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Leucemia: la gentica y los factores pronsticos

RESUMEN OBJETIVO: Dar a conocer. las implicaciones de la gentica, en particular de las tcnicas citogenticas, para el diagnstico y pronstico de la leucemia FUENTES: Un estudio de los artculos seleccionados a partir de MEDLINE, la Sociedad Americana de Hematologa de los programas educativos, la web Portal CAPES, de la National Comprehensive Cancer Network y captulos de libros de texto. RESUMEN DE LOS RESULTADOS: Desde el descubrimiento en 1960 por Peter C. Nowel Hungerford y David de la translocacin 9:22 (el cromosoma Filadelfia), la gentica ha llegado a desempear un papel importante en hematologa, en este caso, lo que permite para diagnosticar la leucemia mieloide crnica y puertas que se abren a las vas de investigacin para todo el campo de la oncologa. Un punto de gran inters se refiere a las implicaciones de estos hallazgos para el pronstico de una amplia gama de tipos de leucemia. En la leucemia mieloide aguda, el cariotipo es de fundamental importancia para las decisiones de tratamiento posremisin, y los factores moleculares determinar el tratamiento de individuos con cariotipo normal. En la leucemia mieloide crnica, la evolucin clonal se asocia con la progresin a la crisis blstica. Los pacientes tratados con imatinib que deje de respuesta pueden tener mutaciones en el gen ABL. Por ltimo, en la leucemia linfoblstica aguda, factores tales como hiperdiploida y 12:21 T se asocian a buen pronstico, mientras que los portadores de 4:11 y 9:22 t t se consideran pacientes de alto riesgo. CONCLUSIONES: La gentica ha llegado para quedarse por lo que hematologa y, en particular, la gestin de la leucemia y sus factores de pronstico se refiere. Estas pruebas siempre deben llevarse a cabo y el tratamiento adecuado aprobado a la luz de sus resultados, por lo que los resultados ptimos en el paciente se puede lograr.

Palabras clave: Leucemia, citogentica, gentica, los factores pronsticos.

Introduccin En 1960, Peter C. Nowell, de la Universidad de Pennsylvania School of Medicine, y David Hungerford, del Instituto del Fox Chase Cancer Center for Cancer Research describi un desplazamiento de los cromosomas 9 y 22 (el cromosoma Filadelfia, o LLA Ph). Este fue el primer gen descrito como causantes de cncer y recientemente fue un elemento importante en el desarrollo del imatinib drub, que es el primer medicamento que se desarroll con una gentica target.1-3 Desde entonces, la gentica ha tenido una importancia cada vez mayor en el el diagnstico, pronstico y tratamiento de la leucemia. Prcticamente todos los tipos de leucemia tienen factores pronsticos que se determinan por medio de citogentica, ms concretamente, por las mutaciones adquiridas que, una vez detectados, permiten definir el tratamiento adecuado para un paciente dado. Este artculo no pretende agotar el tema, pero para identificar las mutaciones citogenticas principales que se encuentran en diferentes tipos de leucemia. A los efectos de este artculo, los subtipos de leucemia se clasifica como leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblstica aguda (LLA), leucemia mieloide crnica (LMC) y leucemia linfoctica crnica (LLC).

La leucemia mieloide aguda Esta forma se caracteriza por un crecimiento descontrolado y exagerado de clulas indiferenciadas, llamados blastos, con caractersticas mieloides. En la mayora de los casos de esta forma no hay una causa obvia. Sin embargo, en algunos pacientes, la enfermedad puede estar relacionada con la exposicin a benceno, radiacin ionizante, como fue el caso con las vctimas de Hiroshima, o la exposicin a la quimioterapia. La anemia de Fanconi y el sndrome de Down

