radiculares o de la cola de caballo. El estrechamiento del canal y la obliteracin de los agujeros de conjuncin se deben sobre todo al aumento del tamao del cuerpo vertebral y a la expansin de las estructuras vasculares. Las lesiones localizadas en los huesos de la cabeza se pueden asociar a diversos sntomas compresivos: hipoacusia, vrtigo, cefalea y alteracin del comportamiento. La isquemia producida por la redistribucin del flujo sanguneo hacia el hueso daado puede ser un factor adicional (sndrome del "hurto pag-

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tico"). La sordera es el sntoma craneal ms frecuente. En el 30% de los casos con lesiones en la base del crneo se produce invaginacin basilar que, aunque a menudo es asintomtica, en ocasiones origina alteraciones graves, como compresin del tronco del encfalo, insuficiencia vrtebro-basilar, disfuncin cerebelosa, afeccin de pares craneales e hidrocefalia a presin normal. sta puede evolucionar a demencia y coma, por lo que requiere tratamiento quirrgico de derivacin.

Otras complicaciones
La presencia de trastornos buco-dentales es uno de los aspectos que est mereciendo mayor atencin. Se estima que el 15% de los pacientes con lesiones crneo-faciales presentan alteraciones en los maxilares. stas incluyen maloclusin, hipercementosis, excesivo sangrado tras extraccin de piezas y osteomielitis. Finalmente, hay que considerar dos complicaciones poco frecuentes, pero de gran significado: las fracturas y la degeneracin sarcomatosa. Se estima que el 10% de los pacientes desarrollan fisuras corticales en el borde convexo del hueso, perpendiculares a su eje mayor. Casi siempre se localizan en la regin subtrocantrea del fmur o en el tercio superior de la tibia. Pueden dar lugar a una fractura completa, de forma espontnea o como consecuencia de un traumatismo. La transformacin tumoral constituye la complicacin ms grave de la EP. Su incidencia en las revisiones antiguas se estimaba cercana al 10%. En las actuales, que incluyen un mayor nmero de pacientes leves, se considera inferior al 1%. Las manifestaciones tpicas son: dolor intenso refractario y masa de partes blandas en la zona adyacente. En las radiografas se observa un patrn infiltrativo muy agresivo, con destruccin de la cortical.

DIAGNSTICO
Muchas veces la enfermedad de Paget se diagnostica de forma casual, al observar una lesin radiogrfica tpica en un estudio realizado por otro motivo. En otros casos, el dolor esqueltico, la deformidad, la sordera u otros sntomas craneales asociados a un crecimiento ceflico, orientan hacia el diagnstico. La hipertermia cutnea local en las extremidades, y la circulacin sangunea superficial prominente, son tambin rasgos muy caractersticos.

Pruebas de laboratorio
El hemograma, la VSG, el calcio y el fsforo suelen ser normales. Algunos pacientes, en fase inicial muy activa o tras guardar reposo por una fractura, pueden presentar un aumento de la calciuria y, en raras ocasiones, una hipercalcemia leve. Las anomalas bioqumicas caractersticas de la EP reflejan el incremento de la funcin osteoclstica y osteoblstica. Los marcadores clsicos de actividad son la fosfatasa alcalina total en suero y la hidroxiprolina en orina. La concentracin de ambos parmetros se eleva muy por encima de los valores de referencia. Slo el 10% de los pacientes no tratados tienen los ndices bioqumicos dentro de la normalidad; suelen ser casos monostticos de escasa extensin o en "fase quemada". Como en la EP se mantiene el equilibrio entre resorcin y formacin, los parme-

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tros bioqumicos muestran un notable grado de correlacin. Tambin se correlacionan aceptablemente con otros datos, como la extensin de las lesiones y la intensidad de captacin gammagrfica. Por ello, se considera que reflejan fielmente la actividad del proceso y tienen utilidad, no slo para el diagnstico, sino tambin para evaluar la respuesta al tratamiento. De entre los nuevos marcadores de remodelado (ver cap. 13), la fosfatasa alcalina sea especfica y el extremo aminoterminal de los propptidos del colgeno de tipo I (PINP) son los marcadores de formacin ms sensibles, aunque slo mejoran discretamente la capacidad de discriminacin de la fosfatasa alcalina. En cuanto a los marcadores de resorcin, los enlaces cruzados C-telopptido-2 (CrossLaps), el N-telopptido (Osteomark; NTX), la piridinolina y la deoxi-piridinolina en la orina se correlacionan bien con la hidroxiprolina. Sin embargo, ninguno de estos marcadores parece tener ms poder discriminatorio que la hidroxiprolina total en el conjunto de los casos, aunque resulten algo ms sensibles cuando la alteracin del remodelado es poco intensa.

Tcnicas de imagen
La gammagrafa sea es muy til en el estudio de extensin y debe formar parte de la evaluacin inicial en todos los pacientes en que se sospecha la enfermedad. Tiene una gran sensibilidad en la deteccin de lesiones incipientes, pero carece de especificidad. Aunque la imagen radiogrfica vara segn la fase y el tipo de hueso, casi siempre es tan caracterstica que, de hecho, es el mtodo de diagnstico habitual. Como norma, las lesiones iniciales presentan un patrn osteoltico y evolucionan hacia la esclerosis. Sin embargo, esto es muy variable y puede haber zonas, incluso dentro de un mismo hueso, en distinta fase y con diferente grado de actividad. La topografa condiciona el patrn de crecimiento. Las lesiones lticas iniciales en el crneo adoptan una forma redondeada ("osteoporosis circunscrita"), mientras que en los huesos largos tiene un aspecto "en V". Al evolucionar, las lesiones craneales adquieren un aspecto de condensacin algodonosa; en los huesos largos se observa una esclerosis intensa y un patrn trabecular muy irregular. En la pelvis no es posible diferenciar ambas fases y la imagen habitual es de condensacin difusa (figura 1). Tambin la lesin del cuerpo vertebral se diagnostica rara vez en la fase ltica y su aspecto habitual es de esclerosis, con aumento de estras verticales y refuerzo perifrico (patrn "en marco"). Un rasgo radiolgico adicional, presente de forma casi constante y que tiene gran inters en el diagnstico diferencial, es el aumento local de tamao seo, secundario a la formacin del hueso cortical subperistico. Segn las localizaciones adopta formas distintas; algunas de ellas, como el signo "del reborde" en la pelvis, son patognomnicas.

Biopsia sea
La combinacin de trabculas seas anmalas, lneas de cemento gruesas e irregulares, y aumento en el nmero de osteoblastos y osteoclastos con rasgos morfolgicos de gran actividad ("patrn en mosaico"), confirman el diagnstico. Sin embargo, debido a la eficacia diagnstica de la radiologa, la necesidad de realizar una biopsia sea se limita a los pocos casos en que se plantean dudas con otras enfermedades que pueden adoptar un patrn radiolgico similar: linfomas, mieloma y metstasis (sobre todo condensantes).

Enfermedad de Paget: clnica y diagnstico

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Figura 1. Enfermedad de Paget del ilaco

BIBLIOGRAFA
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