pueden estar asociados con la aparicin de la LMA. La incidencia es de 1/150, 000 durante la infancia y la adolescencia. Una variedad de tipos de clulas se puede observar en la sangre y la mdula sea de pacientes con AML. Esto hace que sea posible llegar a una clasificacin sub-compuesto por ocho subtipos: M0 y M1, inmaduro mieloblstica; M2, madura mieloblstica; M3, promieloctica, M4, mielomonoctica, M5, monoctica, M6, eritroleucemia y M7, megacarioctica. Esta clasificacin morfolgica y inmunofenotpico tiene implicaciones pronsticas, as como edad, condiciones clnicas y, sobre todo, los factores citogenticos. La mayora de los pacientes reportan cansancio y dificultad para respirar durante la actividad fsica palidez y signos de sangrado, tales como manchas de la piel, sangrado de la mucosa, la nariz y otros lugares. Por otra parte, la fiebre y las infecciones son hallazgos comunes, junto con los huesos dolorosos. Un diagnstico de la LMA se hace mediante el anlisis de la aparicin de clulas bajo un microscopio y la identificacin de las explosiones. El material obtenido de la sangre y / o la mdula sea tambin realiza un inmunofenotipo y el nmero y el aspecto de los cromosomas deben ser analizados (estudio citogentico). El anlisis cromosmico es particularmente til cuando se prescribe el tipo de tratamiento y para analizar el pronstico de cada caso. Hoy en da, las mutaciones identificadas por fluorescencia in situ hibridacin (FISH) y reaccin en cadena de la polimerasa son (PCR) tambin es importante para estos fines. Tan pronto como el diagnstico es posible, los pacientes deben someterse al tratamiento inicial de quimioterapia, la induccin. El objetivo principal es lograr la remisin, la desaparicin de los blastos de la mdula sea. Cuando se logra la remisin, la produccin normal de glbulos rojos y blancos y las plaquetas se restablece. Los frmacos utilizados durante esta fase son la citarabina o Aracytin de 7 a 10 das y idarubicina o daunorrubicin. Por lo general, dos cursos de tratamiento son mayores durante esta fase. En los casos de leucemia promieloctica o M3, un frmaco llamado cido trans-retinoico se administra por va oral como tratamiento adicional. El medicamento ayuda a las clulas leucmicas de este subtipo de AML para madurar. Tratamiento posterior a la remisin depende de la edad del paciente, las condiciones clnicas y, principalmente, en los resultados de los estudios citogenticos, y puede variar de aumentar la intensidad de las dosis de quimioterapia durante uno o ms ciclos para el uso de uno de los varios trasplante de mdula del donante diferente tcnicas (trasplante autlogo o alognico). 4 Recientemente, se estableci un sistema de clasificacin del riesgo citogentico, definir el pronstico del paciente lo ms favorable, regular o mala base en hallazgos citogenticos en el diagnstico ( Tabla 1 ). 5 Los pacientes con t (15:17) tiene un pronstico excelente, con regmenes que utilizan el cido trans-retinoico o el trixido de arsnico con la quimioterapia. 6,7 Otros casos con buen pronstico tampoco estn indicados para el trasplante de mdula sea. Sin embargo, los casos en que el pronstico es pobre debe ser sometida a un trasplante. 8,9 Los pacientes con cariotipo normal en la mayora, y se clasifican como de pronstico intermedio. Ellos no responden de manera uniforme a la quimioterapia, incluso cuando ms intensiva. La razn probable por la diversidad en la respuesta es la heterogeneidad molecular de los pacientes con LMA y los resultados citogenticos normales. En los ltimos 10 aos, diferentes estudios han demostrado que la presencia o ausencia de mutaciones genticas especficas o cambios en la expresin de genes tienen un efecto directo sobre el pronstico del paciente. 10,11 Aunque la mayora de los estudios sobre el tema se llevaron a cabo con adultos jvenes, algunas de las caractersticas que describen tambin se han demostrado en los nios. 12-14 En el momento actual, el factor pronstico ms significativo entre los pacientes con hallazgos citogenticos normales es una duplicacin en tndem del gen FLT3. La presencia de esta mutacin confiere peor pronstico, con relacin a su ausencia. Otros marcadores moleculares tambin influyen en el progreso de los pacientes con LMA con los hallazgos citogenticos normales. Las anomalas genticas siguientes son favorables: las mutaciones NPM1 y CEBPA, y, adems de FLT3, MLL-PTD y la sobreexpresin de BAALC y ERG son desfavorables. 11,13,14 Otro factor importante a tener en cuenta, sobre todo en casos en que se t (8:21) y la inversin del cromosoma 16, es que otras anomalas cromosmicas que se encuentran con frecuencia en combinacin con estas mutaciones parecen modificar el pronstico. Por otro lado, estos pacientes a menudo pueden expresar las mutaciones en el gen KIT. Los estudios actuales han tratado de establecer el verdadero papel de esta anomala en el pronstico. Estos estudios han demostrado, principalmente en los adultos, que la presencia de mutaciones en c-kit est asociado con una mayor probabilidad de recada. Estos resultados todava requieren la validacin en los nios.

La leucemia mieloide crnica Como se mencion en la introduccin a este artculo, la LMC se caracteriza por la presencia de una anomala gentica adquirida, que ha sido nombrado el cromosoma Ph. El cromosoma Ph es una anomala que consiste en los cromosomas 9 y 22. En el nivel molecular, esta fusin de diferentes partes de los cromosomas se llama BCR-ABL.1,2 Las principales causas de esta anomala son generalmente desconocidos. En una pequea proporcin de los casos, la enfermedad puede estar relacionada con exposicin a la radiacin. Esto ha sido relativamente claro por estudios realizados en Japn con los sobrevivientes de la bomba atmica. Se encontr que esta poblacin tena un mayor riesgo de leucemia y de otros tipos de cncer. 15 En la CML, en contraste con lo que se describe con relacin a la LMA, las clulas anormales generalmente funcionan adecuadamente, permitiendo un curso ms suave inicial de la enfermedad, en comparacin con los casos agudos. La mayora de los casos de CML son en adultos. La frecuencia de este tipo de leucemia es de 1 por 1 milln de nios hasta la edad de 10 aos. Entre los adultos, la frecuencia es de alrededor de 1 por cada 100.000 personas. 15 Los signos y sntomas de la CLL suelen tener un comienzo insidioso. Muchos pacientes se diagnostican por casualidad durante los exmenes clnicos o anlisis de sangre llevados a cabo por una serie de razones o como parte de los chequeos de rutina. Los pacientes pueden presentar fatiga, palidez, diaforesis, prdida de peso y malestar en el lado izquierdo del abdomen debido a un agrandamiento del bazo. En la mayora de los pacientes, LMC progresa a una fase ms turbulento que es ms difcil de controlar, conocido como la fase acelerada. En esta fase, el bazo se agranda an ms y hay un aumento en el nmero de clulas inmaduras, es decir, explosiones. Finalmente, la enfermedad evoluciona a lo que se conoce como la crisis agudas o explosin, cuando las clulas blsticas predominan en la mdula sea y sangre. En aproximadamente el 25% de los pacientes, esta fase se manifiesta como si se tratara de todos, mientras que, en el 75% restante, se manifiesta como AML. 16 Esta enfermedad puede ser diagnosticada sobre la base de un anlisis de sangre y puede ser confirmada por estudios de mdula sea. En la observacin de las clulas, hay una gran proporcin de las clulas blancas maduras con relacin al nmero de clulas inmaduras (blastos). Adems, es generalmente posible detectar anomalas cromosmicas en el material extrado de la mdula sea.Tcnicas tales como el FISH o PCR son ms sensibles, y no slo es importante para el diagnstico y la evaluacin de la respuesta al tratamiento, sino tambin para la diferenciacin de otras enfermedades mieloproliferativas con presentacin similar. 16 Durante los ltimos aos, una revolucin ha tenido lugar en el tratamiento de la LMC con la aparicin de los inhibidores de la tirosina-quinasa. Imatinib fue el primero de ellos debe ser aprobado por la Administracin de Alimentos y Medicamentos (FDA), en los Estados Unidos, y por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Agncia Nacional de Vigilancia Sanitaria - ANVISA) de Brasil. Se ha suscitado alarmantes respuestas hematolgica y citogentica, slo ya se ha demostrado despus de un trasplante de mdula sea. Este medicamento es en la actualidad el tratamiento estndar. Funciona mejor en las primeras fases de la enfermedad, reduciendo la eficiencia en la medida en que la leucemia avanza a las fases acelerada y blstica. 17,18 Hoy en da, y en particular con los nios, la toma de decisiones sobre la conveniencia de tratar este tipo de leucemia con imatinib o ir a trasplante de mdula sea debe ser hecha en conjunto por el mdico y la familia del paciente, despus de que el paciente ha recibido la informacin adecuada y un anlisis se ha hecho de disponibilidad y compatibilidad del donante y de los factores de riesgo implicados.

La sobreexpresin de BCR-ABL, evolucin clonal y las mutaciones del gen ABL ha sido descrita como primaria y secundaria los mecanismos de resistencia a la accin de imatinib. Los medicamentos ms nuevos, el dasatinib y el nilotinib, ambos aprobados por la FDA, se utiliza cuando los pacientes son refractarios o intolerantes a imatinib, pero su uso con nios recin est comenzando y los ensayos clnicos se siguen llevando a cabo. Su uso como primera opcin de tratamiento tambin est reservado, por lo menos por el momento, para ensayos clnicos en curso. 19,20 Las caractersticas genticas que son relevantes para el pronstico LMC se basan en la evolucin clonal, es decir, la posibilidad de que nuevos clones pueden aparecer, lo que generalmente determina la progresin a la explosin de la crisis y las mutaciones que confieren resistencia a imatinib. De estas mutaciones, 15I T3 se destaca, ya que no permiten a los pacientes para responder a los nuevos medicamentos sea. 21,22 Los pacientes con LMC deben ser monitoreados con estudios de cariotipo hasta que el cromosoma Ph desaparece, y, posteriormente, mediante pruebas moleculares cuantitativas para BCR-ABL mediante PCR. Se recomienda que el cariotipo se realiza, incluso despus de la normalizacin, por lo menos una vez al ao con el fin de detectar la evolucin clonal que puede representar una crisis blstica inminente con suficiente antelacin. Estos pacientes deben ser referidos para trasplante de mdula sea, aunque no es absolutamente claro que el progreso a la crisis blstica es obligatorio. El isocromosoma i (17q) es la prdida que ocurre ms frecuentemente (20% de las crisis blsticas), haciendo que la expresin de p53 (gen supresor de tumores). Tambin se cree que otros genes pueden estar implicados en este mecanismo, que es todava poco comprendido. Trisoma del cromosoma 8 tambin se ha descrito y relacionado con la sobreexpresin del gen myc. Las translocaciones son raros, pero tanto t (3:21) y t (7:11) se han descrito.Las anomalas tambin se han observado en el cromosoma Ph. La duplicacin de Ph se produce en ms de 30% de las crisis blsticas, y la prdida del cromosoma 9 (der 9) se produce en el 5 al 10% de los casos. Todava no est claro si la anormalidad der 9 afecta el pronstico de los pacientes tratados con imatinib o los trasplantes de mdula sea dado. 21-23 Si el seguimiento con PCR cuantitativa y / o cariotipo demuestra una disminucin en la respuesta citogentica de los pacientes que utilizan imatinib, es necesario para secuenciar el gen ABL con el fin de detectar las mutaciones.Entre las posibles mutaciones, T315I no responde a los nuevos inhibidores de la tirosina-quinasa. Siendo esto as, este factor pronstico es importante para la primera indicacin de trasplante de mdula sea, ya que determinados medicamentos estn an en fase de ensayos clnicos. 24,25

La leucemia linfoblstica aguda Agudas resultados leucemia linfoblstica de la produccin incontrolada de explosiones con caractersticas linfoides y de un bloque en la produccin normal de glbulos rojos y blancos y las plaquetas. En la mayora de los casos la causa de todo no es obvia. Tambin se cree que estos casos tienen algn tipo de relacin con la radiacin, ya que aumentaron en nmero en Japn despus de la guerra. Leucemia linfoblstica aguda se desarrolla a partir de linfocitos primitivos, que se pueden encontrar en diferentes fases de desarrollo. El mtodo de clasificacin principal se inmunofenotipo. Los estudios citogenticos son tambin una metodologa importante aqu. 26,27 Tratamiento completo para todas deben tener en cuenta inmunofenotipo, los estudios citogenticos, los primeros recuentos de clulas sanguneas, las condiciones clnicas, y la participacin o no del sistema nervioso, los testculos y las glndulas. Los signos y sntomas de todos son muy similares a las de la LMA, como cansancio, dificultad para respirar, signos de sangrado, infecciones y fiebre. Adems, inflamacin de los ganglios, inflamacin de los testculos, vmitos y dolores de cabeza sugestivos de afectacin del sistema nervioso pueden ocurrir.

Con este tipo de leucemia, el diagnstico se hace tambin por el anlisis microscpico de la sangre y la mdula sea, inmunofenotipo y citogentica. Compromiso del sistema nervioso debe ser investigado por medio de ensayos de lquido cefalorraqudeo. 26,27 El tratamiento es con quimioterapia. Los pacientes deben ser tratados tan pronto como el diagnstico se confirma, y el objetivo inicial es la remisin una vez ms con la restauracin de la produccin normal de glbulos rojos y blancos y las plaquetas. En todo el tratamiento, una combinacin de varios medicamentos diferentes se utiliza para controlar la enfermedad. Es importante elegir correctamente el mejor rgimen de tratamiento y la secuencia con el fin de garantizar las mejores posibilidades de curacin. Hoy en da, ms del 70% de los nios con este tipo de enfermedad puede ser curada, al igual que alrededor del 50% de los adultos jvenes. Sin embargo, mejores resultados se obtienen por los regmenes de quimioterapia basados en la edad, estado clnico, los resultados de laboratorio y respuesta al tratamiento inicial. 26,27 La presencia de factores pronsticos desfavorables o la recada de la enfermedad debe dar lugar a un enfoque ms agresivo, es decir, las diferentes modalidades de trasplante de mdula sea. 28 Una de las causas de pronstico desfavorable, que se produce en el 5% de la LLA infantil y el 25% de los casos de adultos, es presencia del cromosoma Ph. En estos casos, utilizando la tirosina-quinasa, junto con la quimioterapia y el trasplante puede ser til, ya que en el aislamiento que han demostrado resultados pobres. La fase inicial del tratamiento se llama induccin y debe incluir el tratamiento o la prevencin de la enfermedad en el sistema nervioso central, lo que implica la quimioterapia intratecal. Una vez que se logr la remisin, los pacientes sometidos a ciclos de quimioterapia posterior a la remisin y pasar a utilizar el medicamento de quimioterapia, por lo general por va oral, como el mantenimiento de 2 a 3 aos. Para dar una idea de la complejidad del tratamiento de la LLA, daremos algunos ejemplos de los medicamentos y tratamientos utilizados durante la induccin y posinduccin: doxorrubicina intravenosa, intramuscular, asparaginasa, vincristina por va intravenosa, oral, prednisona, la hidrocortisona por va intratecal, oral, la columna vertebral y el metotrexato por va intravenosa o intramuscular, inhibidores de la citarabina intravenosa y espinal, 6 mercaptopurina oral, la irradiacin del sistema nervioso y la tirosina quinasa en los casos en que el cromosoma Ph est presente. La diversidad en el pronstico de nios con LLA puede atribuirse principalmente a la resistencia a los frmacos empleados o especficos de las clulas resistentes a la explosin con anormalidades genticas especficas. 28 Favorables anormalidades genticas que estn asociadas con los precursores B implican hiperdiploida (ms de 50 cromosomas) y la fusin de TEL-AML1 o t (12:21). Hiperploidia hace explosiones ms sensibles a la quimioterapia.Se cree que este hecho se relaciona con in vitro resultados de estas clulas se someten a la apoptosis espontnea y ser sensible a la acumulacin de dosis altas de metotrexato. Hiperdiploida pacientes tienen entre tres y cuatro copias del cromosoma 21, que lleva un gen que codifica reduce el transporte de folato. Los pacientes con fusin TEL-AML1 son muy sensibles a la asparaginasa, por razones que an no estn claras. Los estudios llevados a cabo por el Grupo de Nios de EE.UU. Oncologa han demostrado que la trisoma de los cromosomas 4, 10 y 17 tambin pueden estar asociados con un buen pronstico. El Consejo de Investigacin Mdica del Reino Unido encontrado asociaciones entre el buen pronstico y la trisoma de los cromosomas 4 y 18.Otro dato interesante est relacionado con t (1, 19) / E2APBX1 de fusin, que se asocia con mal pronstico cuando las dosis convencionales de quimioterapia se utilizan, pero con excelentes resultados cuando se utilizan regmenes agresivos (supervivencia libre de eventos> 90%). Los pacientes con cromosoma Ph o t (4:11) / fusin MLL-AF4 tienen muy alto riesgo de enfermedad. Hay, sin embargo, una marcada influencia de la edad. En el caso del cromosoma Ph, el pronstico es muy malo para los adolescentes y adultos jvenes que no estn tratados con una combinacin de quimioterapia y los inhibidores de la tirosina-quinasa, pero relativamente leve en los nios de 1 a 9 aos de edad con bajos recuentos de leucocitos en el diagnstico . La fusin MLL-AF4 es indicativo de un diagnstico mucho peor para los nios menores de 1 ao de edad, en comparacin con los ms de 1 ao.

Recientemente, los estudios de perfil de expresin gnica han demostrado que casi todos los casos de tipo T se puede clasificar todo basado en la participacin de uno o ms oncogenes: LYL1 con LMO2, Hox11, TAL1 con LMO1 o LMO2, HOX11L2 MLL y ENL. Pronstico favorable se asocia a los subtipos Hox11 o MLL-ENL. El subtipo HOX11L2 tiene diferentes implicaciones pronsticas en funcin del rgimen de quimioterapia elegido. 29,30 La sobreexpresin de los oncogenes HDM2 y mutaciones en p53 y las anomalas se asocian con un pronstico muy malo, tanto en B y T TODO. 29,30

Conclusiones y recomendaciones Los estudios citogenticos son una herramienta de fundamental importancia para el diagnstico y para establecer los factores de pronstico en las formas agudas de la leucemia y el CML. Hoy en da, cuando se trata de estos pacientes, es inaceptable que no se realizan estos estudios de forma rutinaria. Despus del tratamiento, los pacientes pierden las caractersticas iniciales de la enfermedad, por lo que es imposible recuperar los hallazgos iniciales.